Inhibidores de VHC.

Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula**

en donde

E es -COCONHR6 donde R6 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, o heteroaralquilo, en donde el anillo aromático está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos halo;

R1 es alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo en donde los grupos alifáticos, alicíclicos y aromáticos en R1 están opcionalmente sustituidos con uno o dos Rb seleccionados independientemente entre hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquiltio, ariltio, heteroariltio, amino, amino monosustituido, amino disustituido, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, acilamino, aminocarbonilo, halo, o ciano y adicionalmente en donde el anillo aromático o alicíclico en Rb está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, carboxi, o carboxialquilo;

X es -O-, -NR14- -S-, -SO-, o -SO2-;

R3 es alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo en donde los grupos alifáticos, alicíclicos y aromáticos en R3 están opcionalmente sustituidos con uno o dos Rc seleccionados independientemente entre hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquiltio, ariltio, heteroariltio, amino, amino monosustituido, amino disustituido, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, acilamino, aminocarbonilo, halo, o ciano y adicionalmente en donde el anillo aromático o alicíclico en Rc está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, carboxi, o carboxialquilo;

Y es -NHC

(O)NH-;

R2 es un grupo de fórmula (a):**Fórmula**

dónde:

Rd1 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino o dialquilamino; Rd y Rd2 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo o; y Rd3 es un**Fórmula**

grupo de fórmula:

opcionalmente sustituido con halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, nitro, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, cicloalquilalquilcarbonilamino, alquiloxicarbonilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino o -NHCONRR' donde R es hidrógeno o alquilo y R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo, en donde cicloalquilo y cicloalquilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos alquilo; y

R4 es alquilo; o

una sal o diastereoisómeros del mismo farmacéuticamente aceptable.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/025996.

Solicitante: VIROBAY, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1360 Willow Road Suite 100 Menlo Park CA 94025 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: GRAUPE,MICHAEL, LINK,JOHN O, VENKATARAMANI,CHANDRASEKAR.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia... > C07K5/06 (Dipéptidos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K31/00 (Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia... > C07K5/08 (Tripéptidos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos,... > A61P31/14 (para virus ARN)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K47/00 (Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores, aditivos inertes)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/74 (Materias polímeras sintéticas)
google+ twitter facebook

Texto extraído del PDF original:

DESCRIPCIÓN

Inhibidores de VHC

La presente invención se refiere a compuestos que inhiben la replicación del VHC y por tanto son útiles en el tratamiento de la hepatitis C. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a procedimientos para su preparación.

Estado de la técnica

El virus de la hepatitis C (HCV) es un virus con ARN (+) de hebra sencilla efector que es una causa importante de la hepatitis no A, no B en todo el mundo. Un gran porcentaje de las personas infectadas con el VHC desarrollan enfermedad hepática crónica. Esta infección por hepatitis C crónica, a su vez, las hace tener alto riesgo de desarrollar enfermedades graves del hígado tales como la cirrosis hepática, carcinoma hepatocelular y enfermedad hepática terminal que lleva a la muerte. Actualmente, las infecciones por hepatitits C se tratan con interferón inyectable o con formas pegiladas de interferón tales como PEG-Intron® y Pegasys®, solo o combinado con ribavirina. Estas terapias, sin embargo, inducen efectos secundarios graves tales como retinopatía, tiroiditis, pancreatitis aguda, depresión. Por lo tanto, existe una necesidad de un fármaco oral, seguro para el tratamiento de las infecciones por hepatitis C. La presente invención satisface esta y otras necesidades relacionadas.

El documento WO 2005/035525 describe compuestos que inhiben la actividad de la serina proteasa, en particular la actividad de la proteasa NS3-NS4A del virus de la hepatitis C. Las composiciones comprenden estos compuestos, ya sea para su uso ex vivo o para su administración a un paciente que sufre de infección por VHC.

El documento WO 00/09543 describe compuestos tripeptídicos, un procedimiento para su síntesis, composiciones y métodos para el tratamiento de la infección por virus de la hepatitis C (VHC).

El documento WO 02/18369 describe compuestos peptidomiméticos útiles como inhibidores de proteasas, particularmente como inhibidores de serina proteasas y más particularmente como inhibidores de la proteasa NS3 del VHC.

El documento EP-A-1136498 describe compuestos, métodos y composiciones farmacéuticas para inhibir proteasas, particularmente serina proteasas, y más particularmente proteasas NS3 del VHC.

El documento US 2003/216325 describe compuestos que tienen actividad inhibidora de proteasa del VHC y métodos para preparar tales compuestos.

El documento WO 2004/103996 describe compuestos análogos de péptidos, procedimientos para su síntesis, composiciones y métodos para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC).

Breve compendio de la invención

En un aspecto, esta invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I): en donde E es -COCONHR6 donde R6 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, o heteroaralquilo, en donde el anillo aromático está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos halo; R1 es alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo; heteroaralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo en donde los grupos alifáticos, alicíclicos y aromáticos en R1 están opcionalmente sustituidos con uno o dos Rb seleccionado independientemente entre hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquiltio, ariltio, heteroariltio, amino, amino monosustituido, amino disustituido, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, acilamino, aminocarbonilo, halo, o ciano y adicionalmente en donde el anillo aromático o alicíclico en Rb está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, carboxi, o carboxialquilo; X es -O-, -NR14-, -S-, -SO-, o -SO2-; R3 es alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo en donde los grupos alifáticos, alicíclicos y aromáticos en R3 están opcionalmente sustituidos con uno o dos Rc seleccionado independientemente entre hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquiltio, ariltio, heteroariltio, amino, amino monosustituido, amino disustituido, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, acilamino, aminocarbonilo, halo, o ciano y adicionalmente en donde el anillo aromático o alicíclico en Rc está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, carboxi, o carboxialquilo; Y es -NHC(O)NH-; R2 es un grupo de fórmula (a): dónde: Rd1 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino o dialquilamino; Rd y Rd2 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, alcoxi, alquilo-tio, o alquilsulfonilo; y Rd3 es un grupo de fórmula: opcionalmente sustituido con halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, nitro, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, cicloalquilalquilcarbonilamino, alquiloxicarbonilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino o -NHCONRR' donde R es hidrógeno o alquilo y R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo en donde cicloalquilo y cicloalquilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos alquilo: y R4 es alquilo; o una sal o diastereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables.

En aras de la claridad, se señala que el punto de unión de los grupos Y a los grupos R4 es R4NH-C(O)NH-.

En un segundo aspecto, esta invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo mezclado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

En un tercer aspecto, esta invención se refiere a un compuesto para su uso en un método de tratamiento de la infección por VHC en un paciente. La composición farmacéutica de la invención es para su uso en un método para el tratamiento de la hepatitis C en un animal cuyo método comprende administrar al animal la composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo mezclados con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

En la presente memoria también se describen procesos para preparar compuestos de Fórmula (I).

Descripción detallada de la invención

Definiciones A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos utilizados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones se definen para los fines de esta Solicitud y tienen los siguientes significados.

"Alicíclico" se refiere a un radical caracterizado por la disposición de los átomos de carbono en estructuras anulares no aromáticas cerradas p. ej., anillos de cicloalquilo y heterociclilo como se define en la presente memoria.

"Alifático" significa alquilo, alquenilo o alquinilo como se define en la presente memoria "Alquilo" representado por sí mismo significa un radical alifático saturado, lineal o ramificado, que contiene de uno a ocho átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario, p. ej., alquilo incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, y similares.

"Alquilcarbonilamino" se refiere a un radical NHC(O)R donde R es un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, p. ej., metilcarbonilamino, etilcarbonilamino, y similares.

"Alquileno", a menos que se indique lo contrario, significa un radical divalente, alifático saturado, lineal o ramificado, que tiene el número de uno a seis átomos de carbono, p. ej., metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), trimetileno (- CH2CH2CH2-), tetrametileno (-CH2CH2CH2CH2-) 2-metiltetrametileno (-CH2CH(CH3)CH2CH2-), pentametileno (- CH2CH2CH2CH2CH2-), y similares.

