Medicamentos que contienen fluoroquinolonas.

Medicamento que contiene en forma disuelta:

(a) del 1 al 15 % (p/v) de pradofloxacina y

(b) del 0,001 al 10 % de un compuesto de amonio cuaternario.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11151745.

Solicitante: Bayer Intellectual Property GmbH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: ALFRED-NOBEL-STRASSE 10 40789 MONHEIM ALEMANIA.

Inventor/es: DR. HEEP,IRIS, DR. FRAATZ,KRISTINE, DR. HAMANN,HANS-JÜRGEN, DR. EDINGLOH,MARKUS.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/18 (Aminas; Compuestos de amonio cuaternario)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K9/00 (Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular)

PDF original: ES-2542206_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Medicamentos que contienen fluoroquinolonas La invención se refiere al uso de compuestos de amonio cuaternario para impedir precipitaciones de fluoroquinolonas a partir de sus soluciones, así como a medicamentos estables aceptables, particularmente adecuados para aplicación parenteral, que contienen una fluoroquinolona y un compuesto de amonio cuaternario en forma disuelta.

Existe una extensa investigación en el campo de la solubilización de fluoroquinolonas antibióticas eficaces. Así, se describen en el documento DE-OS-3.831.514 soluciones con quinolonas mediante el uso de iones metálicos, particularmente iones de calcio. Se describe también una solubilidad mejorada de quinolonas en el documento JP 02-264724, así como en M. Nakano, M. Yamamoto, T. Arita en Chem. Pharm. Bull., "Interactions of Aluminium, Magnesium and Calcium ions with Nalidixic acid", 26 (5) , 1505-1510 (1978) mediante el uso de iones metálicos, particularmente de iones de magnesio. En el documento EP-A 507.851, se describen complejos de quinolonas con iones metálicos así como ácidos; en estos complejos, debe mejorarse la solubilidad de las quinolonas. La solubilidad mejorada de una fluoroquinolona está motivada por la adición de iones metálicos así como codisolventes en el documento US 5811130. La aceptabilidad de estos complejos se representa en terneros. Se describen también complejos de quinolonas con iones metálicos y especialmente con iones de magnesio en el documento WO 99/29322, mediante los que debe alcanzarse una mejor solubilidad de las quinolonas. Los complejos aquí descritos se describen como bien aceptables y estables al almacenamiento, habiéndose analizado la aceptabilidad en terneros y ratas.

Las soluciones con fines farmacéuticos deben estar exentas de precipitaciones. En soluciones que se destinan a la administración parenteral, esto es especialmente importante y tampoco son aceptables las precipitaciones a pequeña escala, designadas como formación de partículas. Esto es válido para la entera duración de conservación de un producto usado farmacéuticamente. Existen por tanto muchas publicaciones sobre el tema de evitar la formación de partículas por la respectiva precipitación de medicamentos a partir de soluciones. Por ejemplo, se describe en el documento WO 98/18492 la evitación de la formación de partículas en soluciones con cefalosporinas mediante el uso de fosfolípidos.

El documento WO 99/02130 da a conocer una composición oftálmica acuosa estable que contiene de 0, 1 a 0, 3 % en peso de ofloxacina, de forma particular levofloxacina, o el clorhidrato correspondiente, de 0 a 1, 0 % en peso de cloruro de benzalconio así como agua.

El documento WO 0064429 da a conocer Floxal® de la siguiente composición: 1 ml que contiene 3 mg de ofloxacina; otros componentes: 0, 0025 % en peso de cloruro de benzalconio y agua. Además este documento da a conocer Siloxan® de composición: 1 ml que contiene 3, 5 mg de clorhidrato de ciprofloxacina (3, 5 mg = 3 mg de ciprofloxacina) ; 0, 006 % en peso de cloruro de benzalconio y agua.

En el documento EP-A 287.926 se describe especialmente para la síntesis de fluoroquinolonas un procedimiento de purificación detallado, con el que no resulta la formación de partículas en la preparación de soluciones (de inyección) .

Igualmente, se describe en el documento WO 01/10408 que debe usarse para la preparación de soluciones de inyección un ingrediente de fluoroquinolona con una proporción especialmente baja de impurezas de iones metálicos para garantizar que las soluciones permanecen exentas de partículas.

Representa igualmente un recurso frecuentemente elegido para el problema de la formación de partículas, por ejemplo, la liofilización de soluciones.

Es conocido en general que las sustancias tensioactivas no son bien aceptables en toma parenteral. Esto se atribuye, entre otras cosas, a la afinidad de las sustancias tensioactivas por componentes de las paredes celulares. Las sustancias tensioactivas con una afinidad especialmente pronunciada por paredes celulares se utilizan, entre otros, también como agentes desinfectantes o conservantes. Esto es válido también para conservantes del grupo de compuestos de amonio cuaternario como, por ejemplo, cloruro de benzalconio.

Es igualmente conocido en general que el grupo de compuestos de amonio cuaternario es irritante de piel y mucosa. Así, K.H. Wallhäuser describe (en "Praxis der Sterilisation, Desinfektion-Konservierung", Thieme Verlag, 1995, 5ª edición, pág. 586-598) el efecto irritante de la piel del cloruro de benzalconio sobre piel de conejo sano; también se describe la formación de dermatitis en ratones (J. Amer. Vet. Med. Ass. 1972, 161 (6) , 652-655. "Dermatitis and death in mice accidentally exposed to quaternar y ammonium disinfectants") . En J. Gen. Microbiol., 1967, 48 (3) , 391-400 ("Effects of organic cations on the gram-negative cell wall and their bactericidal activity with EDTA and surface active agents") , se expone el mecanismo del efecto de los compuestos de amonio cuaternario, en el que se describe explícitamente la interacción con las membranas celulares y la elevación resultante de ello de la permeabilidad para otras sustancias.

