Método de predecir una predisposición a la prolongación de QT.

Iloperidona para uso en el tratamiento de un individuo cuya secuencia del gen CERKL está asociada con un riesgo incrementado de prolongación de QT, en donde la cantidad del compuesto administrado al individuo es menor que la que se administraría a un individuo que tiene una secuencia de un gen similar a ceramida quinasa

(CERKL) no asociada con un riesgo incrementado de prolongación de QT, en donde el individuo tiene un genotipo asociado con un riesgo incrementado de prolongación de QT si el individuo tiene un genotipo CERKL seleccionado del grupo que consiste en: no-AT en rs895901, no-AA en rs1441162, no-CT en rs993650, no-AG en rs993648, AA en rs16867450, no-TT en rs16867452 y CC en rs6433927, y en donde el tratamiento comprende genotipar dicho individuo para dicho genotipo asociado con un riesgo incrementado de prolongación de QT.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/058791.

Solicitante: VANDA PHARMACEUTICALS INC. .

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 2200 Pennsylvania Avenue, Suite 300-E Washington, DC 20037 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: LAVEDAN,CHRISTIAN, VOLPI,SIMONA, LICAMELE,LOUIS, MACK,KENDRA TOMINO, HEATON,CALLIE MICHELLE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS... > Procesos de medida, investigación o análisis en... > C12Q1/68 (en los que intervienen ácidos nucleicos)

PDF original: ES-2542967_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Método de predecir una predisposición a la prolongación de QT

Los listados de secuencias contenidos en el archivo electrónico titulado "VAND-0042-PCT_sequence_listings.txt", creados el 28 de marzo de 2008, que comprende 4, 1 MB, se incorporan con ello en esta memoria.

La invención se refiere, en general, a un método de predecir la predisposición de un individuo a la prolongación de QT y, más particularmente, a un método de predecir dicha predisposición basado en una secuencia del gen ceramida quinasa (CERKL) del individuo.

La prolongación del intervalo QT electrocardiográfico (el tiempo entre el comienzo de la onda Q y el final de la onda T) se conoce como síndrome de QT largo (LQTS) . El LQTS puede comprender un componente genético. En algunos pacientes con LQTS, la prolongación de QT puede ser una condición crónica. En algunas personas, el LQTS puede ser inducido mediante la administración de un ingrediente farmacéutico activo que prolonga el intervalo QT.

Se cree que un cierto número de compuestos son capaces de prolongar el intervalo QT. Estos incluyen amiodarona, trióxido arsénico, bepridil, cloroquina, clorpromazina, cisaprida, claritromicina, disopiramida, dofetilida, domperidona, droperidol, eritromicina, halofantrina, haloperidol, ibutilida, iloperidona, levometadilo, mesoridazina, metadona, pentamidina, pimozida, procainamida, quinidina, sotalol, esparfloxacino y tioridazina.

Otros compuestos son sospechosos de ser capaces de prolongar el intervalo QT, aunque dicha prolongación no se ha establecido definitivamente. Estos incluyen alfuzosina, amantadina, azitromicina, hidrato de cloral, clozapina, dolasetrón, felbamato, flecainida, foscarnet, fosfenitoína, gatifloxacina, gemifloxacina, granisetrón, indapamida, isradipina, levofloxacina, litio, moexipril, moxifloxacina, nicardipina, octreotida, ofloxacina, ondansetron, quetiapina, ranolazina, risperidona, roxitromicina, tacrolimus, tamoxifeno, telitromicina, tizanidina, vardenafilo, venlafaxina, voriconazol y ziprasidona.