"Alquenilo" significa un radical hidrocarbonado monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono que contiene uno o dos dobles enlaces, p.

ej., etenilo, propenilo (incluyendo todas las formas isoméricas), 1-metilpropenilo, butenilo (incluyendo todas las formas isoméricas), o pentenilo (incluyendo todas las formas isoméricas), y similares.

"Alqueniloxicarbonilo" se refiere a un radical -C(O)OR donde R es un grupo alquenilo como se ha definido anteriormente, p. ej., 3-propen-1-iloxicarbonilo, y similares.

"Alquenilaminocarbonilo" se refiere a un radical -C(O)NHR donde R es un grupo alquenilo como se ha definido anteriormente, p. ej., 3-propen-1-ilaminocarbonilo y similares.

"Alquinilo" significa un radical hidrocarbonado monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono que contiene uno o dos triples enlaces, p. ej., etinilo, propinilo (incluyendo todas las formas isoméricas), 1-metilpropinilo, butinilo (incluyendo todas las formas isoméricas), o pentinilo (incluyendo todas las formas isoméricas), y similares.

"Alquiniloxicarbonilo" se refiere a un radical -C(O) OR donde R es un grupo alquinilo como se ha definido anteriormente, p. ej., 3-propin-1-iloxicarbonilo, y similares.

"Alquiltio" significa un radical -SR donde R es alquilo como se define en la presente memoria, p. ej., metiltio, etiltio, propiltio, butiltio o, y similares.

"Alquilsulfonilo" significa un radical -SO2R donde R es alquilo como se define en la presente memoria, p. ej., metilsulfonilo, etilsulfonilo, y similares.

"Alcoxi" se refiere a un radical -OR donde R es un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, p. ej., metoxi, etoxi, y similares.

"Alcoxicarbonilamino" se refiere a un radical -NHC(O)OR donde R es un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, p. ej., metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, y similares.

"Alcoxialquilo" significa un radical hidrocarbonado monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituido con al menos un grupo alcoxi, preferiblemente uno o dos grupos alcoxi de, tal como se ha definido anteriormente, p. ej., 2-metoxietilo, 1-, 2-, o 3- metoxipropilo, 2-etoxietilo, y similares.

"Alcoxicarbonilo" se refiere a un radical AC(O)OR donde R es un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, p.

ej., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y similares.

"Amino" significa un radical -NH2.

"Alquilamino" significa un radical -NHR donde R es alquilo como se define en la presente memoria, p. ej., metilamino, etilamino, n-, iso-propilamino, n-, iso-, terc-butilamino, y similares.

"Aminoalquilo" significa un radical hidrocarbonado monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituido con al menos uno, preferiblemente uno o dos, -NRR' donde R es hidrógeno, alquilo, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o heterociclilalquilo y R' es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aminocarbonilo, o aminosulfonilo tal como se define en la presente memoria, por ejemplo, aminometilo, metilaminoetilo, dimetilaminoetilo, 1,3-diaminopropilo, acetilaminopropilo, y similares.

"Acilo" se refiere a un radical -COR donde R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, o heterociclilo como se define en la presente memoria, p. ej., acetilo, formilo, trifluoroacetilo, benzoilo, piperazin-1-ilcarbonilo, y similares. Cuando R es alquilo, éste es referido en esta solicitud como alquilcarbonilo. Cuando R es arilo, éste es referido en esta solicitud como arilcarbonilo. Cuando R es heteroarilo, éste es referido en esta solicitud como heteroarilcarbonilo. Cuando R es heterociclilo, éste es referido en esta solicitud como heterociclilcarbonilo.

"Acilamino" se refiere a un radical -NRCOR' donde R es hidrógeno o alquilo y R' es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, o heterociclilo como se define en la presente memoria, p. ej., formilo, acetilo, trifluoroacetilo, benzoilo, piperazin-1-ilcarbonilo, y similares.

"Aminocarbonilo" significa un radical -CONRR' donde R y R' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, o heterociclilalquilo o R y R' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterocicloamino como se define en la presente memoria.

"Aminosulfonilo" significa un radical -SO2NRR' donde R y R' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, o heterociclilalquilo o R y R' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterocicloamino como se define en la presente memoria.

"Animal" incluye seres humanos, mamíferos no humanos (p. ej., perros, gatos, conejos, vacas, caballos, ovejas, cabras, cerdos, ciervos, y similares) y no mamíferos (por ejemplo, los aves, y similares).

"Aromático" se refiere a un radical en donde los átomos constituyentes forman un sistema anular insaturado, todos los átomos en el sistema anular son hibridados sp2h y el número total de electrones pi es igual a 4n + 2.

"Arilo" se refiere a un conjunto de anillo monocíclico o bicíclico fusionado que contiene de 6 a 10 átomos de carbono en el anillo, en donde cada anillo es aromático, p. ej., fenilo o naftilo.

"Ariloxi" se refiere a un radical -OR donde R es arilo como se ha definido anteriormente, p. ej., fenoxi, naftiloxi, y similares.

"Ariloxicarbonilo" se refiere a un radical -C(O)OR donde R es arilo como se ha definido anteriormente, p. ej., feniloxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, y similares.

"Aralquilo" se refiere a un radical -(alquileno)-R donde R es arilo como se ha definido anteriormente, p. ej., bencilo, fenetilo, y similares.

"Ariltio" significa un radical -SR donde R es arilo como se define en la presente memoria, p. ej., feniltio o naftiltio.

"Arilsulfonilo" significa un radical -SO2R donde R es arilo como se define en la presente memoria, p. ej., fenilsulfonilo o naftilsulfonilo.

"Carboxi" se refiere a un radical -C(O)OH.

"Carboxialquilo" significa un radical alquilo, como se define en la presente memoria, sustituido con al menos uno, preferiblemente uno o dos, grupos -C(O)OH, p. ej., carboximetilo, carboxietilo, 1-, 2-, o 3-carboxipropilo, y similares.

"Cicloalquilo" se refiere a un anillo monocíclico saturado monovalente que contiene de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, p. ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y similares.

"Cicloalquilalquilo" se refiere a un radical -(alquileno)-R donde R es cicloalquilo como se ha definido anteriormente, p. ej., ciclopropilmetilo, ciclobutiletilo, ciclobutilmetilo, y similares.

"Cicloalquiloxi" se refiere a un radical -OR donde R es cicloalquilo como se ha definido anteriormente, p. ej., ciclopropiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, y similares.

"Cicloalquiloxicarbonilamino" se refiere a un radical -NHC(O)OR donde R es cicloalquilo como se ha definido anteriormente, p. ej., ciclopropiloxicarbonilamino, ciclopentiloxicarbonilamino, y similares.

"Cicloalquilalquiloxicarbonilamino" se refiere a un radical NHC(O)OR donde R es cicloalquilalquilo como se ha definido anteriormente, p. ej., ciclopropilmetiloxicarbonilamino, ciclopentilmetiloxicarbonilamino, y similares.

"Enfermedad" incluye específicamente cualquier estado no saludable de un animal o parte del mismo e incluye un estado poco saludable que puede ser causado por, o incidente a, terapia médica o veterinaria aplicada a ese animal, es decir, los "efectos secundarios" de tal terapia.

"Dialquilamino" significa un radical -NRR' donde R y R' son independientemente alquilo como se define en lapresente memoria, p. ej., dimetilamino, dietilamino, N,N-metilpropilamino o N,N-metiletilamino, y similares.

"Amino disustituido" significa un radical -NRR' donde R y R' se seleccionan independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo como se define en la presente memoria, p. ej., dimetilamino, dietilamino, N,N-metilpropilamino o N,N-metiletilamino, metilfenilamino, y similares. Dialquilamino es un subgrupo de amino disustituido.

"Heterociclilo fusionado" significa un radical heterociclilo como se ha definido en este documento que está condensado con un anillo de arilo o heteroarilo como se define en la presente memoria, p. ej., 2,3-dihidroisoindol-1- ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-ilo y similares.

"Halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.

"Haloalquilo" se refiere a alquilo como se ha definido anteriormente sustituido con uno o más, preferiblemente de uno a siete, átomos de "halo", como tales términos se definen en esta Solicitud. Haloalquilo incluye monohaloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, perhaloalquilo y similares p. ej. clorometilo, diclorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, perfluoroetilo, 2,2,2-trifluoro-1,1-dicloroetilo, y similares.

"Haloalcoxi" se refiere a un radical -OR donde R es un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente, p. ej., trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, difluorometoxi, y similares.

"Heteroarilo" como grupo o parte de un grupo denota un radical monocíclico o bicíclico aromático de 5 a 10 átomos en el anillo en donde uno o más, preferiblemente uno, dos, o tres, del átomo o los átomos anulares es (son) seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, siendo carbono el resto de los átomos del anillo. Los anillos de heteroarilo representativos incluyen, pero no se limitan a, pirrolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo , quinoxalinilo, pirazolilo, y similares.

"Heteroariloxi" se refiere a un radical -O-R donde R es heteroarilo como se ha definido anteriormente, p. ej., furaniloxi, piridiniloxi, indoliloxi, y similares.

"Heteroariloxicarbonilo" se refiere a un radical -C(O)O-R donde R es heteroarilo como se ha definido anteriormente, p. ej., piridiniloxicarbonilo, pirimidiniloxicarbonilo, y similares.

"Heteroaralquilo" se refiere a un radical -(alquileno)-R donde R es heteroarilo como se ha definido anteriormente, p. ej., piridinilmetilo, 1- o 2-furaniletilo, imidazolilmetilo, y similares.

"Heteroaralquiloxicarbonilo" se refiere a un radical -C(O)OR donde R es heteroaralquilo como se ha definido anteriormente, p. ej., piridinilmetiloxicarbonilo, pirimidinilmetiloxicarbonilo, y similares.

"Heteroariltio" significa un radical -SR donde R es heteroarilo como se define en la presente memoria, p. ej., piridiniltio, furaniltio, tieniltio, y similares.

"Heteroarilsulfonilo" significa un radical -SO2R donde R es heteroarilo como se define en la presente memoria, p. ej., piridinilsulfonilo, tienilsulfonilo, y similares.

"Heterociclilo" se refiere a un radical mono o bicíclicos saturado o parcialmente insaturado de 4, 5, 6 o 7 átomos anulares de carbono en donde uno o más, preferiblemente uno, dos, o tres de los átomos de carbono del anillo son reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre -N=, -N-, -O-, -S-, -SO-, o -S(O)2- y adicionalmente en donde uno o dos átomos de carbono anulares están opcionalmente sustituidos con un grupo ceto (-CO-). El anillo heterociclilo está opcionalmente fusionado a un anillo de cicloalquilo, arilo o heteroarilo como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, imidazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolino-1-oxido, tiomorfolino-1,1-dióxido, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-oxo-tetrahidrotiopiranilo, 1,1-dioxotetrathio-piranilo, indolinilo, piperazinilo, piperidilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinuclidinilo, 3,4-dihidroisoquinolinilo, dihidroindolilo, y similares. Cuando el grupo heterociclilo contiene al menos un átomo de nitrógeno anular, éste se denomina en la presente memoria "heterocicloamino" y es un subconjunto del grupo heterociclilo como se ha definido anteriormente.

"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical -(alquileno)-R donde R es heterociclilo como se ha definido anteriormente, p. ej., pirrolidinilmetilo, tetrahidrofuraniletilo, piridinilmetilpiperidinilmetilo, y similares.

"Heterocicliloxicarbonilo" se refiere a un grupo -C(O)OR donde R es radical heterociclilo como se ha definido anteriormente, p. ej., piperidiniloxicarbonilo, tetrahidrofuranoxicarbonilo, y similares.

"Heterociclilsulfonilo" significa un radical -SO2R donde R es heterociclilo como se define en la presente memoria, p.

ej., piperidin-1-il-sulfonilo, pirrolidin-1-il-sulfonilo, y similares.

"Hidroxi" significa un radical-OH.

"Hidroxialquilo" significa un radical hidrocarbonado monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituido con uno o dos grupos hidroxi, siempre que si están presentes dos grupos hidroxi, éstos no están en el mismo carbono átomo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1- (hidroximetil)-2- metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo, 2,3- dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo, preferiblemente 2-hidroxietilo, 2,3- dihidroxipropilo, y 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo.

"Isómeros" significa compuestos de Fórmula (I) que tienen fórmulas moleculares idénticas pero difieren en la naturaleza o secuencia de unión de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares uno de otro se denominan "diastereoisómeros" y los estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles se denominan "enantiómeros" o algunas veces "isómeros ópticos". Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina un "centro quiral". Un compuesto con un centro quiral que tiene dos formas enantioméricas de quiralidad opuesta se denomina una "mezcla racémica". Un compuesto que tiene más de un centro quiral tiene 2n-1 pares enantioméricos, donde n es el número de centros quirales. Los compuestos con más de un centro quiral pueden existir ya sea como un diastereómero individual o como una mezcla de diastereómeros, denominada una "mezcla diastereomérica". Cuando está presente un centro quiral un estereoisómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de ese centro quiral. La configuración absoluta se refiere a la disposición en el espacio de los sustituyentes unidos al centro quiral. Los enantiómeros se caracterizan por la configuración absoluta de sus centros quirales y se describen por las reglas de secuenciación R y S de Cahn, Ingold y Prelog. Los convenios para la nomenclatura estereoquímica, los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica (p. ej., véase "Advanced Organic Chemistry", 4a edición, March, Jerry, John Wiley & Sons, Nueva York, 1992). Se entiende que los nombres e ilustración usados en esta solicitud para describir los compuestos de Fórmula (I) están destinados a abarcar todos los estereoisómeros posibles.

"Amino monosubstituido" significa un radical -NHR donde R se selecciona entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo como se define en la presente memoria, p. ej., metilamino, etilamino, propilamino, fenilamino, bencilamino, y similares.

"Opcional" u "opcionalmente" o "puede ser" significa que pueden o no ocurrir el evento o circunstancia descritos posteriormente, y que la descripción incluye casos en los que el evento o circunstancia ocurren y casos en los que no. Por ejemplo, la frase "en donde el anillo aromático en Ra está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo" significa que el anillo aromático puede estar sustituido o no con alquilo con el fin de caer dentro del alcance de la invención.

La presente invención también incluye derivados N-oxido de un compuesto de Fórmula (I). Derivado N-oxido significa un compuesto de Fórmula (I) en donde un átomo de nitrógeno está en un estado oxidado (es decir, N → O), p. ej., N-oxido de piridina, y que poseen la actividad farmacológica deseada.

"Patología" de una enfermedad significa la naturaleza esencial, las causas y el desarrollo de la enfermedad, así como los cambios estructurales y funcionales que resultan de los procesos de la enfermedad.

"Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni biológicamente ni de otra manera no deseable e incluye aquello que es aceptable para uso veterinario así como para uso farmacéutico humano.

"Sales farmacéuticamente aceptables" significa sales de compuestos de Fórmula (I) que son farmacéuticamente aceptables, como se ha definido anteriormente, y que poseen la actividad farmacológica deseada. Tales sales incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido o-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metilsulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p- clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4- metilbiciclo[2,2,2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metilenbis(3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares.

Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales de adición de base que pueden formarse cuando los protones ácidos presentes son capaces de reaccionar con bases inorgánicas u orgánicas. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de aluminio e hidróxido de calcio. Las bases orgánicas aceptables incluyen etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N- metilglucamina y similares.

