LIGANDO PARA EL MEDIADOR DE ENTRADA DEL VIRUS DEL HERPES SIMPLE Y PROCEDIMIENTOS DE UTILIZACIÓN.

Procedimiento in vitro para inhibir una respuesta celular mediada por el polipéptido p30,

que comprende (a) proporcionar un anticuerpo anti-p30, y (b) poner en contacto una célula que expresa el polipéptido p30 expresado en la superficie celular con una cantidad de un anticuerpo anti-p30 suficiente para inhibir la respuesta celular del linfocito mediada por el polipéptido p30

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E05023967.

Solicitante: LA JOLLA INSTITUTE FOR ALLERGY AND IMMUNOLOGY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 9420 Athena Circle La Jolla, CA 92037.

Inventor/es: WARE, CARL, F.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 11 de Abril de 2001.

Fecha Concesión Europea: 6 de Octubre de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07K14/47 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › de mamíferos.
  • C07K14/705 C07K 14/00 […] › Receptores; Antígenos celulares de superficie; Determinantes celulares de superficie.
  • C07K16/28R

Clasificación PCT:

  • A61K31/713 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Acidos nucleicos u oligonucleótidos con estructura en doble hélice.
  • A61K38/17 A61K […] › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › que provienen de animales; que provienen de humanos.
  • A61K39/395 A61K […] › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • C07K14/705 C07K 14/00 […] › Receptores; Antígenos celulares de superficie; Determinantes celulares de superficie.
  • C07K16/08 C07K […] › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra materiales víricos.
  • C12N15/12 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Genes que codifican proteínas animales.
  • C12N15/62 C12N 15/00 […] › Secuencias de ADN que codifican proteínas de fusión.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Finlandia, Chipre.


Fragmento de la descripción:

CAMPO DE LA INVENCIÓN

5

La invención se refiere generalmente a compuestos y procedimientos útiles en la regulación de respuestas inmunitarias y de la infección vírica.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 10

El virus herpético simple (VHS), tipos 1 y 2, produce infecciones recidivas que oscilan en gravedad de benignas a graves. El VHS aparece en estado latente en neuronas para infectar la piel y otros tejidos en presencia de un sistema inmunitario celular competente. La glucoproteína D (gD) del VHS, proteína transmembranaria situada en la 15 envoltura del virión, inicia la infección uniéndose a receptores celulares (Spear et al., (1993) Viral Fusion Mechanisms. Ed. Bentz. CRC press, Boca Raton). Recientemente, se identificó una proteína celular utilizada por el VHS para infección y se la denominó mediador de la entrada del VHS (MEVH) (Montgomery (1996) Cell 87: 427). El MEVH es una proteína transmembranaria de tipo 1 con un dominio extracelular rico en cisteína que 20 presenta homología significativa con los receptores para las citocinas relacionadas con el factor de necrosis tumoral (FNT) (Smith et al., (1994) Cell 76:959; Ware et al., (1995) en Pathways of Cytolysis. Eds. Griffiths y Tschopp. Springer-Verlag, Basilea). Muchos de los miembros de la superfamilia del FNT inician una variedad de respuestas celulares necesarias para montar respuestas inflamatorias e inmunitarias eficaces. 25

El FNT es una proteína transmembranaria de tipo 2 (Pennica (1984) Nature 312:724) que se proteoliza para formar la proteína segregada (Black (1997) Nature 385:729), mientras que LTα carece de dominio transmembranario (Gray (1984) Nature 312:721) y es segregada exclusivamente como homotrímero (en esta forma era también 30 conocida como FNTB. Cuando se expresa como proteína de superficie LTα está asociada a una proteína de 33 kDa (Androlewicz (1992) J. Biol. Chem. 267:2542), denominada LTβ (Browning (1993) Cell 72:847), también de tipo 2 una glucoproteína transmembranaria en heterotrímeros de relaciones de subunidad α1β2 y α2β1 (Androlewicz (1992) más arriba; Browning (1996) J. Biol. Chem 271: 8618). Tanto LTα como FNT se unen y señalan 35 mediante dos receptores, el receptor FNT de 55 a 60 kDa (RFNT60; CD120a o tipo 1) (Schall (1990) Cell 61:361; Loetscher (1990) Cell 61:351) y el RFNT de 75 a 80 kDa; tipo 2 o CD120b) (Smith (1990) Science 248:1019). En cambio, el complejo LT α1β2 de superficie es reconocido específicamente por el receptor LTβ (RLTβ) (Crowe (1994) Science 264:707), que no se une a LTα ni a FNT (Crowe (1994) anteriormente) mientras 40 que ambos RFNT se unen al heterotrímero LTα2β1 (Crowe (1994) anteriormente Browning (1995) J. Immunol. 154:33).