Se aconseja a los individuos en riesgo de padecer LQTS no utilizar aún otros compuestos, debido a la posibilidad de que éstos puedan prolongar el intervalo QT. Éstos incluyen albuterol, amitriptilina, amoxapina, anfetamina, dextroanfetamina, atomoxetina, cloroquina, ciprofloxacina, citalopram, clomipramina, cocaína, desipramina, dexmetilfenidato, dobutamina, dopamina, doxepina, efedrina, epinefrina, fenfluramina, fluconazol, fluoxetina, galantamina, imipramina, isoproterenol, itraconazol, ketoconazol, levalbuterol, metaproterenol, metilfenidato, mexiletina, midodrina, norepinefrina, nortriptilina, paroxetina, fentermina, fenilefrina, fenilpropanolamina, protriptilina, pseudoefedrina, ritodrina, salmeterol, sertralina, sibutramina, solifenacina, terbutalina, tolterodina, trimetoprim-sulfa y trimipramina.

El documento WO2006/039663 describe polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) en el gen CYP2D6 asociados con un riesgo de la prolongación de QT después de tratamiento con iloperidona.

El gen CERKL ha sido mapeado por Tuson et al. a 2q31.2-q32.3, entre el gen ITGA4 y el gen NEUROD1, y se ha determinado que contiene 13 exones. Tuson et al., Mutations of CERKL, a novel human ceramide kinase gen, causes autosomal recessive retinits pigmentosa (RP26) , Am. J. Hum. Genet. 74:128-138, 2004. PubMed ID: 14681825. Las ceramida quinasas convierten el metabolito esfingolípido ceramida en ceramida-1-fosfato, ambos de los cuales median en la apoptosis celular.

La presente invención describe una asociación entre polimorfismos genéticos en el gen similar a ceramida quinasa (CERKL) y una predisposición a la prolongación del intervalo QT, y proporciona métodos relacionados para el diagnóstico de dicha predisposición y para la administración de compuestos de prolongación del intervalo QT a individuos que tienen una predisposición de este tipo.

Los aspectos de la invención se describen en las reivindicaciones 1 a 16.

Se describe un método de administrar a un individuo un compuesto capaz de prolongar el intervalo QT del individuo (p. ej., un compuesto cuya administración se ha relacionado con un QT prolongado tal como en estudios clínicos en seres humanos) , comprendiendo el método: determinar al menos una parte de la secuencia del gen similar a ceramida quinasa (CERKL) de un individuo; y en el caso de que una parte de la secuencia del gen CERKL del individuo esté asociada con un riesgo incrementado de prolongación de QT, administrar al individuo una cantidad del compuesto menor que la que se administra a un individuo que tiene una secuencia de gen CERKL no asociado con un riesgo incrementado de prolongación de QT, o elegir en lugar de tratar al individuo con un compuesto diferente, que no se sabe que esté asociado con la prolongación de QT.

Se describe un método para determinar si un individuo está predispuesto o no a la prolongación del intervalo QT, comprendiendo el método: determinar al menos una parte de la secuencia del gen similar a ceramida quinasa

(CERKL) de un individuo. Todo o una parte, incluyendo un SNP que se describe a continuación, se puede comparar con secuencias de genes CERKL que están asociadas con la prolongación de QT.

Se describe un método de administrar un compuesto capaz de prolongar el intervalo QT a un individuo que padece el síndrome de QT largo (LQTS) , comprendiendo el método: determinar al menos una parte de la secuencia del gen similar a ceramida quinasa (CERKL) de un individuo; y administrar al individuo una cantidad del compuesto basado en la secuencia del gen CERKL del individuo.

Se describe un método de administrar a un individuo un compuesto capaz de prolongar el intervalo QT del individuo, comprendiendo el método: caracterizar un producto de expresión de un gen similar a ceramida quinasa (CERKL) de un individuo; y en el caso de que el producto de expresión caracterizado esté asociado con riesgo incrementado de prolongación de QT, administrar al individuo una cantidad del compuesto menor que la que se administraría a un individuo que tiene un producto de expresión del gen CERKL no asociado con un riesgo incrementado de prolongación de QT. Los productos de expresión del gen CERKL pueden incluir, por ejemplo, ARNm y proteínas que incluyen cualquier isoforma del ARNm y proteína.