También se describen profármacos de un compuesto de Fórmula (I). El profármaco significa un compuesto que es convertible in vivo por medios metabólicos (por ejemplo, mediante hidrólisis) en un compuesto de fórmula (I). Por ejemplo, un éster de un compuesto de Fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi puede ser convertible mediante hidrólisis in vivo en la molécula parental. Alternativamente un éster de un compuesto de Fórmula (I) que contiene un grupo carboxi puede ser convertible mediante hidrólisis in vivo en la molécula parental. Los ésteres adecuados de los compuestos de Fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi, son por ejemplo acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metilen-bis-βb-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metilsulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos,

p- toluenosulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatos. Los ésteres adecuados de los compuestos de fórmula (I) que contienen un grupo carboxi, son por ejemplo los descritos por Leinweber, F. J. Drug Metab. Res., 1987, 18, página 379. Una clase especialmente útil de ésteres de compuestos de Fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi, puede formarse a partir de radicales ácidos seleccionados entre los descritos por Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, págs. 2503-2507, e incluyen (aminometil)-benzoatos sustituidos, p. ej., dialquilamino-metilbenzoatos en los que los dos grupos alquilo pueden estar unidos entre sí y/o interrumpidos por un átomo de oxígeno o por un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, p. ej., un átomo de nitrógeno alquilado, más especialmente (morfolino- metil)benzoatos, p. ej., 3- o 4-(morfolinometil)-benzoatos, y (4-alquilpiperazin-1-il)benzoatos, p. ej., 3- o 4-(4- alquilpiperazin-1-il)benzoatos.

"Derivados protegidos" significa derivados de compuestos de Fórmula (I) en los que uno o varios sitios reactivos o están bloqueados con grupos protectores. Los derivados protegidos de los compuestos de Fórmula (I) son útiles en la preparación de compuestos de Fórmula (I) o en sí mismos pueden ser inhibidores activos de la catepsina S. Una lista completa de grupos protectores adecuados se puede encontrar en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Sinthesis, tercera edición, John Wiley & Sons, Inc. 1999. Se entiende que los nombres e ilustraciones utilizados en esta solicitud para describir compuestos de Fórmula (I) están destinados a abarcar todos los posibles derivados protegidos de los mismos.

"Cantidad terapéuticamente eficaz" significa aquella cantidad que, cuando se administra a un animal para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para la enfermedad.

"Tratamiento" o "tratar" significa cualquier administración de un compuesto de la presente invención e incluye: 1.

(1) prevenir la aparición de la enfermedad en un animal que puede estar predispuesto a la enfermedad pero que todavía no experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad, 2.

(2) inhibir la enfermedad en un animal que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de los enfermos (es decir, detener desarrollo ulterior de la patología y/o sintomatología), o 3.

(3) mejorar la enfermedad en un animal que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de los enfermos (es decir, revertir la patología y/o sintomatología).

"Ureido" significa un radical -NHCONRR' donde R es hidrógeno o alquilo y R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo.

Realizaciones preferidas

Se prefieren ciertos compuestos de fórmula (I) dentro del alcance más amplio mostrado en el Compendio de la Invención. Por ejemplo: A. Un grupo preferido de compuestos de Fórmula (I) es aquel en donde: R6 es ciclopropilo, -CH(CH3)R, donde R es fenilo, 4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,4- diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, o piridin-4-ilo. Preferiblemente, R6 es ciclopropilo.

(a) Dentro del grupo A preferido anterior y los grupos más preferidos contenidos allí, un grupo más preferido de compuestos es aquel en donde: X es -O-; R1 es alquilo opcionalmente sustituido con alcoxi, alquiltio o alquilsulfonilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilalquilo, preferiblemente metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, prop-2-enilo, propin-2-ilo, 1-metiletilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 3-metilbutilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, metiltiometilo, metilsulfonilmetilo, o ciclobutilmetilo. Más preferiblemente, ciclobutilmetilo, etilo, n-propilo o n-butilo; y R3 es alquilo, cicloalquilo, o arilo, más preferiblemente, 1-metiletilo, 1-metilpropilo, terc-butilo, ciclopropilo, fenilo, o ciclohexilo. Preferiblemente, R3 es terc-butilo o ciclohexilo.

(1) Dentro de los grupos A, A(a), y los grupos más preferidos contenidos allí, un grupo más preferido de compuestos es aquel en donde: R4 es preferiblemente terc-butilmetilo siempre que al menos uno de Rd no sea hidrógeno. Dentro de los grupos preferidos anteriores, un grupo más preferido de compuestos es aquel en donde: Rd1 es hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, metilamino, etilamino, n- propilamino, isopropilamino, dimetilamino, metiletilamino, metil(n-propil)amino y metil(isopropil)amino; más preferiblemente, hidrógeno, hidroxilo; metoxi o dimetilamino, incluso más preferiblemente metoxi. Alternativamente, incluso más preferiblemente hidrógeno; Rd y Rd2 son independientemente, hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metiltio o metilsulfonilo. Más preferiblemente, Rd es hidrógeno, etilo, fluoro, cloro, metilo, metoxi, metiltio o metilsulfonilo y Rd2 es hidrógeno.

Lo más preferiblemente, Rd1 es metoxi, Rd es hidrógeno o metilo, fluoro, cloro o metoxi y Rd2 es hidrógeno. Un grupo más preferido de compuestos es aquel en donde el anillo Rd3 está opcionalmente sustituido con metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, terc-butilo, 2,2- dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo siendo cada uno de dichos anillos de cicloalquilo y cicloalquilalquilo opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre metilo o etilo, preferiblemente metilo. Un grupo más preferido de compuestos es aquel en donde los anillos Rd3 están opcionalmente sustituidos con amino, metilamino, etilamino, propilamino, 1-metiletilamino, 1,1-dimetiletilamino, 2- metilpropilamino, 1-metilpropilamino, 2,2-dimetilpropilamino, 1,2-dimetilpropilamino, 1,1- dimetilpropilamino, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino, ciclopropilmetilamino, ciclobutilmetilamino, ciclopentilmetilamino, ciclohexilmetilamino, metilcarbonilamino, etilcarbonilamino, propilcarbonilamino, 1-metiletilcarbonilamino, 1,1- dimetiletilcarbonilamino, 2-metilpropilcarbonilamino, 1-metilpropilcarbonilamino, 2,2- dimetilpropilcarbonilamino, 1,2-dimetilpropilcarbonilamino, 1,1-dimetilpropilcarbonilamino, ciclopropilcarbonilamino; ciclobutilcarbonilamino, ciclopentilcarbonilamino, ciclohexilcarbonilamino, ciclopropilmetilcarbonilamino, ciclobutilmetilcarbonilamino, ciclopentilmetilcarbonilamino, ciclohexilmetilcarbonilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, 1- metiletoxicarbonilamino, 1,1-dimetil-etoxicarbonilamino, 2-metilpropoxicarbonilamino, 1- metilpropoxicarbonilamino, 2,2-dimetilpropoxicarbonilamino, 1,2-dimetilpropoxilcarbonilamino, o 1,1- dimetilpropoxi-carbonilamino.

(2) Dentro de los grupos (A), A(a), y los grupos más preferidos contenidos allí, un grupo más preferido de compuestos es aquel en donde: Y es -NHC(O)NH-, R2 es como se define en la realización preferida (1) anterior, incluyendo sus subgrupos preferidos, y R4 es alquilo, preferiblemente terc-butilo.

Esquema sintético general

Los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante los métodos representados en los esquemas de reacción mostrados a continuación.

Las sustancias de partida y los reactivos utilizados en la preparación de estos compuestos o bien están disponibles de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.), o Sigma (St. Louis, Mo.) o son preparado por métodos conocidos por los expertos en la técnica siguiendo los procedimientos establecidos en referencias tales como Fieser and Fieser Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1 a 17 (John Wiley and Sons 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volúmenes 1-5 y Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4a Edición) y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Estos esquemas son meramente ilustrativos de algunos métodos por medio de los cuales se pueden sintetizar los compuestos de esta invención, y diversas modificaciones de estos esquemas pueden ser realizadas y serán sugeridas a los expertos en la técnica remitiéndose a esta descripción.

Los materiales de partida y los productos intermedios de la reacción se pueden aislar y purificar si se desea utilizando técnicas convencionales, incluyendo pero no limitadas a filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Tales materiales pueden caracterizarse utilizando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales.

