Nueva síntesis de inhibidores de galactósidos.

Un método para preparar un 3,3'-di-azido-tio-digalactósido al hacer reaccionar un compuesto de fórmula

(8) con un compuesto de fórmula (9) para formar un compuesto azido de fórmula (10)**Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/SE2009/050560.

Solicitante: Galecto Biotech AB.

Nacionalidad solicitante: Dinamarca.

Dirección: Ole Maaløes Vej 3 2200 Copenhagen N DINAMARCA.

Inventor/es: NILSSON, ULF.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS;... > Compuestos que contienen radicales hidrocarbonados... > C07H15/203 (Carbociclos monocíclicos distintos de los ciclos ciclohexano; Sistemas carbocíclicos bicíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS;... > Compuestos que contienen radicales sacárido esterificados... > C07H13/12 (por ácidos que tienen el grupo — X — C (= X) — X —, o sus haluros, en los que cada X significa nitrógeno, oxígeno, azufre, selenio o teluro, p. ej. ácido carbónico, ácido carbámico)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS;... > C07H1/00 (Procesos para la preparación de derivados de azúcar)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS;... > Compuestos que contienen radicales sacárido esterificados... > C07H13/04 (que tienen los radicales carboxilo esterificantes unidos a átomos de carbono acíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS;... > Compuestos que contienen radicales sacárido en los... > C07H5/10 (a azufre)

PDF original: ES-2543063_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Nueva síntesis de inhibidores de galactósidos Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a una nueva ruta de síntesis para la fabricación de inhibidores de galactósidos, así como también nuevos intermediarios.

Técnica anterior

Las galectinas son proteínas con un dominio de reconocimiento de carbohidratos (CRD) característico (Leffler y otros, 2004) (Fig. 1). Este es un emparedado p (p-sandwich) fuertemente plegado de aproximadamente 130 aa (aproximadamente 15 kDa) con las dos características definitorias 1) un sitio de unión a p-galactosa (C en la Fig. 1) suficiente similitud en un motivo secuencial de aproximadamente siete aminoácidos, la mayoría de los cuales (aproximadamente seis residuos) conforman el sitio de unión a p-galactosa. Sin embargo, se requieren sitios adyacentes (A,B,D,E en la Fig. 1) para una unión fuerte de los sacáridos naturales, y diferentes preferencias de estos le dan a las galectinas una excelente especificidad diferente para los sacáridos naturales.

La reciente conclusión de las secuencias del genoma humano, de ratón y de rata revela aproximadamente 15 galectinas y proteínas similares a galectinas en un genoma de mamífero con una ligera variación entre especies (Leffler y otros, 2004).

Las subunidades de galectinas pueden contener uno o dos CRD dentro de una sola cadena peptídica. La primera categoría, galectinas mono-CRD, pueden presentarse como monómeros o dímeros (dos tipos) en vertebrados. Las galectinas mejor estudiadas hasta el momento son la galectina 1 dimérica, y la galectina 3 que es un monómero en solución pero puede agregarse y volverse multimérica tras encontrarse con ligandos (Leffler y otros, 2004). Estas fueron las primeras galectinas descubiertas y son abundantes en muchos tejidos. Sin embargo, nuestro análisis filogenético reciente sugiere que las galectinas con dos CRD dentro de una cadena peptídica, galectinas bi-CRD, parecen ser más antiguas y más centrales a la familia de lo que se pensaba previamente y que la mayoría de las galectinas mono-CDR de mamífero pueden haber descendido a partir de uno o el otro CRD de una galectina bi-CRD.

Uso terapéutico potencial de los inhibidores de galectina 3.

La galectina 3 se ha implicado en diversos fenómenos y, por lo tanto, los inhibidores pueden tener múltiples usos. Es fácil percibir esto como una falta de especificidad o falta de enfoque científico. Por lo tanto, es útil la analogía con la aspirina y las ciclooxigenasas (COX-I y II). Las COX producen el precursor de una amplia variedad de prostaglandinas y, por lo tanto, están implicadas en un diverso conjunto de mecanismos biológicos. Sus inhibidores, la aspirina y otros NSAID (fármacos antiinflamatorios no esteroideos) tienen, además, amplios y diversos efectos. A pesar de esto, estos inhibidores son muy útiles en la medicina, y tienen varias utilidades específicas diferentes.

De manera que si las galectinas, al igual que las COX, forman parte de algún mecanismo regulatorio biológico básico (hasta ahora desconocido), es probable que se 'usen por la naturaleza' para diferentes propósitos en diferentes contextos. No se espera que los inhibidores de galectinas, al igual que los NSAID, eliminen todo el sistema, sino que inclinen un poco el equilibrio.