Se describe ciertamente en principio en la bibliografía la mejora de la solubilidad de fluoroquinolonas mediante la

adición de iones metálicos como, por ejemplo, iones de magnesio o iones de calcio. No obstante, las soluciones de fluoroquinolonas muestran en algunos casos en el almacenamiento las conocidas precipitaciones en forma de formaciones de partículas. Esto sucede también usando las sustancias habituales generales para evitar precipitaciones o cristalizaciones. Así, no se elimina la formación de partículas en soluciones de pradofloxacino, por ejemplo, mediante el uso de los codisolventes descritos en el documento US 5.811.130 ni tampoco mediante formulaciones que contienen ácido como se describen en el documento EP-A 507.851.

Además, las formulaciones de fluoroquinolonas no son igualmente bien compatibles en las distintas especies animales de modo que, a partir de una compatibilidad que se haya reseñado en terneros, no puede suponerse una compatibilidad, por ejemplo, en cerdos o perros ni gatos. Esto es válido también para el caso inverso; las soluciones de inyección que son compatibles en perros no son necesariamente compatibles en gatos o terneros.

Al contrario que para el campo de los animales útiles (por ejemplo vacas) , además de los resultados locales objetivos, es crítica la valoración de la tolerancia local de soluciones de inyección en mascotas (por ejemplo perros o gatos) . Así, la aceptación del dueño del animal frente a inaceptabilidades locales ligeras (por ejemplo, hinchazones, dolor) en el campo de las mascotas es claramente menor que en el campo de los animales útiles. Además, las variantes de cría encontradas en el campo de las mascotas reaccionan a menudo con especial sensibilidad a las inyecciones subcutáneas en comparación con los animales útiles. Aquí han de citarse especialmente los gatos como una especie animal muy sensible. Por tanto, no es sorprendente que la mayoría de las soluciones de inyección con fluoroquinolonas no estén disponibles para perros o gatos entre otras cosas debido a la falta de compatibilidad.

Para configurar la compatibilidad lo mejor posible, se recomienda mantener el valor de pH de las soluciones lo más neutro posible (aprox. 7, 4) , lo que sin embargo perjudica la solubilidad de las fluoroquinolonas, ya que éstas tienen generalmente a pH neutro una solubilidad especialmente baja. Esto es válido particularmente para los sistemas acuosos usados preferiblemente en quinolonas en los que, debido a la mala solubilidad de las quinolonas a valores de pH alrededor del... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Medicamento que contiene en forma disuelta:

(a) del 1 al 15 % (p/v) de pradofloxacina y

(b) del 0, 001 al 10 % de un compuesto de amonio cuaternario.

2. Medicamento según la reivindicación 1 que contiene cationes metálicos di-o trivalentes.

3. Medicamento según la reivindicación 2 que contiene Mg2+.

4. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 3 que contiene como compuesto de amonio cuaternario un compuesto de fórmula general (III)

[R1R2R3R4N]+X- (III)

en la que R1 a R4 son iguales o distintos y representan alquilo C1-18 que puede estar dado el caso interrumpido una o varias veces con oxígeno y puede estar sustituido con hidroxilo o con un resto arilo dado el caso sustituido con uno o varios átomos de halógeno o restos alquilo C1-8, o R1 a R4 forman mediante cierre de anillo de tres restos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros como, por ejemplo, piridina o tiazolina, que están a su vez dado el caso sustituidos una o varias veces con alquilo C1-4 o alquenilo C1-4, que portan dado el caso un resto arilo que puede estar sustituido a su vez con halógeno, particularmente cloro, amino o dimetilamino, y X representa sulfato, halogenuro, particularmente cloruro, bromuro o yoduro, o un contraión similar.

5. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 4 que contiene como compuesto de amonio cuaternario un compuesto seleccionado de: cloruros de alquildimetilbencilamonio, particularmente cloruro de benzalconio [cloruro de alquil C8-18-dimetilbencilamonio] o cloruro de n-alquil C12-18-bencildimetilamonio con pesos moleculares medios de aprox. 380, cloruro de bencetonio (cloruro de diisobutilfenoxietoxietildimetil-bencilamonio) , cloruro de diclorobencildimetilalquilamonio, cloruro de benzoxonio (cloruro de bencildodecilbis- (2-hidroxietil) amonio) , bromuro de cetrimonio (bromuro de N-hexadecil-N, N-trimetilamonio) , cloruro de dialquil C8-18-dimetilamonio como, por ejemplo, cloruro de dioctildimetilamonio o cloruro de di-n-decildimetilamonio, cloruro de cetilpiridinio (cloruro de 1hexadecilpiridinio) , así como yoduro de tiazolina (yoduro de 3-heptil-2- (3-heptil-4-metil-4-tiazolin-2-ilidenmetil) -4metiltiazolinio) .

6. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 5, que contiene adicionalmente un analgésico, de forma particular un AINE.