A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en la presente memoria tienen lugar a presión atmosférica a lo largo de un intervalo de temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 150°C, más preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 125°C y más preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente (o del entorno), p. ej., aproximadamente 20°C.

En las reacciones descritas en lo sucesivo puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, cuando éstos se desean en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Los grupos protectores convencionales se pueden utilizar de acuerdo con la práctica convencional, por ejemplo véase T. W. Greene y PGM Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1999.

Los compuestos de Fórmula (I) no de la invención reivindicada, donde Y es -OC(O)NH-, E es -COCONR5R6 y X, R1, R2, R3 y R4 se definen como antes y R5 es H, se pueden preparar procediendo como en el siguiente Esquema de Reacción 1 a continuación.

Esquema de Reacción 1

La desprotección del grupo protector de amino PG1 tal como terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, y similares, en un compuesto de pirrolidina de fórmula 1 donde PG es un grupo protector de carboxi adecuado, preferiblemente alquilo, y X y R2 se definen como antes proporciona un compuesto de fórmula 2. Las condiciones de reacción empleadas para el grupo protector de amino depende de la naturaleza del grupo protector. Por ejemplo, si PG1 es

terc-butoxicarbonilo, éste se elimina mediante el tratamiento de 1 con un ácido tal como ácido clorhídrico en un disolvente orgánico tal como dioxano, tetrahidrofurano, y similares. Otros grupos protectores de nitrógeno adecuados con las condiciones de reacción para ponerlos y eliminarlos se pueden encontrar en Greene, T. W.; y Wuts, P. G. M.; Protecting Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc. 1999. Los compuestos de fórmula 1 se pueden preparar por medio de métodos bien conocidos en la técnica. Algunos de estos métodos se describen en los documentos US 2003191067, US 6608027, US 6268207, US 6404397, US 6268207, y WO 2005/028501.

El tratamiento del compuesto 2 con un aminoácido de fórmula 3 donde R3 se define como antes bajo condiciones de reacción de acoplamiento peptídico proporciona un compuesto de fórmula 4 donde Y es -OC(O)NH- y R4 es alquilo. La reacción se lleva a cabo típicamente en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, p. ej., hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitrispirrolidinfosfonio (PyBOP®), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il- N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HBTU), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio (HATU), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), o 1,3-diciclohexil-carbodiimida (DCC), opcionalmente en presencia de 1-hidroxi-benzotriazol (HOBT), y una base tal como N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, N-metilmorfolina, y similares. La reacción se lleva a cabo típicamente de 20 a 30°C, preferiblemente a aproximadamente 25°C. Los disolventes de reacción adecuados son disolventes orgánicos inertes tales como disolventes orgánicos halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, y similares), acetonitrilo, N,N- dimetilformamida, disolventes etéricos tales como tetrahidrofurano, dioxano, y similares, o mezclas de los mismos.

Los aminoácidos de fórmula 3 están disponibles comercialmente o se pueden preparar por medio de métodos bien conocidos en la técnica.

La hidrólisis del grupo éster en el compuesto 4 (PG = alquilo) en condiciones acuosas de reacción de hidrólisis alcalina proporciona un compuesto de fórmula 5. La reacción se lleva a cabo típicamente con carbonato de cesio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, y similares, en un alcohol acuoso tal como metanol, etanol, y similares.

El tratamiento del compuesto 5 con una α-hidroxiaminocarboxamida de fórmula 6 en condiciones de reacción de acoplamiento peptídico como se describió anteriormente proporciona un compuesto de fórmula 7. Los compuestos de fórmula 6 se pueden preparar por métodos bien conocidos en la técnica, algunos de las cuales se describen en detalle en los ejemplos de trabajo, Referencias A y B de más abajo. El compuesto 6 también se puede preparar a partir del compuesto 17 (cuya síntesis se describe en el Esquema 3 a continuación). Brevemente, después de la protección adecuada del grupo amino (por ejemplo, en forma del carbamato de t-Boc), el grupo éster del compuesto 17 se retira en condiciones de reacción de hidrólisis alcalina para formar el α-hidroxiácido correspondiente. El tratamiento del ácido con una amina de fórmula NH2R6 bajo condiciones de reacción de acoplamiento catalizada por ácido, seguido de hidrólisis del grupo protector de amina proporcionan un compuesto de fórmula 6.

Alternativamente, la etapa de acoplamiento anterior se puede llevar a cabo convirtiendo en primer lugar 5 en un derivado de ácido activo, tal como haluro de ácido, éster de succinimida, y similares, y a continuación haciéndolo reaccionar con una α-hidroxicetoamida de fórmula 6. Las condiciones utilizadas en esta reacción dependen de la naturaleza del derivado de ácido activo. Por ejemplo, si se trata de un derivado de cloruro de ácido de 5, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, y similares). Los disolventes de reacción adecuados son disolventes orgánicos polares tales como acetonitrilo, N,N- dimetilformamida, diclorometano, o mezclas adecuadas cualesquiera de los mismos. La oxidación del grupo hidroxi en el compuesto 8 con un agente oxidante adecuado tal como peryodinano de Dess Martin proporciona un compuesto de Fórmula (I).

Los compuestos de Fórmula (I) donde Y es -NHC(O)NH-, E es -COCONHR6 y X, R1, R2, R3 y R4 se definen como en el Compendio de la invención se pueden preparar procediendo como en el siguiente Esquema de Reacción 2 de más abajo.

Esquema de Reacción 2

La eliminación del grupo Boc en el compuesto 4 bajo condiciones de reacción de hidrólisis ácida proporciona un compuesto amino de fórmula 9 que tras la reacción con un isocianato de alquilo proporciona un compuesto ureido de fórmula 10. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, piridina, y similares, y en un disolvente orgánico adecuado tal como diclorometano, y similares. Los compuestos ureido también se pueden preparar por medio de otros métodos bien conocidos en la técnica tales como la reacción del compuesto 9 con haluros de carbamoílo. El Compuesto 10 se convierte a continuación en un compuesto de Fórmula (I) procediendo como se describe en el Esquema 1 anterior. Del mismo modo los compuestos de Fórmula (I) donde R4 es distinto de alquilo se pueden preparar mediante la sustitución de isocianato de alquilo por isocianatos de arilo, heteroarilo, o aralquilo o haluros de carbamilo.

Alternativamente, los compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar a partir del compuesto 4 por medio de la desprotección del grupo protector de ácido para proporcionar el ácido correspondiente. El ácido se hace reaccionar con la α-hidroxiaminocarboxamida 6 seguido de la eliminación del grupo Boc [alquilOC(O)-] en el producto resultante para proporcionar el compuesto amino libre. La reacción del compuesto amino con isocianatos de alquilo o haluro de carbamilo proporciona el compuesto 12 que a continuación se convierte en el compuesto de Fórmula (I) tras la oxidación del grupo hidroxilo como se describió anteriormente.

Un compuesto de Fórmula (I) se puede convertir en otros compuestos de Fórmula (I). Por ejemplo: Un compuesto de Fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi se puede preparar mediante desalquilación/bencilación de un sustituyente alcoxi/benciloxi; aquellos que contienen un grupo ácido, mediante hidrólisis de un grupo éster; y aquellos que contienen un grupo ciano, mediante desplazamiento de un átomo de bromo en los correspondientes compuestos de Fórmula (I). Un compuesto de Fórmula (I) que contienen un grupo ciano se puede convertir en un compuesto correspondiente que contiene carboxi mediante hidrólisis del grupo ciano. El grupo carboxi, a su vez, se puede convertir en un grupo éster.

Un compuesto de Fórmula (I) se puede preparar como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, se puede preparar una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) haciendo reaccionar la forma de ácido libre del compuesto con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Los ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados para la preparación de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) se exponen en la sección de definiciones de esta Solicitud. Alternativamente, las formas de sal de los compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar utilizando sales de las sustancias de partida o intermedios.

