Nuevos compuestos octapeptídicos y su utilización terapéutica.

Compuesto octapeptídico de fórmula general (I):

R-AA1-ciclo(AA2-Tyr3-D-Trp4-AA5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2

(I)

en la que AA1 representa un radical de aminoácido unido al radical R y al aminoácido AA2 según la fórmula: en la que:

R1 representa el radical naftilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales alquilo;

R representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o acetilo;

AA2 representa un radical de aminoácido unido a los aminoácidos AA1 y Tyr3 según la fórmula:

en la que n2 representa un número entero de 1 a 2;

AA5 representa un radical de aminoácido unido a los aminoácidos Trp4 y Val6 según la fórmula

en la que R5 y R'5 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o acetilo, y n5 representa un número entero de 1 a 6;

entendiéndose que:

si AA2 representa un radical de aminoácido cisteina, entonces

bien AA1 no representa un radical de aminoácido naftilalanina y AA5 representa un radical de aminoácido lisina;

bien AA1 representa un radical de aminoácido naftilalanina y AA5 no representa un radical de aminoácido lisina;

bien AA1 no representa un radical de naftilalanina y AA5 no representa un radical de lisina;

si AA2 no representa un radical de cisteina, entonces AA1 representa un radical de aminoácido naftilalanina y AA5 representa un radical de aminoácido lisina,

y entendiéndose que todos los aminoácidos pueden tener la configuración D o L,

o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR2011/000352.

Solicitante: IPSEN PHARMA S.A.S.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 65 QUAI GEORGES GORSE 92100 BOULOGNE-BILLANCOURT FRANCIA.

Inventor/es: CHERIF-CHEIKH, ROLAND, ROUSSEAU,BERNARD, PATERNOSTRE,MARIE-THÉRÈSE, CINTRAT,JEAN-CHRISTOPHE, VALERY,CÉLINE, ARTZNER,FRANCK, LIGETI,MELINDA, TARABOUT,CHRISTOPHE, FAY,NICOLAS.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/04 (Péptidos que tienen hasta 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados (gastrinas A61K 38/16, somatostatinas A61K 38/31, melanotropinas A61K 38/34))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas;... > C07K14/655 (Somatostatinas)

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Fragmento de la descripción:

Nuevos compuestos octapeptídicos y su utilización terapéutica.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos octapeptídicos. Estos productos que tienen una buena afinidad por ciertos subtipos de receptores de la somatostatina, son particularmente interesantes para tratar los estados patológicos o las enfermedades en las que está (n) implicado (s) uno (o varios) de los receptores de la 5 somatostatina. La invención se refiere igualmente a las composiciones farmacéuticas que contienen dichos productos y a su utilización para la preparación de un medicamento.

La somatostatina (SST) es un tetradecapéptido cíclico que se aisló por primera vez del hipotálamo como sustancia inhibidora de la hormona del crecimiento (Brazeau P. et al., Science 1973, 179, 77-79) . Interviene también como neurotransmisor en el cerebro (Reisine T. et al., Neuroscience 1995, 67, 777-790; Reisine et al., Endocrinology 10 1995, 16, 427-442) . La heterogeneidad de las funciones biológicas de la somatostatina, y las relaciones estructura-actividad de sus análogos peptídicos, han conducido al descubrimiento de 5 subtipos de receptores unidos a la membrana (Yamada et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 89, 251-255, 1992; Raynor, K. et al, Mol. Pharmacol., 44, 385-392, 1993) . La clonación molecular ha permitido mostrar que la bioactividad de la somatostatina depende directamente de estos cinco subtipos de receptores. 15

Los papeles funcionales de estos receptores se están estudiando en la actualidad de forma activa. La activación preferente de los subtipos 2 y 5 se ha asociado a la supresión, en los adenomas secretores de estas hormonas, de la hormona de crecimiento GH (acromegalia) , de la hormona TSH y de la prolactina; pero el papel preciso de cada subtipo queda por determinar.

