Nuevos derivados de insulina.

Derivado de insulina de la des(B30) insulina humana que posee una cadena lateral fijada al grupo ε-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de des

(B30) insulina humana, la cadena lateral tiene la fórmula general:

-W-X-Y-Z

donde W es:

* un residuo de α-aminoácido con un grupo de ácido carboxílico en la cadena lateral, este aminoácido está seleccionado del grupo que consiste en "-Asp,

-Asp, "-Glu, $-Glu, "-hGlu y %-hGlu y este residuo forma, con uno de sus grupos de ácido carboxílico, un grupo de amida con el grupo ε-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la des(B30) insulina humana;

X es:

* -CO-;

Y es:

* -(CH2)m donde m es un número entero en el intervalo de 12 a 16; y

Z es:

* -COOH;

y cualquier complejo Zn2+ de los mismos.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10174494.

Solicitante: NOVO NORDISK A/S.

Nacionalidad solicitante: Dinamarca.

Dirección: Corporate Patents, Novo Allé 2880 Bagsvaerd DINAMARCA.

Inventor/es: HAVELUND, SVEND, MADSEN, PETER, JONASSEN, IB, HOEG-JENSEN, THOMAS, RIBEL-MADSEN,Ulla, Tagmose,Tina Møller.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P5/50 (para aumentar o potenciar la actividad de la insulina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas;... > C07K14/62 (Insulinas)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/28 (Insulinas)

PDF original: ES-2472421_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Nuevos derivados de insulina CAMPO DE LA INVENCIïN

La presente invenciïn se refiere a nuevos derivados de insulina humana que son solubles en valores de pH fisiolïgico y tienen un perfil de acciïn prolongado. La invenciïn tambiïn se refiere a mïtodos para proveer tales derivados, en composiciones farmacïuticas que los contienen, para un mïtodo de tratamiento de la diabetes e hiperglucemia usando los derivados de insulina de la invenciïn y al uso de tales derivados de insulina en el tratamiento de diabetes e hiperglicemia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIïN

Habitualmente, el tratamiento de la diabetes, tanto la diabetes de tipo 1 como la diabetes de tipo 2, se basa cada vez mïs en el tratamiento denominado intensivo de insulina. Segïn este tratamiento, los pacientes se tratan con varias inyecciones de insulina diarias comprendiendo una o dos inyecciones diarias de una insulina de acciïn prolongada para cubrir la necesidad de insulina basal complementada por inyecciones en bolo de una insulina de acciïn rïpida para cubrir la necesidad de insulina relacionada con las comidas.

Las composiciones de insulina de acciïn prolongada son conocidas en la tïcnica. De este modo, un tipo principal de composiciones de insulina de acciïn prolongada comprende suspensiones acuosas inyectables de cristales de insulina o de insulina amoría. En estas composiciones, los compuestos de insulina utilizados tïpicamente son insulina protamina, insulina zinc o insulina zinc-protamina.

Algunos inconvenientes se asocian al uso de suspensiones de insulina. Asï, para asegurar una dosificaciïn precisa, las partïculas de insulina se deben suspender homogïneamente por agitaciïn suave antes de que un volumen definido de la suspensiïn se retire de un vial o se expulse de un cartucho. Ademïs, para el almacenamiento de las suspensiones de insulina, la temperatura se debe mantener dentro de lïmites mïs estrechos que para las soluciones de insulina para evitar la formaciïn de grumos o la coagulaciïn.

Mientras que en el pasado se creïa que las protaminas no eran inmunogïnicas, hoy en dïa se ha descubierto que las protaminas pueden ser inmunogïnicas en el ser humano y que su uso con fines mïdicos puede llevar a la formaciïn de anticuerpos. Tambiïn hay evidencias de que el complejo protamina-insulina es en sï mismo inmunogïnico. Por lo tanto, con algunos pacientes se debe evitar el uso de composiciones de insulina de acciïn prolongada que contienen protaminas.