Las formas de ácido libre o de base libre de los compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar a partir de la correspondiente forma de sal de adición de base o sal de adición de ácido. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) en una forma de sal de adición de ácido se puede convertir en la correspondiente base libre por medio de tratamiento con una base adecuada (p. ej., solución de hidróxido de amonio, hidróxido de sodio, y similares). Un compuesto de Fórmula (I) en una forma de sal de adición de base se puede convertir en el ácido libre correspondiente por medio de tratamiento con un ácido adecuado (p. ej., ácido clorhídrico, etc.).

Los N-oxidos de los compuestos de Fórmula (1) se pueden preparar mediante métodos conocidos por los expertos normales en la técnica. Por ejemplo, se pueden preparar N-oxidos mediante tratamiento de una forma no oxidada del compuesto de Fórmula (I) con un agente oxidante (p. ej., ácido trifluoroperacético, ácido permaleico, ácido perbenzoico, ácido peracético, ácido meta-cloroperoxibenzoico, o similares) en un disolvente orgánico inerte adecuado (p. ej., un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano) a aproximadamente 0°C. Alternativamente, los N-oxidos de los compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar a partir del N-oxido de una sustancia de partida apropiada.

Los compuestos de Fórmula (I) en forma no oxidada se pueden preparar a partir N-oxidos de compuestos de Fórmula (I) por medio de tratamiento con un agente reductor (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, trifenilfosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro, o similares) en un disolvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso o similares) de 0 a 80°C.

Se pueden preparar derivados de profármacos de compuestos de Fórmula (I) mediante métodos conocidos por los expertos normales en la técnica (p. ej., para más detalles véase Saulnier et al. (1994), y Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, pág. 1985). Por ejemplo, los profármacos apropiados se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto no derivatizado de Fórmula (I) con un agente de carbamilación adecuado (p. ej., hidrocloruro de 1,1-aciloxialquilcarbono, carbonato de para-nitrofenilo, o similares).

Los derivados protegidos de los compuestos de Fórmula (I) se pueden elaborar por medios conocidos por los expertos normales en la técnica. Una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su eliminación se puede encontrar en T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley & Sons, Inc. 1999.

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar o formar convenientemente durante el procedimiento de la invención, en forma de solvatos (p. ej. hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente invención se pueden preparar convenientemente mediante recristalización en una mezcla disolvente acuosa/orgánica, usando disolventes orgánicos tales como dioxina, tetrahidrofurano o metanol.

Los compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar como diastereómeros que tienen propiedades físicas distintas (p. ej., puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y se pueden separar fácilmente aprovechando estas diferencias. Los diastereómeros se pueden separar mediante cromatografía o, preferiblemente, mediante técnicas de separación/resolución basadas en diferencias en solubilidad. El isómero ópticamente puro se recupera a continuación por cualquier medio práctico que no de como resultado racemización de sus centros quirales. Una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de compuestos a partir de su mezcla racémica se puede encontrar en Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981).

Farmacología y Utilidad Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis C (VHC) y son por lo tanto útiles en el tratamiento de infecciones de hepatitis C. Las actividades inhibidoras de los compuestos de Fórmula (I) se pueden determinar por medio de métodos conocidos por los expertos normales en la técnica. Un ensayo in vitro adecuado para medir la capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la replicación del VHC se expone en el Ejemplo Biológico 1 más abajo.

Administración y composiciones farmacéuticas En general, los compuestos de Fórmula (I) se administrarán en cantidades terapéuticamente eficaces a través de cualquiera de los modos habituales y aceptables conocidos en la técnica, ya sea solos o combinados con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar ampliamente dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado y otros factores. Por ejemplo, las cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de Fórmula (I) pueden variar de aproximadamente 10 microgramos por kilogramo de peso corporal (µg/kg) por día a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal (mg/kg) por día, típicamente de aproximadamente 100 µg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día. Por lo tanto, una cantidad terapéuticamente eficaz para un paciente humano de 80 kg puede variar de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 8 g/día, típicamente de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 800 mg/día. En general, un experto normal en la técnica, que actúe basándose en el conocimiento personal y la descripción de esta Solicitud, será capaz de determinar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) para el tratamiento de una enfermedad dada.

Los compuestos de Fórmula (I) se pueden administrar en forma de composiciones farmacéuticas por una de las siguientes rutas: oral, sistémica (p. ej., transdérmica, intranasal o mediante supositorio) o parenteral (p. ej., intramuscular, intravenosa o subcutánea). Las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles o cualquier otra composición apropiada y están compuestas de, en general, un compuesto de Fórmula (I) combinado con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables son no tóxicos, coadyuvan a la administración, y no afectan adversamente al beneficio terapéutico de la sustancia activa. Tal excipiente puede ser cualquier excipiente sólido, líquido, semisólido o, en el caso de una composición en aerosol, gaseoso que está generalmente disponible para un experto en la técnica.

Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche descremada en polvo, y similares. Los excipientes líquidos y semisólidos se pueden seleccionar entre agua, etanol, glicerol, propilenglicol y diversos aceites, incluyendo los de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético (p. ej., aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, y similares). Los portadores líquidos preferidos, particularmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina, dextrosa acuosa y glicoles.

La cantidad de un compuesto de Fórmula (I) en la composición puede variar ampliamente dependiendo del tipo de formulación, el tamaño de una dosis unitaria, el tipo de excipientes y otros factores conocidos por los expertos en la técnica de las ciencias farmacéuticas. En general, una composición de un compuesto de Fórmula (I) para el tratamiento de una enfermedad dada comprenderá de 0,01% en peso a 90% en peso, preferiblemente de 5% en peso a 50% en peso, de ingrediente activo siendo el resto excipiente o excipientes. Preferiblemente, la composición farmacéutica se administra en una forma de dosificación unitaria única para el tratamiento continuo o en una sola forma de dosificación unitaria ad libitum cuando se requiere específicamente el alivio de los síntomas. Las formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de Fórmula (I) se describen a continuación. En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) se pueden administrar a un paciente que necesite tratamiento con un segundo agente antiviral. Los ejemplos de los agentes antivirales adecuados son los interferones, tales como Intron A, Roferon A e interferones pegilados tales como PEG-intrón, Pegasys; Ribavirina, Viramidina, Levovirina; inhibidores de la polimerasa del VHC tales como Valopicitabina, R 1626 (Roche), HCV-796 (Viropharma/Wyeth); y agonistas de los receptores tipo peaje (toll) tales como ANA-975 (Anadys). Los compuestos de Fórmula (I) se pueden administrar combinados con los agentes anteriores o por separado. Adicionalmente, los compuestos de Fórmula (I) se pueden administrar antes de, o después de, la administración de un segundo agente antiviral, de acuerdo con un régimen médico prescrito.

Ejemplos

La presente invención es ilustrada adicionalmente, pero no limitada por, los siguientes ejemplos que ilustran la preparación de compuestos de Fórmula (I) de acuerdo con la invención.

Referencia A Síntesis de éster terc-butílico de ácido [1S-(ciclopropilcarbamoilhidroximetil)butil]carbámico Etapa 1 A la mezcla de Boc-NVA-OH (25 g, 0,115 moles), hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxiamina (12,34 g, 0,127 moles), EDC (33,07 g, 0,173 moles), HOBt (22,9 g, 0,15 moles) en diclorometano (300 mL), se le añadió lentamente NMM (34,9 g, 0,35 moles) bajo agitación en 30 min. La reacción se dejó a temperatura ambiente durante 2 h, después se diluyó con EtOAc 2000 mL, se lavó con NaHCO3, H2O, y salmuera, y se secó sobre MgSO4. El disolvente se eliminó en el rotavapor para proporcionar éster terc-butílico de ácido [1S-(metoximetilcarbamoil)butil]carbámico (20 g) en forma de un aceite incoloro.

Etapa 2 A la solución de éster terc-butílico de ácido [1S-(metoximetilcarbamoil)butil]carbámico (7,2 g, 27,7 mmoles) en THF anhidro (100 mL) bajo argón a -78°C, se le añadió lentamente LAH (1 M en THF, 27,7 mL). Después de 2 h, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición lenta de HCl 1 N (20 mL) y después se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (600 mL), se lavó con HCl 1 N, H2O, y salmuera y se secó sobre MgSO4. La eliminación de los disolventes proporcionó éster terc-butílico de ácido (1S- formilbutil)carbámico (4,8 g) en forma de un aceite.