Se describe un método para determinar si un individuo está predispuesto a la prolongación del intervalo QT, comprendiendo el método: caracterizar un producto de expresión de un gen similar a ceramida quinasa (CERKL) de un individuo. Todo o una parte del producto de expresión del gen se puede comparar con productos de expresión de genes CERKL que están asociados con la prolongación de QT.

Se describe un método de administrar un compuesto capaz de prolongar un intervalo QT a un individuo que padece el síndrome de QT largo (LQTS) , comprendiendo el método: caracterizar un producto de expresión de un gen similar a ceramida quinasa (CERKL) de un individuo; y administrar al individuo una cantidad del compuesto basado en el producto de expresión caracterizado.

Se describe un método para determinar si un compuesto es capaz de prolongar el intervalo QT en un individuo, comprendiendo el método: medir un producto de expresión del gen similar a ceramida quinasa (CERKL) del individuo; administrar al individuo una cantidad del compuesto; volver a medir el producto de expresión del gen CERKL del individuo; y determinar si el compuesto es capaz de prolongar el intervalo QT del individuo basado en una diferencia en las mediciones del producto de expresión del gen CERKL del individuo.

Se describe un método para determinar si un compuesto es capaz de prolongar un intervalo QT en un individuo, comprendiendo el método: medir un intervalo... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Iloperidona para uso en el tratamiento de un individuo cuya secuencia del gen CERKL está asociada con un riesgo incrementado de prolongación de QT, en donde la cantidad del compuesto administrado al individuo es menor que la que se administraría a un individuo que tiene una secuencia de un gen similar a ceramida quinasa (CERKL) no asociada con un riesgo incrementado de prolongación de QT, en donde el individuo tiene un genotipo asociado con un riesgo incrementado de prolongación de QT si el individuo tiene un genotipo CERKL seleccionado del grupo que consiste en: no-AT en rs895901, no-AA en rs1441162, no-CT en rs993650, no-AG en rs993648, AA en rs16867450, no-TT en rs16867452 y CC en rs6433927, y en donde el tratamiento comprende genotipar dicho individuo para dicho genotipo asociado con un riesgo incrementado de prolongación de QT.

2. Iloperidona para uso en el tratamiento de un individuo que padece síndrome de QT largo (LQTS) , en donde la cantidad del compuesto administrado al individuo se basa en la secuencia de un gen similar a ceramida quinasa (CERKL) de un individuo, en donde el individuo tiene un genotipo asociado con un riesgo incrementado de prolongación de QT si el individuo tiene un genotipo CERKL seleccionado del grupo que consiste en: no-AT en rs895901, no-AA en rs1441162, no-CT en rs993650, no-AG en rs993648, AA en rs16867450, no-TT en rs16867452 y CC en rs6433927, y en donde el tratamiento comprende genotipar dicho individuo para dicho genotipo asociado con un riesgo incrementado de prolongación de QT.

3. Iloperidona para uso en el tratamiento de un individuo que padece síndrome de QT largo (LQTS) , en donde la cantidad del compuesto administrado al individuo se basa en el producto de expresión de un gen similar a ceramida quinasa (CERKL) de un individuo, en donde el individuo tiene un genotipo asociado con un riesgo incrementado de prolongación de QT si el individuo tiene un genotipo CERKL seleccionado del grupo que consiste en: no-AT en rs895901, no-AA en rs1441162, no-CT en rs993650, no-AG en rs993648, AA en rs16867450, no-TT en rs16867452 y CC en rs6433927, y en donde el tratamiento comprende genotipar dicho individuo para dicho genotipo asociado con un riesgo incrementado de prolongación de QT.

4. Iloperidona de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el producto de expresión incluye al menos un producto de expresión seleccionado del grupo que consiste en: ARNm, un péptido y una proteína.