Otro tipo de composiciones de insulina de acciïn prolongada son soluciones que tienen un valor de pH inferior al pH fisiolïgico a partir del cual la insulina se precipitarï debido al aumento en el valor del pH cuando se inyecta la soluciïn. Un inconveniente derivado de estas soluciones es que la distribuciïn del tamaïo de las partïculas del precipitado formado en el tejido durante la inyecciïn, y de este modo, el perfil de liberaciïn de la medicaciïn, depende del flujo sanguïneo en el sitio de inyecciïn y de otros parïmetros bastante imprevisibles. Otro inconveniente es que las partïculas sïlidas de la insulina pueden actuar como irritante local causando una inflamaciïn del tejido en el sitio de inyecciïn.

WO 91/12817 (Novo Nordisk A/S) divulga composiciones de insulina soluble que comprenden complejos de insulina de cobalto (III) . El perfil de acciïn de estos complejos se prolonga sïlo moderadamente y la biodisponibilidad se reduce con respecto a la insulina humana.

La insulina humana tiene tres grupos amino primarios: el grupo N-terminal de la cadena A y de la cadena B y el grupo ï-amino de LysB29. Varios derivados de insulinas que se sustituyen en uno o mïs de estos grupos se conocen por la tïcnica anterior. De este modo, la patente US nï: 3.528.960 (Eli Lilly) se refiere a insulinas de N-carboxiaroil en las que uno, dos o tres grupos amino primarios de la molïcula de insulina presentan un grupo carboxiaroil.

Segïn la patente GB nï: 1.492.997 (Nat. Res. Dev. Corp.) , se ha descubierto que la insulina con una sustituciïn de carbamilo en NïB29 tiene un perfil mejorado de efecto hipoglucïmico.

La solicitud de patente pïblica JP nï: 1-254699 (Kodama Co., Ltd.) divulga una insulina donde un ïcido graso estï ligado al grupo amino de PheB1 o al grupo ï-amino de LysB29 o a ambos. El objetivo declarado de la derivaciïn es obtener una preparaciïn de insulina estable farmacolïgicamente aceptable.

Las insulinas que en su posiciïn B30 tienen un aminoïcido con al menos cinco ïtomos de carbono que no tienen que ser codificados necesariamente por un triplete de nucleïtidos, se describen en la solicitud de patente pïblica JP nï: 57-067548 (Shionogi) . Se reivindica que los anïlogos de insulina son ïtiles en el tratamiento de la diabetes mellitus, particularmente en pacientes que son insulino-resistentes debido a la generaciïn de anticuerpos de insulina bovina o porcina.

WO 95/07931 (Novo Nordisk A/S) divulga derivados de insulina humana en los que el grupo ï-amino de LysB29 tiene un sustituyente lipofïlico. Estos derivados de insulina tienen un perfil de acciïn prolongada y son solubles en valores de pH fisiolïgico.

EP 894095 divulga derivados de insulina en los que el grupo N-terminal de la cadena B y/o el grupo ï-amino de Lys en la posiciïn B28, B29 o B30 tiene un sustituyente de la fïrmula -CO-W-COOH, donde W puede ser un grupo hidrocarburo de cadena larga. Estos derivados de insulina tienen un perfil de acciïn prolongada y son solubles en valores de pH fisiolïgico.

WO 99/21888 divulga agregados hidrosolubles de derivados de insulina humana que tienen un perfil de acciïn prolongado.

No obstante, sigue existiendo la necesidad de insulinas con un perfil de acciïn mïs prolongado que los derivados de insulina conocidos hasta hoy y que sean al mismo tiempo solubles en valores de pH fisiolïgico y presenten una potencia comparable a la de la insulina humana.

RESUMEN DE LA INVENCIïN

La presente invenciïn se basa en el reconocimiento de que la hidrofobicidad global de una molïcula de derivado de insulina tiene una funciïn importante para la potencia in vivo del derivado.

En un aspecto, la presente invenciïn se refiere a un derivado de insulina de des (B30) insulina humana que tiene una cadena lateral unida al grupo ï-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la des (B30) insulina humana, la cadena lateral siendo la fïrmula general:

- W-X-Y-Z

donde W es:

• un residuo de a-aminoïcido con un grupo de ïcido carboxïlico en la cadena lateral, este aminoïcido estï seleccionado del grupo que consiste en a-Asp, º-Asp, a-Glu, y-Glu, a-hGlu y o-hGlu y este residuo forma, con uno de sus grupos de ïcido carboxïlico, un grupo de amida con el grupo ï-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la des (B30) insulina humana;

X es:

• -CO-;

Y es:

• - (CH2) m donde m es un nïmero entero en el intervalo de 12 a 16; y

Z es:

• -COOH;

y cualquier complejo Zn2+ de los mismos.