Etapa 3 A una solución de ciclopropilisonitrilo (1,91 g, 28,5 mmoles), éster terc-butílico de ácido (1S-formilbutil)carbámico (3,8 g, 19 mmoles) en cloruro de metileno (100 mL) se le añadió ácido acético (2,28 g, 38 mmoles) a 0°C. Después de completar la adición, se dejó que la mezcla de reacción calentara a 25°C y se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 mL), después se lavó con una solución saturada de NaHCO3 y salmuera (30 mL) y se secó sobre MgSO4. El disolvente se eliminó y el producto bruto se cristalizó en 50 mL de acetato de etilo y hexano (v/v = 1/1) para proporcionar éster 2-terc-butoxicarbonilamino-1-ciclopropilcarbamoilpentílico de ácido acético (4,8 g) en forma de un sólido de color blanco.

Etapa 4 En la solución de éster 2-terc-butoxicarbonilamino-1-ciclopropilcarbamoil-pentílico de ácido acético (4,8 g, 14,6 mmoles) en metanol (50 mL) se añadió una solución acuosa de NaOH (1N, 22 mL) a temperatura ambiente. Después de 2 h, se eliminó el metanol y el producto concentrado se extrajo con acetato de etilo (300 mL). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. Después de la eliminación del disolvente, el producto bruto se cristalizó en 100 mL de acetato de etilo y hexano (v/v = 3/1) para proporcionar el compuesto del título (3,5 g) en forma de un sólido de color blanco.

Referencia B Síntesis de éster terc-butílico de ácido (1S-ciclobutilmetil-2-ciclopropilcarbamoil-2-hidroxietil)carbámico Etapa 1 A la mezcla de Boc-L-ciclobutilalanina.DIPA (10,33 g, 30 mmoles), hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxiamina (3,22 g, 33 mmoles), EDC (8,63 g, 45 mmoles), HOBt (5,52 g, 36 mmoles) en diclorometano (200 mL), se le añadió lentamente NMM (9,11 g, 90 mmoles) con agitación a lo largo de 30 min. Después de 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (1000 mL), se lavó con NaHCO3, H2O, y salmuera y se secó sobre MgSO4. La eliminación del disolvente proporcionó éster terc-butílico de ácido [2-ciclobutil-1S-(metoximetilcarbamoil)etil]carbámico (7,1 g) en forma de un aceite incoloro.

Etapa 2 A la solución de éster terc-butílico de ácido [2-ciclobutil-1S-(metoximetilcarbamoil)etil]carbámico (4,3 g, 15 mmoles) en THF anhidro (100 mL) bajo argón a -78°C, se le añadió lentamente LAH (1 M en THF, 15 mL, 15 mmoles). Después de 2 h, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición lenta de HCl 1 N (15 mL) y la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente después de completar la adición. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (500 mL), se lavó con HCl 1 N, H2O, y salmuera y se secó sobre MgSO4. La eliminación de los disolventes proporcionó éster terc-butílico de ácido (2-ciclobutil-1S-formiletil)carbámico (2,95 g) en forma de un aceite.

Etapa 3 A una solución de ciclopropilisonitrilo (1,21 g, 18 mmoles), éster terc-butílico de ácido (2-ciclobutil-1S- formiletil)carbámico (2,95 g, 13 mmoles) en cloruro de metileno (20 mL), se le añadió ácido acético (1,56 g, 26 mmoles) a 0°C. Después de completar la adición, se dejó que la mezcla de reacción se calentara a 25°C y se agitó durante otras 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con 200 mL de EtOAc y se lavó con solución saturada de NaHCO3 y salmuera y se secó sobre MgSO4. El disolvente se eliminó y el producto bruto se cristalizó en 50 mL de acetato de etilo y hexano (v/v = 1/1) para proporcionar éster 2S-terc-butoxicarbonilamino-3-ciclobutil-1- ciclopropilcarbamoilpropílico de ácido acético (3,8 g) en forma de un sólido de color blanco.

Etapa 4 A una solución de éster 2S-tercbutoxicarbonilamino-3-ciclobutil-1-ciclopropilcarbamoilpropílico de ácido acético (3,8 g, 10,7 mmoles) en metanol (50 mL) se le añadió una solución acuosa de NaOH (1N, 15 mL) a temperatura ambiente. Después de 2 h, se eliminó el metanol y el producto concentrado se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. El disolvente se eliminó y el residuo se cristalizó en 100 mL de acetato de etilo y hexano (v/v = 3/1) para proporcionar el compuesto del título (2,9 g) en forma de un sólido de color blanco.

Ejemplo 1 Síntesis de (1S-ciclopropilaminooxalilbutil)amiduro de ácido 1-[2S-(3-terc-butilureido)-3,3-dimetilbutiril]-4R-(7-metoxi- 2-pirazol-1-il-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2S-carboxílico (7) Etapa 1 A una solución de éster metílico de N-terc-Boc-cis-4S-hidroxi-L-prolina asequible comercialmente (370 mg, 1,51 mmoles) y 7-metoxi-2-pirazol-1-il-quinolin-4-ol (publicación de la solicitud PCT Núm. WO 2000059929) (400 mg, 1,66 mmoles) en THF seco (15 mL) a 0°C se le añadió trifenilfosfina (594 mg, 2,27 mmoles), seguido de una lenta adición de DIAD (0,36 mL, 1,81 mmoles) bajo N2. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Después, la mezcla de reacción bruta se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar el éster terc-butílico-éster 2S-metílico de ácido 4R-(7-metoxi-2-pirazol- 1-il-quinolin-4-iloxi)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (1) con un rendimiento de 69%.

Etapa 2 A una solución de éster terc-butílico-éster 2S-metílico de 4R-(7-metoxi-2-pirazol-1-il-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-1,2- dicarboxílico (200 mg, 0,43 mmoles) en diclorometano (1 mL) se le añadió HCl 4,0 M en dioxano (3,0 mL). Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró y se secó para proporcionar hidrocloruro de éster metílico de ácido 4R- (7-metoxi-2-pirazol-1-il-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2S-carboxílico (2) en forma de un sólido de color blanco.

Etapa 3 A una solución de hidrocloruro de éster metílico de ácido 4R-(7-metoxi-2-pirazol-1-il-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2S- carboxílico (67 mg, 0,165 mmoles) en diclorometano/DMF (2,0 mL, 1:1) se le añadieron Boc-L-terc-Leu-OH (38,1 mg, 0,165 mmoles), HATU (69 mg, 0,182 mmoles) y DIPEA (0,1 mL, 0,5 mmoles) y la mezcla se agitó a rt. Después de 16 h, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 saturado, y salmuera.

La capa de acetato de etilo se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad para proporcionar éster metílico del ácido 1-(2S-terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetilbutiril)-4R-(7-metoxi-2-pirazol-1-il-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2S- carboxílico (3) con un rendimiento cuantitativo.

Etapa 4 A una solución de éster metílico del ácido 1-(2S-terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetilbutiril)-4R-(7-metoxi-2-pirazol-1- il-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2S-carboxílico bruto en diclorometano (1 mL) se le añadió HCl 4,0 M en dioxano (3,0 mL). Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró y se secó para proporcionar la sal HCl de éster metílico de ácido 1-(2S-amino-3,3-dimetilbutiril)-4R-(7-metoxi-2-pirazol-1-il-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2S-carboxílico en forma de un sólido de color blanco que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 5 A una solución de la sal HCl de éster metílico de ácido 1-(2S-amino-3,3-dimetilbutiril)-4R-(7-metoxi-2-pirazol-1-il- quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2S-carboxílico (0,165 mmoles) en diclorometano (3,0 mL) se le añadió trietilamina (0,06 mL, 0,413 mmoles) e isocianato de terc-butilo (0,02 mL, 0,165 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a rt. Después de 16 h, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 y salmuera. La capa de diclorometano se evaporó a continuación hasta sequedad para proporcionar éster metílico de ácido 1-(2S-(3-terc- butil-ureido)-3,3-dimetil-butiril]-4R-(7-metoxi-2-pirazol-1-ilquinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2S-carboxílico (4).

