Método de obtención de datos útiles para predecir o pronosticar la respuesta al tratamiento con interferón pegilado más ribavirina en pacientes infectados por el virus de la hepatitis C genotipo 3.

Método de obtención de datos útiles para predecir o pronosticar la respuesta al tratamiento con interferón pegilado

(IFN-Peg) más ribavirina (RBV) en pacientes infectados por el virus del virus de la hepatitis C (VHC) genotipo 3, kit y usos.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201330292.

Solicitante: SERVICIO ANDALUZ DE SALUD.

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: REAL NAVARRETE,Luis Miguel, CARUZ ARCOS,Antonio José, NEUKAM,Karin Isolde, PINEDA VERGARA,Juan Antonio.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS... > Procesos de medida, investigación o análisis en... > C12Q1/68 (en los que intervienen ácidos nucleicos)
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Método de obtención de datos útiles para predecir o pronosticar la respuesta al tratamiento con interferón pegilado más ribavirina en pacientes infectados por el virus de la hepatitis C genotipo 3.

Fragmento de la descripción:

Método de obtención de datos útiles para predecir o pronosticar la respuesta al tratamiento con interferón pegilado más ribavirina en pacientes infectados por el virus de la hepatitis C genotipo 3.

La presente invención se encuentra dentro del campo de la biomedicina y la biotecnología, y se refiere a un método de obtención de datos útiles para predecir o pronosticar la respuesta al tratamiento con interferón pegilado más ribavirina en pacientes infectados por el virus de la hepatitis C (VHC) genotipo 3, usando como predictor un polimorfismo en el gen de la proproteína convertasa subtilisina/kexina de tipo 9 (PCSK9).

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

Las tasas de respuesta virológica sostenida (RVS) a interferón pegilado (Peg-IFN) más ribavirina (RBV) dependen en gran medida del virus y de factores relacionados con el hospedador, así como en la cinética viral durante la terapia. Este último es comúnmente usado para decidir la duración del tratamiento. Así, el tratamiento en pacientes monoinfectados con VHC-1 con baja carga viral de base y respuesta virológica rápida puede ser acortado a 24 semanas.

Del mismo modo, la duración de la terapia dual puede ser acortada en portadores del genotipo 3 que alcancen respuesta virológica rápida.

En el marco de la co-infección con VIH, una terapia de 24 semanas antes que una de 48 semanas es recomendada en portadores de VHC-3, los cuales muestran una indetectable carga de ARN-VHC después de 4 semanas de terapia doble. Mientras que la duración de las pautas de terapia usadas comúnmente todavía varían de 12 a 48 semanas, regímenes más cortos que incluyen antivirales directos, estarán disponibles en un futuro cercano.

En pacientes con los genotipos 1 o 4 de VHC, polimorfismo de un solo nucleótido (SNPs) en los genes de la interleuquina 28B y del receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDLR), han sido identificados para predecir RVS y la cinética viral. Sin embargo, el impacto de estas variaciones genéticas en RVS es mucho menos relevante en los pacientes infectados con el genotipo 3, y las herramientas predictivas para la respuesta al tratamiento específico para VHC genotipo 3, son escasas.

Una asociación entre los niveles plasmáticos de LDL y RVS ha sido descrita por pacientes con o sin co-infección con VIH. Aunque menos significativo que pacientes infectados con los genotipos 1 y 4 de VHC, este efecto es observado también en la sub-población de pacientes portadores de los genotipos 2 y 3 de VHC. Sin embargo, el mecanismo subyacente para este descubrimiento, no está dilucidado del todo. Hay una evidencia de que LDLR es usado por VHC para entrar en el hepatocito después de la formación de partículas lipovirales principalmente con LDL. Este paso es seguido por un complejo progreso que implica al co- receptor de superficie celular de tetraspanina CD81. La proproteína convertasa subtilisina/kexina de tipo 9 (PKCS9) es una proproteína convertasa que pertenece a la subfamilia de la proteinasa K, que impacta en los niveles plasmáticos de lipoproteínas por modulación intra y extra-hepática de los niveles de LDLR y CD81. Las variaciones en este gen interfieren con el sistema LDL/LDLR y podrían así afectar al ciclo vital de VHC y, en consecuencia, sobre la RVS. Sin embargo, no hay datos sobre el impacto de las variaciones en el gen PCSK9.