Inhibición de la inflamación.

Un papel proinflamatorio de la galectina 3 se indica por su inducción en células en sitios inflamatorios, una variedad de efectos sobre células inmunológicas (por ejemplo explosión oxidativa en neutrófilos, quimiotaxis en monocitos), y disminución de la respuesta inflamatoria, principalmente en neutrófilos y macrófagos, en ratones mutantes nulos (capítulos de Rabinovich y otros, Sato y otros, y Almkvisty otros en Leffler (editor), 2004b). Además, los ratones con desactivación de Mac-2BP, un ligando de la galectina 3, tienen un aumento de la respuesta inflamatoria. La inflamación es una respuesta protectora del cuerpo a organismos invasores y al daño tisular. Sin embargo, si se desequilibra, frecuentemente es además destructiva y ocurre como parte de la patología en muchas enfermedades. Debido a esto, existe un gran interés médico en la modulación farmacológica de la inflamación. Se espera que un inhibidor de galectina 3 proporcione una importante adición al arsenal disponible para esto.

Tratamiento del choque séptico.

La ¡dea de un posible papel de la galectina 3 en el choque séptico proviene de nuestros propios estudios. Brevemente, el argumento es el siguiente. Se conoce que el choque séptico implica la diseminación de lipopolisacáridos bacterianos en el torrente sanguíneo, y que los efectos patológicos de esto están mediados a través de leucocitos neutrófilos. El

LPS no activa la respuesta del neutrófilo al daño tisular. En su lugar, ceba al neutrófilo, de manera que lo convierte de no respondedor a respondedor a otros activadores, presumiblemente endógenos. En el choque séptico, este cebado ocurre de manera prematura en el torrente sanguíneo. Después los activadores endógenos pueden inducir la respuesta al daño tisular en el lugar y el momento equivocados. Se han propuesto varios candidatos como estos activadores endógenos, que Incluyen el TNF-alfa. Los Inhibidores de estos se han usado en esquemas de tratamiento sin mucho éxito. Dado que nuestros propios estudios Indican que la galectina 3 es un buen candidato para ser un activador endógeno de neutrófllos cebados (Almkvlst y otros en Leffler (editor), 2004b), los inhibidores de galectina 3 pueden ser muy útiles en el choque séptico.

Tratamiento de cáncer.

Un gran número de estudios ¡nmunohlstoquímlcos muestran cambios en la expresión de ciertas galectinas en cáncer (van den Brule y otros y Bidón y otros en Leffler (editor), 2004b) Ahora la galectina 3 es un marcador histoquímico establecido de cáncer tiroideo, y la neoexpreslón de galectina 4 es un prometedor marcador de cáncer de mamas temprano. La evidencia directa de un papel de la galectina 3 en el cáncer proviene de modelos murinos, principalmente por Raz y otros, pero también otros (Takenaka y otros en Leffler (editor), 2004b). En líneas de células tumorales pareadas (con aumento o disminución de la expresión de galectina 3), la inducción de galectina 3 produce más tumores y metástasis y la supresión de galectina 3 produce menos tumores y metástasis. Se ha propuesto que la galectina 3 potencia el crecimiento tumoral al ser antlapoptótlca, promover la angiogénesis, o promover metástasis al afectar la adhesión celular. A partir de lo anterior es claro que los inhibidores de galectina 3 pudieran tener efectos anticancerosos valiosos. De hecho, se han reportado sacárldos que tienen efectos anticancerosos, los cuales se han reivindicado pero no se ha demostrado que Inhiben la galectina 3. En nuestro propio estudio un fragmento de galectina 3 que contiene el CRD inhibió el cáncer de mamas en un modelo murlno al actuar como un inhibidor negativo dominante (John y otros, 2003).

Además, la galectina 1 se sobreexpresa frecuentemente en células cancerosas poco diferenciadas, y la galectina 9 o sus parientes la galectina 4 y la galectina 8 pueden Inducirse en tipos de cáncer específicos (Leffler (editor), 2004b). La galectina 1 Induce apoptosls en células T activadas y tiene un efecto inmunosupresor notable en enfermedades autoinmunltarlas ¡n vivo (Rablnovlch y otros, y Pace y otros en Leffler (editor), 2004b). Por lo tanto, la sobreexpresión de estas galectinas en cáncer podría ayudar al tumor a defenderse contra la respuesta de células T levantada por el huésped.