5. Un método de determinar si un individuo está predispuesto a una prolongación del intervalo QT, comprendiendo el método: caracterizar el gen similar a ceramida quinasa (CERKL) de un individuo o un producto de expresión del mismo, en el que el individuo está predispuesto a una prolongación del intervalo QT si el individuo tiene un genotipo asociado con un riesgo incrementado de prolongación de QT seleccionado del grupo que consiste en: no-AT en rs895901, no-AA en rs1441162, no-CT en rs993650, no-AG en rs993648, AA en rs16867450, no-TT en rs16867452 y CC en rs6433927.

6. Un método de determinar si iloperidona es capaz de prolongar un intervalo QT en un individuo, comprendiendo el método: medir un intervalo QT de cada uno de una pluralidad de organismos de ensayo, seleccionados de un animal no humano o una pluralidad de líneas celulares, incluyendo la pluralidad un primer organismo de ensayo que tiene un genotipo similar a ceramida quinasa (CERKL) asociado con una predisposición para la prolongación del intervalo QT y un segundo organismo que tiene un genotipo CERKL no asociado con una predisposición para la prolongación del intervalo QT; administrar una cantidad de iloperidona a cada uno de la pluralidad de organismos de ensayo o líneas celulares; volver a medir un intervalo QT de al menos el primer organismo de ensayo o línea celular; y determinar que iloperidona es capaz de prolongar un intervalo QT en un individuo en el caso de que el intervalo QT vuelto a medir sea mayor que el intervalo QT medido, en donde el organismo de ensayo o línea celular tiene un genotipo asociado con un riesgo incrementado de prolongación de QT seleccionado del grupo que consiste en: no-AT en rs895901, no-AA en rs1441162, no-CT en rs993650, no-AG en rs993648, AA en rs16867450, no-TT en rs16867452 y CC en rs6433927.

7. Uso de un kit para determinar un genotipo de un individuo para el gen similar a ceramida quinasa (CERKL) , que comprende uno o más reactivos para determinar el genotipo de un individuo en al menos un locus de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) seleccionado del grupo que consiste en: rs895901, rs1441162, rs993650, rs993648, rs16867450, rs16867452 y rs6433927 para determinar si el individuo está en riesgo de una prolongación de QT si es tratado con iloperidona.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el kit comprende uno o más reactivos para determinar el genotipo del individuo en rs993648.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el kit comprende un conjunto de oligonucleótidos que se hibridan selectivamente a regiones de variantes seleccionadas del gen similar a ceramida quinasa (CERKL) que comprenden uno o más SNPs seleccionados del grupo que consiste en: rs895901, rs1441162, rs993650, rs993648, rs16867450, rs16867452 y rs6433927.

10. Iloperidona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6, en donde el genotipo comprende no-AT en rs895901; o un uso de acuerdo con la reivindicación 7 o la reivindicación 9, en donde el SNP comprende rs895901.

11. Iloperidona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6, en donde el genotipo comprende no-AA en rs1441162; o un uso de acuerdo 10 con la reivindicación 7 o la reivindicación 9, en donde el SNP comprende rs1441162.

12. Iloperidona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6, en donde el genotipo comprende no-CT en rs993650; o un uso de acuerdo con la reivindicación 7 o la reivindicación 9, en donde el SNP comprende rs993650.

13. Iloperidona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o un método de acuerdo con una

cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6, en donde el genotipo comprende no-AG en rs993648; o un uso de acuerdo con la reivindicación 7 o la reivindicación 9, en donde el SNP comprende rs993648.

14. Iloperidona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6, en donde el genotipo comprende AA en rs16867450; o un uso de acuerdo con la reivindicación 7 o la reivindicación 9, en donde el SNP comprende rs16867450.

15. Iloperidona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6, en donde el genotipo comprende no-TT en rs16867452; o un uso de acuerdo con la reivindicación 7 o la reivindicación 9, en donde el SNP comprende rs16867452.

16. Iloperidona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6, en donde el genotipo comprende CC en rs6433927; o un uso de acuerdo 25 con la reivindicación 7 o la reivindicación 9, en donde el SNP comprende rs6433927.