Las eliminaciones genéticas de los genes LTα y LTβ en ratones han dado a conocer funciones para estos dos genes en el desarrollo de nodos linfáticos y de parches 45 de Peyer (De Togni (1994) Science 264:703; Banks (1995) J. Immunol. 155:1685), y junto con FNT y RFNT60 son también citocinas críticas que controlan la formación de centros germinales y la alternación del isotipo de inmunoglobulina (por ejemplo, producción de IgA) durante las respuestas inmunitarias en adultos (Matsumoto (1996) Science 271:1289;

Mariathasan (1995) J. Inflammation 45:72). La mayoría de los estudios han apuntado hacia LTα1β2/RLTβ como sistema receptor de citocina crítico que controla estas funciones (Crowe (1994) Science 264:707; Koni (1997) Immunity 5:491; Ettinger (1996) Proc.Natl. Acad. Sci. U. 93:13102); Rennert (1996) J. Exp. Med. 184:1999).

5

Harrop et al., (Journal of Biological Chemistry 273, 27548-27556 (1998)) describen el ligando mediador de la entrada del virus herpético (L-MEVH), que es un nuevo ligando para MEVH/TR2 y estimula la proliferación de linfocitos T e inhibe el crecimiento celular de HT29. Zhai et al., (J. Clin. Invest. 102, 1142-1151 (1998)) describe LIGHT, nuevo ligando para el receptor de linfotoxina β y TR2/MEVH que provoca apoptosis y suprime la 10 formación del tumor in vivo por transferencia génica. El documento WO 99/11662 describe un gen que codifica TANGO-69 que está previsto que sea el homólogo murino del ligando del MEVH humano, LIGHT. El documento WO 99/02563 describe p30 que funciona como ligando para MEVH. Mauri et al., (Immunity 8, 21-30 (1998)) describe que LIGHT, un nuevo miembro de la superfamilia del FNT y la linfotoxina α son ligandos para el mediador 15 de la entrada del virus herpético. El documento WO 00/14230 describe moléculas de polipéptidos y ácido nucleico, polipéptidos del receptor TANGO-69.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN 20

La presente invención está definida en las reivindicaciones y se basa en la identificación de un polipéptido endógeno que funciona como ligando para MEVH, que previamente era conocido solamente por unirse al gD del VHS. El ligando de la unión del MEVH, denominado también p30, o LIGHT, se describe también como secuencias de 25 ácidos nucleicos que codifican p30 y anticuerpos que se unen a p30.

Las utilizaciones de la invención sirven para tratar pacientes con enfermedades autoinmunitarias.

30

La presente invención proporciona utilizaciones para inhibir un trastorno inflamatorio en un paciente de un agente tal como se define en las reivindicaciones que evita la interacción de p30 (LIGHT) con su receptor. El paciente, el tejido o la célula utilizados en los procedimientos de la presente invención puede ser cualquier paciente, tejido o célula, incluyendo de una especie de mamífero, pero preferentemente es un 35 paciente humano. Los agentes se administran in vivo, ex vivo o in vitro, dependiendo de la fuente (por ejemplo, todo el organismo, tejidos o células). Para la administración in vivo, o la puesta en contacto, el suministro puede ser por procedimientos generales o tópicos. El agente es un anticuerpo anti-p30.