Entre los trastornos patológicos asociados a la somatostatina (Moreau J. P. et al., Life Sciences, 1987, 40, 20 419;Harris A.G. et al., The European Journal of Medicine, 1993, 2, 97-105) , se pueden citar por ejemplo: acromegalia, adenomas hipofisarios, enfermedad de Cushing, gonadotropinomas y prolactinomas, efectos secundarios catabólicos de los glucocorticoides, diabetes, retinopatía diabética, nefropatía diabética, hipertiroidismo, gigantismo, tumores endocrinos gastroenteropancreáticos incluyendo el síndrome carcinoide, VIPoma, insulinoma, nesidioblastosis, hiperinsulinemia, glucagonoma, gastrinoma y síndrome de Zollinger-Ellison, GRFoma así como 25 hemorragia aguda de varices esofágicas, reflujo gastroesofágico, reflujo gastroduodenal, pancreatitis, fístulas enterocutáneas y pancreáticas, y también diarreas, diarreas refractarias del síndrome de inmunodeficiencia adquirida, diarrea crónica secretora, diarrea asociada con el síndrome del intestino irritable, problemas relacionados con el péptido liberador de gastrina, patologías secundarias a los injertos intestinales, hipertensión portal así como hemorragias de varices en enfermos con cirrosis, hemorragia gastrointestinal, hemorragia de úlcera gastroduodenal, 30 enfermedad de Crohn, esclerosis sistemáticas, síndrome de evacuación gástrica rápida, síndrome del intestino corto, hipotensión, esclerodermia y carcinoma tiroideo medular, enfermedades relacionadas con la hiperproliferación celular como los cánceres y más particularmente el cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de tiroides así como cáncer pancreático y cáncer colorrectal, fibrosis y más particularmente fibrosis de riñón, fibrosis de hígado, fibrosis de pulmón, fibrosis de la piel, también fibrosis del sistema nervioso central así como la de la nariz y la fibrosis 35 inducida por quimioterapia, y otras áreas terapéuticas como, por ejemplo, las cefaleas incluidas las cefaleas asociadas a tumores hipofisarios, dolores, ataques de pánico, quimioterapia, cicatrización de heridas, insuficiencia renal resultante de retraso en el crecimiento, obesidad y retraso de crecimiento relacionado con la obesidad, retraso de crecimiento uterino, displasia del esqueleto, síndrome de Noonan, síndrome de la apnea del sueño, enfermedad de Graves, enfermedad del ovario poliquístico, pseudoquistes pancreáticos y ascitis, leucemia, meningioma, 40 caquexia cancerosa, inhibición de H. pylori, psoriasis así como la enfermedad de Alzheimer. Igualmente se puede citar la osteoporosis.

En la actualidad, se dirige una atención creciente a los péptidos que tienen afinidad por los receptores de la somatostatina. Así, se ha estudiado mucho la lanreótida para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la hormona del crecimiento (Cendros JM, Peraire C, TrocÃniz IF, Obach R. Pharmacokinetics and population 45 pharmacodynamic analysis of lanreotide Autogel. Metabolism. 2005 Oct, 54 (10) , 1276-81) .

En la solicitud de patente internacional WO-A1-2010037930 se han descrito compuestos octapeptídicos que consisten en el lanreótido modificado en posición 4.

La necesidad de encontrar alternativas a las soluciones existentes constituye por lo tanto un objetivo principal. La presente invención se inscribe en este ámbito. 50

La solicitante propone, por lo tanto, nuevos compuestos octapeptídicos que presentan una buena afinidad sobre los receptores de la somatostatina.

La presente invención tiene, por lo tanto, como objetivo un compuesto octapeptídico de fórmula general (I) :

R-AA1-ciclo (AA2-Tyr3-D-Trp4-AA5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2 (I)

en la que AA1 representa un radical de aminoácido unido al radical R y al aminoácido AA2 según la fórmula:

en la que:

R1 representa el radical naftilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales alquilo;

R representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o acetilo; 5

AA2 representa un radical de aminoácido unido a los aminoácidos AA1 y Tyr3 según la fórmula:

en la que n2 representa un número entero de 1 a 2;

AA5 representa un radical de aminoácido unido a los aminoácidos Trp4 et Val6 según la fórmula 10

en la que R5 y R'5 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o acetilo, y n5 representa un número entero de 1 a 4;

entendiéndose que:

si AA2 representa un radical de aminoácido cisteina, entonces 15

bien AA5 representa un radical de aminoácido lisina y AA1 no representa un radical de aminoácido naftilalanina;

bien AA1 representa un radical de aminoácido naftilalanina y AA5 no representa un radical de aminoácido lisina;

bien AA1 no representa un radical de aminoácido naftilalanina y AA5 no representa un radical de aminoácido 20 lisina;

si AA2 no representa un radical de aminoácido cisteina, entonces AA1 representa un radical de aminoácido naftilalanina y AA5 representa un radical de aminoácido lisina, y entendiéndose que todos los aminoácidos pueden tener la configuración D o L, o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto. 25

Según la presente invención, se entiende por radical de aminoácido, el radical que forma un aminoácido unido por sus funciones de amina y ácido en enlaces peptídicos. Así, un radical de aminoácido que tiene X como cadena lateral tendrá como radical, el radical de fórmula -NH-CH (X) -C (O) -.

