Un procedimiento para preparar anhídrido mixto sililado de fórmula II:

Nuevo procedimiento de preparación de intermedio cefprozilo.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un intermedio clave de cefprozilo y proporciona un procedimiento menos caro y comercialmente viable para preparar cefprozilo.

Antecedentes de la invención

La patente de EE.UU. Nº 4.520.022 divulgó cefalosporinas de 3-[(Z)-1-propen-1-il]-7-acilamido. Estos compuestos son agentes antibacterianos. Entre ellos, el cefprozilo, químicamente ácido (6R, 7R)-7-[2-amino-2-(4-hidroxifenil)acetamida]-3-[(Z)-propenil]-3-cefem-4-carboxílico es un antibiótico cefalosporina oralmente eficaz que tiene un amplio espectro de actividad antibacteriana contra organismos grampositivos y gramnegativos. El cefprozilo se representa con la estructura siguiente:

Procedimientos para las preparaciones de cefprozilo, sus hidratos y compuestos relacionados se describieron en la patente de EE.UU. Nº 4.727.070, el documento WO 98/04732, el documento US 4.694.079 y el documento GB 2173798. En la patente de EE.UU. Nº 4.694.079 se describió un procedimiento para la preparación del solvato DMF de cefprozilo. En la patente de EE.UU. Nº 5.608.055 se describió un procedimiento para la preparación de 7-a-acilamino-cefalosporina mediante la acilación de ácido 7-amino-3-cefem-4-carboxílico o un derivado del mismo en un disolvente sin halógeno. De acuerdo con la patente de EE.UU. Nº 4.148.817, la sililación de ácido [R-(Z)]-[4-hidroxi-a-[(3-metoxi-1-metil-3-oxo-1-propenil)amino]]bencenoacético, sal de monopotasio (sal de amoxidano) se puede realizar adecuadamente con hexametildisilazano y yoduro de trimetilsililo y la sal sigilada se convierte en un anhídrido mixto; y la patente también describió que el uso de N,O-bis(trimetilsilil)acetamida en la sililación tiene como resultado el desarrollo de color que no se puede eliminar. Además, el procedimiento según la patente de EE.UU. Nº 4.148.817 requiere el aislamiento de la sal de amoxidano sigilado intermedio antes de convertirse en anhídrido sililado.

Todas las patentes mencionadas en lo que antecede se incorporan en la presente memoria descriptiva por referencia.

Descripción detallada de la invención

De acuerdo con un aspecto de la presente invención se proporciona un procedimiento para preparar anhídrido mixto sigilado de fórmula II:

que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula III o una sal del mismo:

con cloroformiato de etilo de fórmula IV:

para obtener el anhídrido mixto de fórmula V:

después, sililar el anhídrido mixto de fórmula V obtenido en lo que antecede con N,O-bis(trimetilsilil)acetamida para obtener el compuesto de fórmula II:

El anhídrido mixto de fórmula V se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto de fórmula III o una sal del mismo con cloroformiato de etilo en un disolvente orgánico tal como un disolvente clorado, opcionalmente en presencia de otro disolvente tal como dimetilformamida. Preferentemente, también se pueden usar cantidades catalíticas de N-metil-morfolina y ácido metanosulfónico.

La reacción se lleva a cabo a una temperatura inferior a aproximadamente -20ºC, preferentemente inferior a aproximadamente -40ºC.

La sililación del anhídrido mixto se lleva a cano en un disolvente orgánico tal como un disolvente clorado usando N,O-bis(trimetilsilil)acetamida. Otros reactivos sibilantes frecuentes tales como hexametildisilazano y yoduro de trimetilsililo etc., no pudieron similar el anhídrido. Esto es contrario a la observación (patente de EE.UU. nº 4.148.817) de que la sililación de ácido [R-(Z)]-[4-hidroxi-a-[(3-metoxi-1-metil-3-oxo-1-propenil)amino]]bencenoacético, sal de monopotasio (sal de amoxidano) se puede realizar adecuadamente con hexametildisilazano y yoduro de trimetilsililo y el uso de N,O-bis(trimetilsilil)acetamida tiene como resultado en el desarrollo de color que no se puede eliminar. Por tanto, la sililación de la sal de amoxidano es diferente de la sililación del anhídrido mixto de fórmula II.

Además, el nuevo procedimiento no requiere el aislamiento de intermedios, mientras que el procedimiento de la técnica anterior (patente de EE.UU. Nº 4.148.817 requiere el aislamiento de la sal de amoxidano sigilada intermedia antes de convertirse en el anhídrido sigilado.