40

La invención proporciona un procedimiento in vitro para inhibir una respuesta celular mediada por el polipéptido p30, que comprende (a) suministrar una composición que inhibe el enlace de un polipéptido p30 expresado en la superficie de la célula a un MEVH o RLTβ expresado en la superficie celular, y (b) poner en contacto la célula que expresa el polipéptido p30 expresado en la superficie celular o MEVH o RLTβ expresado 45 en la superficie celular con una cantidad de composición suficiente para inhibir una respuesta celular mediada por el polipéptido p30. En una utilización correspondiente, la célula puede ponerse en contacto con la composición in vivo. En las formas de realización alternativas, la respuesta celular mediada por el polipéptido p30 inhibido comprende la

inhibición de una respuesta celular de linfocitos, la respuesta de linfocitos inhibidos es la proliferación de linfocitos, y el linfocito inhibido es una célula efectora patógena. La respuesta de linfocitos inhibidos puede comprender la modulación de un linfoma o leucemia T o B o una enfermedad autoinmunitaria. La enfermedad autoinmunitaria puede ser una artritis reumatoide, diabetes mellitus dependiente de insulina, esclerosis múltiple, 5 lupus eritematoso diseminado o miastenia grave. La respuesta de linfocitos inhibidos puede comprender la modulación de una reacción para un trasplante.

La célula contactada expresa el polipéptido p30 en su superficie celular y la composición es un anticuerpo anti-p30. 10

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

La figura 1A es un par de histogramas citométricos de flujo que muestran el enlace 15 de la proteína de fusión MEVH:Fc a las células II-23.D7 tras la activación con PMA (histograma superior) o PMA e ionomicina (histograma inferior).

La figura 1B es un par de histogramas citométricos de flujo que muestran el enlace de la proteína de fusión MEVH:Fc a linfocitos TCD4+humanos normales (histograma 20 superior) y CD8+ (histograma inferior).

La figura 1C es un gráfico de líneas que muestra el enlace de saturación de la proteína de fusión MEVH:Fc a las células II-23.D7 activadas.

25

La figura...

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento in vitro para inhibir una respuesta celular mediada por el polipéptido p30, que comprende 5

(a) proporcionar un anticuerpo anti-p30, y

(b) poner en contacto una célula que expresa el polipéptido p30 expresado en la superficie celular con una cantidad de un anticuerpo anti-p30 suficiente para inhibir 10 la respuesta celular del linfocito mediada por el polipéptido p30.

2. Procedimiento in vitro según la reivindicación 1, en el que la respuesta del linfocito inhibida es la proliferación de linfocitos.

15

3. Procedimiento in vitro según la reivindicación 1 ó 2, en el que el linfocito inhibido es una célula efectora patógena.

4. Utilización de un anticuerpo anti-p30 que inhibe la unión de un polipéptido p30 expresado en la superficie celular a un MEVH o un RLTβ expresado en la superficie 20 celular para la preparación de una composición farmacéutica destinada a inhibir una respuesta celular mediada por el polipéptido p30.

5. Utilización según la reivindicación 4, en la que la composición farmacéutica comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable. 25

6. Anticuerpo anti-p30 que inhibe la unión de un polipéptido p30 expresado en la superficie celular a un MEVH o un RLTβ expresado en la superficie celular para su utilización en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria.

30

7. Anticuerpo anti-p30 según la reivindicación 6, en el que la enfermedad autoinmunitaria es la artritis reumatoide, diabetes mellitus dependiente de insulina, la esclerosis múltiple, el lupus eritematoso diseminado o la miastenia grave.

8. Anticuerpo anti-p30 que inhibe la unión de un polipéptido p30 expresado en la 35 superficie celular a un MEVH o un RLTβ expresado en la superficie celular para su utilización en el tratamiento de la inflamación o de un trastorno inflamatorio.

9. Anticuerpo anti-p30 según la reivindicación 8, en el que el trastorno inflamatorio es la artritis, la psoriasis o la enfermedad inflamatoria del intestino. 40


 

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