Los ratones mutantes nulos para las galectinas 1 y 3 se han establecido desde hace muchos años. Estos son sanos y aparentemente se reproducen normalmente en condiciones de... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un método para preparar un 3,3-di-azido-tio-digaiactósido a! hacer reaccionar un compuesto de fórmuta (8) con un compuesto de fórmuta (9) para formar un compuesto azido de fórmuta (10)

**(Ver fórmula)**

2. Et método de ta reivindicación 1 que además comprende tas etapas de desproteger et compuesto (10) para formar et compuesto (11)

**(Ver fórmula)**

y después hacer reaccionar adicionalmente el compuesto (11) para producir el compuesto (12)

**(Ver fórmula)**

(12)

en donde

ta configuración de uno de tos anittos de piranosa es [3-D-ga/acfo;

Y y Z se seteccionan independientemente para ser CONH o un anillo de 1H-1,2,3-triazot;

R^y se seteccionan independientemente del grupo que consiste en:

a) un grupo alquilo de al menos 4 carbonos, un grupo alquenito de al menos 4 carbonos, un grupo atquinilo de al menos 4 carbonos;

b) un grupo carbamoilo, un grupo carbamoilo sustituido con un grupo alquilo, un grupo carbamoilo sustituido con un grupo alquenilo, un grupo carbamoilo sustituido con un grupo alquinilo, un grupo carbamoilo sustituido

con un grupo arilo, un grupo carbamoilo sustituido con un grupo alquilo sustituido, y un grupo carbamoilo sustituido con un grupo arilo sustituido;

c) un grupo fenilo sustituido con al menos un grupo carboxi, un grupo fenilo sustituido con al menos un halógeno, un grupo fenilo sustituido con al menos un grupo alquilo, un grupo fenilo sustituido con al menos un grupo alcoxi, un grupo fenilo sustituido con al menos un grupo trifiuorometilo, un grupo fenilo sustituido con al menos un grupo trifiuorometoxi, un grupo fenilo sustituido con al menos un grupo sulfo, un grupo fenilo sustituido con al menos un grupo hidroxi, un grupo fenilo sustituido con al menos un grupo carbonilo, y un grupo fenilo sustituido con al menos un grupo carbonilo sustituido;

d) un grupo naftilo, un grupo naftilo sustituido con al menos un grupo carboxi, un grupo naftilo sustituido con al menos un halógeno, un grupo naftilo sustituido con al menos un grupo alquilo, un grupo naftilo sustituido con al menos un grupo alcoxi, un grupo naftilo sustituido con al menos un grupo sulfo, un grupo naftilo sustituido con al menos un grupo hidroxi, un grupo naftilo sustituido con al menos un grupo carbonilo, y un grupo naftilo sustituido con al menos un grupo carbonilo sustituido;

e) un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilo sustituido con al menos un grupo carboxi, un grupo heteroarilo sustituido con al menos un halógeno, un grupo heteroarilo sustituido con al menos un grupo alcoxi, un grupo heteroarilo sustituido con al menos un grupo sulfo, un grupo heteroarilo sustituido con al menos un grupo arilamino, un grupo heteroarilo sustituido con al menos un grupo hidroxi, un grupo heteroarilo sustituido con al menos un halógeno, un grupo heteroarilo sustituido con al menos un grupo carbonilo, y un grupo heteroarilo sustituido con al menos un grupo carbonilo sustituido; y

f) un grupo tienilo, un grupo tienilo sustituido con al menos un grupo carboxi, un grupo tienilo sustituido con al menos un halógeno, un grupo tienilo tienilo sustituido con al menos un grupo alcoxi, un grupo tienilo sustituido con al menos un grupo sulfo, un grupo tienilo sustituido con al menos un grupo arilamino, un grupo tienilo sustituido con al menos un grupo hidroxi, un grupo tienilo sustituido con al menos un halógeno, un grupo tienilo sustituido con al menos un grupo carbonilo, y un grupo tienilo sustituido con al menos un grupo carbonilo sustituido,

3.

30 4.

5.

6.

El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde Y en la fórmula (12) es CONH y en donde el grupo CONH que constituye Y está unido a través del átomo N al anillo de piranosa.

El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-3, en donde Z es CONH y en donde el grupo CONH que constituye Z está unido a través del átomo N al anillo de piranosa.

El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde Y en la fórmula (12) es un anillo de 1H-1,2,3-triazol y en donde el anillo de 1H-1,2,3-triazol que constituye Y está unido a través del átomo N1 al anillo de piranosa.

El método de acuerdo con la reivindicación 5, en donde está unido al átomo C4 del anillo de 1H-1,2,3-triazol.