Puesto que las herramientas predictivas para la respuesta al tratamiento específico para VHC genotipo 3, son escasas, es necesario encontrar marcadores adecuados.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

En la presente invención se describe la influencia de los SNPs del gen PCSK9 en la respuesta viral del tratamiento contra la infección por VCH, que incluye Peg-IFN más RBV en una cohorte de individuos infectados por VHC genotipo 3.

La presente invención proporciona un método de obtención de datos útiles para predecir o pronosticar la respuesta al tratamiento del VHC genotipo 3, y específicamente, al tratamiento con Peg-IFN/RBV. Los autores de la presente invención han encontrado un biomarcador útil para predecir la respuesta al tratamiento de la hepatitis C genotipo 3, que podría conducir a los médicos a detectar aquellos pacientes con una probabilidad mayor a responder a la terapia Peg-IFN/RBV.

Por tanto, un primer aspecto de la invención se refiere al uso del gen PCSK9 para predecir la respuesta de un individuo al tratamiento del VHC con IFN-Peg más un análogo de guanosina.

En una realización preferida, el análogo de la guanosina es la ribavirina (RBV).

En otra realización preferida de este aspecto de la invención, el individuo está infectado también por el VIH. En otra realización preferida, el VHC es del genotipo 3.

La terapia antiviral va dirigida básicamente a lograr unos objetivos virológicos, bioquímicos e histológicos. La evaluación de la respuesta al tratamiento, se basa en el efecto del mismo sobre el estado virológico, no sólo al terminar el tratamiento sino, lo que es más importante, en su seguimiento después de finalizado el mismo. Tal y como se entiende en esta memoria, se denomina "respuesta virológica sostenida" o "respuesta viral sostenida" (RVS) la negativización de la viremia (ARN viral negativo mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa -PCR-) que se mantiene al menos 24 semanas después de finalizado el tratamiento; o dicho de otra manera, la ausencia en el suero del ARN-VHC a los 6 meses de finalizado el tratamiento.

La negativización de la viremia al final del tratamiento, con reaparición del ARN una vez terminado el mismo, define la "respuesta virológica con recaída". La ausencia de negativización de la viremia al final del tratamiento define la "no respuesta virológica" al tratamiento.

El "interferón alfa" (IFN-a) es una citocina inmunomoduladora que posee actividad antiviral, propiedades antiangiogénicas y antiproliferativas. El IFN-Peg se obtiene mediante la unión fisicoquímica de polietilenglicol (PEG) al interferón alfa (peginterferón a-2a y a-2b) recombinante, lo que aumentan su permanencia en la sangre requiriendo menor frecuencia de inyecciones.

Actualmente existen dos tipos de interferones pegilados comerciales cuya aplicación se ha extendido: peginterferón alfa-2a (Pegasys®, Roche) y peginterferón alfa-2b (Pegintron®, Schering-Plough). Estos dos productos son semejantes con respecto a su eficacia y seguridad pero sus regímenes de dosificación difieren levemente.

La ribavirina (1-(3-D-ribofuranosil-1H-1, 2,4-triazol-3-carboxamida) es un nucleótido sintético análogo de la guanidina, con propiedades antivirales y actividad inmunorreguladora. Fue una de las primeras drogas que demostró su eficacia para reducir la capacidad de reproducción de virus. Está descrita en el índice Merck, compuesto N 0 8199, undécima edición. Su fabricación y formulación se describen en la patente de EE.UU. n. No. 4.211.771.

La rápida captación eritrocitaria de la ribavirina y su fosforilación son responsables de la importante anemia hemolítica dependiente de la dosis. Con el fin de evitar este efecto indeseado, el diseño de los nuevos fármacos contempla que no sean captados o fosforilados por los eritrocitos o que sean captados rápidamente y fosforilados en el hígado. Ambos enfoques tienen la desventaja potencial de que pueden anular pasos fundamentales que contribuyen con la eficacia terapéutica de la ribavirina.

Otros derivados, profármacos o análogos de la ribavirina son la viramidina y la levovirina.