En una forma de realizaciïn, la cadena lateral -W-X-Y-Z se une al grupo ï-amino de un residuo de Lys presente en la posiciïn 28 de la cadena B. En otro aspecto mïs especïfico de esta forma de realizaciïn, la cadena lateral -W-X-Y-Z se une al grupo ï-amino de un residuo de Lys presente en la posiciïn 29 de la cadena B. En otro aspecto mïs especïfico de esta forma de realizaciïn, la cadena lateral -W-X-Y-Z se une al grupo ï-amino de un residuo de Lys presente en la posiciïn 30 de la cadena B.

En una forma de realizaciïn W se puede conectar al grupo ï-amino del residuo de Lys presente en la cadena B a travïs de un derivado de urea.

La subestructura... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Derivado de insulina de la des (B30) insulina humana que posee una cadena lateral fijada al grupo ï-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de des (B30) insulina humana, la cadena lateral tiene la fïrmula 5 general:

-W-X-Y-Z

donde W es:

• un residuo de a-aminoïcido con un grupo de ïcido carboxïlico en la cadena lateral, este aminoïcido estï seleccionado del grupo que consiste en a-Asp, -Asp, a-Glu, y-Glu, a-hGlu y o-hGlu y este residuo forma, con uno de sus grupos de ïcido carboxïlico, un grupo de amida con el grupo ï-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la des (B30) insulina humana;

X es:

• -CO-;

Y es:

• - (CH2) m donde m es un nïmero entero en el intervalo de 12 a 16; y

Z es:

• -COOH;

y cualquier complejo Zn2+ de los mismos.

2. Derivado de insulina segïn la reivindicaciïn 1, donde el derivado de insulina consiste en NïB29- (Na (HOOC (CH2) 14CO) -y-Glu) des (B30) insulina humana.

3. Complejo de zinc de un derivado de insulina segïn cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde cada 35 hexïmero de insulina se enlaza con dos iones de zinc.

4. Complejo de zinc de un derivado de insulina segïn cualquiera de las reivindicaciones 1-2 donde cada hexïmero de insulina se enlaza con tres iones de zinc.

5. Complejo de zinc de un derivado de insulina segïn cualquiera de las reivindicaciones 1-4 donde cada hexïmero de insulina se enlaza con cuatro iones de zinc

6. Composiciïn farmacïutica para el tratamiento de la diabetes en un paciente que necesita tal tratamiento, que

comprende una cantidad terapïuticamente eficaz de un derivado de insulina segïn la reivindicaciïn 1 junto con 45 un soporte farmacïuticamente aceptable.

7. Composiciïn farmacïutica para el tratamiento de la diabetes en un paciente que necesita tal tratamiento, que comprende una cantidad terapïuticamente eficaz de un derivado de insulina segïn la reivindicaciïn 1 mezclado con una insulina o un anïlogo de insulina que presenta un inicio rïpido de acciïn, junto con un soporte farmacïuticamente aceptable.

NïB29

8. Composiciïn farmacïutica segïn la reivindicaciïn 7, donde el derivado de insulina es- (Na (HOOC (CH2) 14CO) -y-Glu) des (B30) insulina humana y el anïlogo de insulina que presenta un inicio rïpido de acciïn es insulina humana AspB28 .

9. Derivado de insulina segïn la reivindicaciïn 1 para su uso en forma de medicamento para tratar la diabetes en un paciente que necesita tal tratamiento, que comprende la administraciïn al paciente de una cantidad terapïuticamente eficaz de un derivado de insulina segïn la reivindicaciïn 1 junto con un soporte farmacïuticamente aceptable.

10. Derivado de insulina segïn la reivindicaciïn 1 para su uso en forma de medicamento para tratar la diabetes en un paciente que necesita tal tratamiento, que comprende la administraciïn al paciente de una cantidad terapïuticamente eficaz de un derivado de insulina segïn la reivindicaciïn 1 mezclado con una insulina o un anïlogo de insulina que tiene un inicio rïpido de acciïn, junto con un soporte farmacïuticamente aceptable.