Según la presente invención, los aminoácidos representados por su código de tres letras en una fórmula general, o como tales, o incluso como radicales, pueden tener la configuración D o L, si no se especifica nada. 30

Por otro lado, según la presente invención y conforme a la convención, la denominación de los péptidos ejemplificados por su secuencia de aminoácidos representados por su código de tres letras, menciona los aminoácidos de configuración L sin especificar nada, mientras que los aminoácidos D se indican explícitamente con... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto octapeptídico de fórmula general (I) :

R-AA1-ciclo (AA2-Tyr3-D-Trp4-AA5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2 (I)

en la que AA1 representa un radical de aminoácido unido al radical R y al aminoácido AA2 según la fórmula:

en la que:

R1 representa el radical naftilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales alquilo;

R representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o acetilo;

AA2 representa un radical de aminoácido unido a los aminoácidos AA1 y Tyr3 según la fórmula:

en la que n2 representa un número entero de 1 a 2;

AA5 representa un radical de aminoácido unido a los aminoácidos Trp4 y Val6 según la fórmula

en la que R5 y R'5 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o acetilo, y n5 representa un número entero de 1 a 6; 15

entendiéndose que:

si AA2 representa un radical de aminoácido cisteina, entonces bien AA1 no representa un radical de aminoácido naftilalanina y AA5 representa un radical de aminoácido lisina;

bien AA1 representa un radical de aminoácido naftilalanina y AA5 no representa un radical de aminoácido lisina;

bien AA1 no representa un radical de naftilalanina y AA5 no representa un radical de lisina; 20

si AA2 no representa un radical de cisteina, entonces AA1 representa un radical de aminoácido naftilalanina y AA5 representa un radical de aminoácido lisina, y entendiéndose que todos los aminoácidos pueden tener la configuración D o L, o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto.

2. Compuesto octapeptídico de fórmula general (I) según la reivindicación 1, en la que n5 representa un número entero de 25 1 a 4.

3. Compuesto octapeptídico de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que AA2 representa un radical de aminoácido cisteina.

4. Compuesto octapeptídico de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que AA2 no representa un radical de aminoácido cisteina. 30

5. Compuesto octapeptídico de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 3, en la que AA1 no representa un radical de aminoácido naftilalanina y AA5 representa un radical de aminoácido lisina.

6. Compuesto octapeptídico de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 3, en la que AA1 representa un radical de aminoácido naftilalanina y AA5 no representa un radical de aminoácido lisina.

7. Compuesto octapeptídico de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 3, en la que AA1 no 5 representa un radical de aminoácido naftilalanina y AA5 no representa un radical de aminoácido lisina.

8. Compuesto octapeptídico de fórmula general (I) según la reivindicación 1 ó 2, en la que AA1 representa el radical de aminoácido elegido entre 2-Nal, Ac-2-Nal y CH3-2-Nal.

9. Compuesto octapeptídico de fórmula general (I) según la reivindicación 1 ó 2, en la que AA2 representa el radical de aminoácido elegido entre Cys y Hcy. 10

10. Compuesto octapeptídico de fórmula general (I) según la reivindicación 1 ó 2, en la que AA5 representa el radical de aminoácido elegido entre Lys, Lys (Ac) , Orn, (CH3) 2Lys, Dab y Dap.

11. Compuesto octapeptídico de fórmula general (I) según la reivindicación 1 ó 2, elegido entre:

H-D-2-Nal1-ciclo (Cys2-Tyr3-D-Trp4-Lys (Ac) 5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2

Ac-D-2-Nal1-ciclo (Cys2-Tyr3-D-Trp4-Lys (Ac) 5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2 15

H-D-2-Nal1-ciclo (Cys2-Tyr3-D-Trp4-Orn5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2

H-D-2-Nal1-ciclo (Cys2-Tyr3-D-Trp4- (Me) 2Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2

H-D-2-Nal1-ciclo (Hcy2-Tyr3-D-Trp4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2

Ac-D-2-Nal1-ciclo (Cys2-Tyr3-D-Trp4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2

CH3-D-2-Nal1-ciclo (Cys2-Tyr3-D-Trp4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2 20

H-D-2-Nal1-ciclo (Cys2-Tyr3-D-Trp4-Dab5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2

H-D-2-Nal1-ciclo (Cys2-Tyr3-D-Trp4-Dap5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2

o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto.

12. Compuesto octapeptídico de fórmula general (I) según la reivindicación 11, elegido entre:

H-D-2-Nal1-ciclo (Cys2-Tyr3-D-Trp4-Orn5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2; 25 H-D-2-Nal1-ciclo (Cys2-Tyr3-D-Trp4- (Me) 2Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2 ;

H-D-2-Nal1-ciclo (Hcy2-Tyr3-D-Trp4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2; y Ac-D-2-Nal1-ciclo (Cys2-Tyr3-D-Trp4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2

o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto.

13. Compuesto octapeptídico de fórmula general (I) según la reivindicación 12, de fórmula H-D-2-Nal1-ciclo (Hcy2-30 Tyr3-D-Trp4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2 o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto.

14. Medicamento que comprende un compuesto de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 13.

15. Composición terapéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 13, como principio activo en asociación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

16. . Utilización de un compuesto octapeptídico de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 13 para 35 fabricar un medicamento.

17. Utilización según la reivindicación 16, caracterizada porque el medicamento está destinado a tratar una patología elegida entre las enfermedades relacionadas con la hormona del crecimiento.