La viramidina es un profármaco de la RBV, en el hígado se convierte en RBV por acción de la adenosindeaminasa hepática. La RBV y viramidina son rápidamente eliminadas, sus moléculas y los metabolitos son excretados por el riñón y tienen una Tmáx de 1,5-3 h....

 


Reivindicaciones:

1.- El uso del gen PCSK9 para predecir o pronosticar la respuesta de un individuo al tratamiento del VHC, con IFN-Peg más un análogo de guanosina.

2.- El uso del gen PCSK9 según la reivindicación anterior, donde el análogo de guanosina es la ribavirina (RBV).

3.- El uso del gen PCSK9, según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde el individuo está infectado también con VIH.

4.- El uso del gen PCSK9 según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde el VHC es del genotipo 3.

5.- Un método de obtención de datos útiles para predecir o pronosticar la respuesta de un individuo al tratamiento de VHC, con IFN-Peg más un análogo de guanosina, que comprende:

a) obtener una muestra biológica aislada de un individuo, y

b) determinar el genotipo del gen PCSK9, en la muestra aislada de a).

6.- Un método para predecir o pronosticar la respuesta de un individuo al tratamiento del VHC con IFN-peg más un análogo de guanosina, que comprende los pasos a) y b) de la reivindicación anterior, y además comprende:

c) clasificar a los individuos según el genotipo de PCSK9 que presentan y su respuesta al tratamiento con IFN-peg más un análogo de guanosina.

7.- El método según cualquiera de las reivindicaciones 5-6, donde el análogo de guanosina es la ribavirina (RBV).

8.- El método según cualquiera de las reivindicaciones 5-7, donde el individuo está también infectado por VIH.

9.- El método según cualquiera de las reivindicaciones 5-8, donde el VHC es del genotipo 3.

10.- El método según cualquiera de las reivindicaciones 5-9, que además comprende la determinación del genotipo del gen PCSK9.

11.- El método según cualquiera de las reivindicaciones 5-10, donde la determinación del genotipo de PCSK9 se realiza mediante PCR.

12.- El método según cualquiera de las reivindicaciones 10-11, donde la determinación del genotipo de PCSK9, se realiza analizando el SNP rs2479409.

13.- El método según cualquiera de las reivindicaciones 10-12, donde el genotipo AA del SNP rs2479409, es indicativo de buena respuesta al tratamiento.

14.- El método según cualquiera de las reivindicaciones 10-12, donde el genotipo AG del SNP rs2479409, es indicativo de buena respuesta al tratamiento.

15.- El método según cualquiera de las reivindicaciones 10-12, donde el genotipo GG del SNP rs2479409 es indicativo de una respuesta menor que en el caso de las reivindicaciones 13-14.

16.- El método según cualquiera de las reivindicaciones 5-15, donde el análogo de la guanosina es la ribavirina (RBV).

17.- El método según cualquiera de las reivindicaciones 5-16, donde la muestra biológica es o se obtiene de sangre periférica.

18.- Un kit o dispositivo que comprende una o varias secuencias nucleotídicas necesarias para determinar el genotipo del gen PCKS9.

19.- Un kit o dispositivo según la reivindicación anterior, que comprende una o varias secuencias nucleotídicas necesarias para determinar el SNP rs2479409 del gen PCKS9.

20.- Un kit o dispositivo según las reivindicaciones 18-19, donde el genotipo AA del SNP rs2479409, es indicativo de buena respuesta al tratamiento

21.- Un kit o dispositivo según las reivindicaciones 18-19, donde el genotipo AG del SNP rs2479409, es indicativo de buena respuesta al tratamiento.

22.- Un kit o dispositivo según las reivindicaciones 18-19, donde el genotipo GG del SNP rs2479409 es indicativo de una respuesta menor que en el caso de las reivindicaciones 20- 21.

23.- El uso de un kit o dispositivo según las reivindicaciones 18-22, para predecir o pronosticar la respuesta de un individuo con VHC al tratamiento con IFN-Peg más un análogo de guanosina.

24.-EI uso de un kit o dispositivo según la reivindicación anterior, donde el análogo de la

guanosina es la ribavirina (RBV).

25.- El uso de un kit o dispositivo según las reivindicaciones 23-24, donde el VHC es del genotipo 3.