7.

8.

9.

10.

El método de acuerdo con la reivindicación 2, 5 o 6, en donde Z en la fórmula (12) es un anillo de 1H-1,2,3- triazol, y en donde el anillo de 1H-1,2,3-triazol que constituye Z está unido a través del átomo N1 al anillo de piranosa, y en donde está unido opcionalmente al átomo C4 del anillo de 1H-1,2,3-triazol cuando el anillo de 1H-1,2,3-triazol que constituye Z está unido a través del átomo N1 al anillo de piranosa.

El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-7, en donde R^ y R^ se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un grupo carbamoilo, un grupo carbamoilo alquilado, un grupo carbamoilo alquenilado, un grupo carbamoilo arilado, un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido, un grupo fenilo halogenado, un grupo fenilo fluorado, un grupo fenilo clorado, un grupo fenilo bromado, un grupo fenilo alquilado, un grupo fenilo alquenilado, un grupo fenilo trifiuorometilado, un grupo fenilo metoxilado, un grupo fenilo trifiuorometoxilado, un grupo naftilo, un grupo naftilo sustituido, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilo sustituido, un grupo tienilo, y un grupo tienilo sustituido.

El método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde R^ es un grupo carbamoilo alquilado, un grupo fenilo fluorado, o un grupo tienilo.

El método de acuerdo con las reivindicaciones 8-9, en donde R^ es un grupo carbamoilo alquilado, un grupo fenilo fiuorado, o un grupo tienilo.

11. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-10, que comprende una etapa adicional, llevada a cabo antes de la reacción del compuesto de la fórmula (8) con el compuesto de la fórmula (9), en donde un compuesto de fórmula (7)

**(Ver fórmula)**

SR3

se hace reaccionar con bromo para formar el compuesto de fórmula (8), en donde se selecciona del grupo que consiste en un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo fenilo, un grupo fenllo sustituido, o un grupo arllo.

Un método de acuerdo con la reivindicación 11, que comprende una etapa adicional, llevada a cabo antes de la formación del compuesto de fórmula (8), en donde un compuesto de fórmula (6)

**(Ver fórmula)**

se hace reaccionar con anhídrido acético en piridina para formar un compuesto de fórmula (7), en donde R^ se selecciona del grupo que consiste en un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo fenilo, un grupo fenllo sustituido, o un grupo arilo.

Un método de acuerdo con la reivindicación 12, que comprende una etapa adicional, llevada a cabo antes de la formación del compuesto de fórmula (7), en donde un compuesto de fórmula (5)

R4

**(Ver fórmula)**

SR3

se hace reaccionar con ácido acético para formar un compuesto de fórmula (6), en donde R^ y R^ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido, o un grupo arilo.

Un método de acuerdo con la reivindicación 13, que comprende una etapa adicional, llevada a cabo antes de la formación del compuesto de fórmula (6), en donde un compuesto de fórmula (4)

R4

**(Ver fórmula)**

SR3

se hace reaccionar con un compuesto Bu4N*N'3, u otra fuente de azida, para formar un compuesto de fórmula (5), en donde y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo fenllo, un grupo fenllo sustituido, o un grupo arilo.

Un método de acuerdo con la reivindicación 14, que comprende una etapa adicional, llevada a cabo antes de la formación del compuesto de fórmula (5), en donde un compuesto de fórmula (3)

**(Ver fórmula)**

SR3

se hace reaccionar con Tf2<3 para formar un compuesto de fórmula (4), en donde R^ y R^ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo fenllo, un grupo fenllo sustituido, o un grupo arilo.

Un método de acuerdo con la reivindicación 15, que comprende una etapa adicional, llevada a cabo antes de la formación del compuesto de fórmula (4), en donde un compuesto de fórmula (2)

R"

**(Ver fórmula)**

SR3

se hace reaccionar con Bu4N*NO*2 para formar un compuesto de fórmula (3), en donde R^ y R^ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido, o un grupo arilo.

Un método de acuerdo con la reivindicación 16, que comprende una etapa adicional, llevada a cabo antes de la formación del compuesto de fórmula (3), en donde un compuesto de fórmula (1)

R4

**(Ver fórmula)**

SR3

se hace reaccionar con Tf20 seguido de condiciones para la reacción de acetilación para formar un compuesto de la fórmula (2), en donde R^ y R^ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un grupo

alquilo, un grupo alquenllo, un grupo alqulnllo, un grupo fenllo, un grupo fenllo sustituido, o un grupo arilo. 18. Un compuesto intermedio de la fórmula (9)

**(Ver fórmula)**