El compuesto de fórmula III usado como material de partida está comercialmente disponible.

El uso de anhídrido mixto sililado de fórmula II en la preparación de cefprozilo y sus sales farmacéuticamente aceptables es también nuevo.

El cefprozilo y sus sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sus hidratos o solvatos. El uso del compuesto sigilado de fórmula V en la preparación de cefprozilo es conocido, pero el problema con el uso del compuesto es la autoacilación que tiene como resultado la formación de la impureza correspondiente. De este modo, esto requiere un estricto control de la cantidad relativa de este compuesto y un estricto control de la adición del compuesto al compuesto de fórmula VI con el fin de evitar la autoacilación. El uso del compuesto de fórmula II protegido con sililo evita la autoacilación y, de este modo, el control estricto de la cantidad del intermedio protegido con sililo no se requiere y la adición controlada del reactante no se requiere; y, de este modo, el uso del compuesto protegido con sililo de fórmula II en la preparación de cefprozilo es prácticamente ventajoso. El uso de fórmula II en la preparación de cefprozilo puede formularse en el esquema que se muestra a continuación.

Esquema

La reacción entre el compuesto sigilado de fórmula II y el compuesto de fórmula VI se lleva a cabo en disolventes clorados, tales como cloruro de metileno. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo a -50ºC a 40ºC, más preferentemente a -40ºC a 25ºC.

Se ha descubierto que el anhídrido mixto sililado de fórmula II no reacciona con el compuesto de fórmula VI en disolventes tales como acetonitrilo o disolvente de hidrocarburo tal como ciclohexano.

La desprotección del grupo protegido con sililo y N-protegido del compuesto de fórmula VII obtenido en lo que antecede puede llevarse a cabo, preferentemente, con solución de ácido clorhídrico acuoso para obtener el compuesto de fórmula I.

El compuesto de fórmula I (cefprozilo) puede aislarse y convertirse en hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables mediante procedimientos conocidos.

El compuesto de fórmula I se precipita, preferentemente, en la masa de reacción en forma del solvato de dimetilformamida (solvato DMF de cefprozilo) ajustando el pH de la masa de la reacción a aproximadamente 5,5 a 7,0 con una base, tal como amoniaco, en presencia de dimetilformamida.

El solvato DMF de cefprozilo se puede convertir en hidratos o solvatos de cefprozilo; o en una sal farmacéuticamente aceptable mediante un procedimiento conocido.

El compuesto de fórmula VI usado como material de partida se puede preparar mediante procedimientos conocidos, por ejemplo como se describe en la patente de EE.UU. Nº 4.694.079.

A continuación se describirá más la invención mediante los ejemplos siguientes.

Ejemplo preparativo 1

El 7-fenilacetamido-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de p-metoxibencilo (100 g) se suspende en una mezcla de cloruro de metileno (600 ml) y agua (600 ml), después se añaden yoduro sódico (32,32 g) y trifenilfosfina (56,5 g) a 25ºC, y el contenido se agita durante 1 hora 30 minutos a 25ºC. Después, se separan las capas,...

1. Un procedimiento para preparar anhídrido mixto sililado de fórmula II:

que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula III o una sal del mismo:

con cloroformiato de etilo de fórmula IV:

para obtener el anhídrido mixto de fórmula V:

después, sililar el anhídrido mixto de fórmula V obtenido en lo que antecede con N,O-bis(trimetilsilil)acetamida para obtener el compuesto de fórmula II.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el anhídrido mixto de fórmula V se prepara haciendo reaccionar ácido [R-(Z)]-[4-hidroxi-a-[(3-metoxi-1-metil-3-oxo-1-propenil)amino]]bencenoacético, sal de monopotasio (sal de amoxidano) con cloroformiato de etilo en un disolvente clorado.

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el disolvente clorado es cloruro de metileno.

4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de dimetilformamida junto con dicho disolvente clorado.

5. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 2-4, en el que se usan las cantidades catalíticas de N-metilmorfolina y ácido metanosulfónico.

6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la reacción entre el compuesto de fórmula III o su sal y el cloroformiato de etilo se lleva a cabo a una temperatura inferior a aproximadamente -20ºC.

7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la reacción se lleva a cabo a una temperatura inferior a aproximadamente -40ºC.

8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la sililación del anhídrido mixto se lleva a cabo en un disolvente clorado.

9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el disolvente clorado es cloruro de metileno.