Etapa 6 El éster metílico de ácido 1-[2S-(3-terc-butil-ureido)-3,3-dimetil-butiril]-4R-(7-metoxi-2-pirazol-1-ilquinolin-4-iloxi)- pirrolidin-2S-carboxílico se trató con metanol (6,0 mL), THF (3,0 mL) y NaOH 1 N (6 mL). Después de 1 h a rt, la mezcla de reacción se concentró, se aciduló con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO4). A continuación, la capa de acetato de etilo se filtró y se evaporó hasta sequedad para proporcionar ácido 1-[2S-(3-terc-butil-ureido)-3,3-dimetil-butiril]-4R-(7-metoxi-2- pirazol-1-il-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2S-carboxílico (5).

Etapa 7 El éster terc-butílico de ácido [1S-(ciclopropilcarbamoilhidroximetil)butil]carbámico (48 mg, 0,165 mmoles) se disolvió en diclorometano (3,0 mL) y se añadió TFA (3,0 mL). Después de agitar durante 1 h a rt, la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad para proporcionar sal de TFA de ciclopropilamiduro de ácido 3S-amino-2-hidroxihexanoico en forma de un sólido de color blanco. Una solución de ácido 1-[2S-(3-terc-butilureido)-3,3-dimetil-butiril]-4R-(7- metoxi-2-pirazol-1-il-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2S-carboxílico en diclorometano/DMF (1:1. 6,0 mL) se añadió a la sal de TFA de ciclopropilamiduro de ácido 3S-amino-2-hidroxihexanoico seguido de HATU (75 mg, 0,198 mmoles) y DIPEA (0,1 mL, 0,7 mmoles). Después de 24 h a rt, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 1N, NaHCO3 y salmuera. La capa de acetato de etilo se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. Después, el producto bruto se disolvió en diclorometano seco (10,0 mL) y se añadió peryodinano de Dess-Martin (112 mg, 0,264 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reacción se inactivó con Na2S2O3 0,26 M en Na2S2O3 saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron después con solución saturada de NaHCO3 y salmuera. La purificación mediante HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título (7) con una pureza de >99% mediante HPLC.

RMN H1: (DMSO-d6) δ 8,76-8,70 (m, 2 H); 8,22 (d, J = 6,8 Hz, 1 H); 8,11 (d, J = 9,6 Hz, 1 H); 7,87 (d, J = 1,2 Hz, 1 H); 7,45 (s, 1 H); 7,27 (d, J = 2,4 Hz, 1 H); 7,00-6,97 (dd, J = 2,8 y 9,6 Hz, 1 H); 6,64-6,62 (m, 1 H); 5,92 (s ancho, 1 H); 5,49 (s ancho, 1 H); 5,00-4,96 (m, 1 H); 4,55-4,49 (m, 2 H); 4,18 (d, J = 5,6 Hz, 1 H); 3,90 (s, 3 H); 3,91-3,82 (m, 1 H); 3,54 (s ancho, 1 H); 2,75-2,72 (m, 1 H); 2,54-2,51 (m, 1 H); 2.17-2,14 (m, 1 H); 1,69-1,66 (m, 1 H); 1,40-1,34 (m, 3 H); 1,13 (m, 9 H); 0,93 (m, 9 H); 0,90-0,82 (m, 3 H); 0,65-0,53 (m, 4 H). EM (M+1) 733.

Ejemplo 2 Síntesis de (1S-ciclobutilmetil-2-ciclopropilcarbamoil-2-oxoetil)amiduro de ácido 1-[2S-(3-terc-butilureido)-3,3- dimetilbutiril]-4R-(7-metoxi-2-pirazol-1-il-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2-carboxílico (9) Etapa 1 El éster terc-butílico de ácido (1S-ciclobutilmetil-2-ciclopropilcarbamoil-2-hidroxi-etil)-carbámico (51 mg, 0,165 mmoles) se disolvió en diclorometano (3,0 mL) y se añadió TFA (3,0 mL). Después de agitar durante 1 h a rt, la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad para proporcionar sal de TFA de 3S-amino-4-ciclobutil-N-ciclopropil- 2-hidroxi-butiramida en forma de un sólido de color blanco. Se añadió una solución de ácido 1-[2S-(3-terc- butilureido)-3,3-dimetil-butiril]-4R-(7-metoxi-2-pirazol-1-il-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2S-carboxílico en diclorometano/DMF (1:1. 6,0 mL) a sal de TFA de 3S-amino-4-ciclobutil-N-ciclopropil-2-hidroxi-butiramida seguido de HATU (75 mg, 0,198 mmoles) y DIPEA (0,1 mL, 0,7 mmoles). Después de 24 h a rt, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 y salmuera. La capa de acetato de etilo se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. Después, el producto bruto se disolvió en diclorometano seco (10,0 mL) y se añadió peryodinano de Dess-Martin (112 mg, 0,264 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reacción se inactivó con Na2S2O3 0,26 M en NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron después con solución saturada de NaHCO3 y salmuera. La purificación mediante HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título (9) con una pureza de >99% mediante HPLC.

RMN H1: (DMSO-d6) δ 8,76-8,69 (m, 2 H); 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,87-7,86 (m, 1 H); 7,45 (s, 1 H); 7,27 (d, J = 2,8 Hz, 1 H); 7,00-6,97 (dd, J = 2,8 y 9,6 Hz, 1 H); 6,64-6,62 (m, 1 H); 5,93 (s ancho, 1 H); 5,48 (s ancho, 1 H); 5,00-4,96 (m, 1 H); 4,53-4,49 (m, 2 H); 4,18 (d, J = 9,2 Hz, 1 H); 3,90 (s, 3 H); 3,91-3,82 (m, 1 H); 3,42 (s ancho, 2 H); 2,75-2,72 (m, 1 H); 2,54-2,51 (m, 1 H); 2,17-2,14 (m, 1 H); 1,96-1,89 (m, 2 H); 1,78-1,50 (m, 6 H); 1,13 (m, 9 H); 0,94 (m, 9 H); 0,65-0,53 (m, 4 H). EM (M+1) 759.

Ejemplo 3 Síntesis de éster terc-butílico de ácido {1S-[2S-(1S-ciclopropilaminooxalilbutilcarbamoil)-4R-(7-metoxi-2-pirazol-1-il- quinolin-4-iloxi)-pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetilpropil}-carbámico (16) Procediendo como se ha descrito en el Ejemplo 1 anterior, se proporciona éster terc-butílico de ácido {1S-[2R-(1S- ciclopropilamino-oxalilbutilcarbamoil)-4R-(7-metoxi-2-pirazol-1-il-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-1-carbonil]-2,2- dimetilpropil}carbámico. EM: 734 (M + 1) MS: 734 (M + 1).

Ejemplo 4 Síntesis de (1S-ciclopropilaminooxalil-butil)-amiduro de ácido 1-[2S-(3-terc-butil-ureido)-3,3-dimetil-butiril]-4R-(7- metoxi-2-pirazol-1-il-quinolin-4-iloxi)pirrolidin-2S-carboxílico (1): Ruta alternativa para el compuesto 7 Etapa 1 Una suspensión de 4-hidroxi-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina (Faber K. et al., J. Heterocyclic Chem., 1985 22, 1080) (5,0 g, 26,17 mmoles) en POCl3 (25 mL, 261,7 mmoles) se calentó a 115°C durante 3 h (solución transparente obtenida al calentar). Después de 3 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se vertió en agua helada (40 mL), a continuación, el pH se ajustó a 10 con NaOH 3N y se extrajo con CHCl3 (3 x 100 mL). Las capas de CHCl3 combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO4). La capa orgánica se filtró y se concentró para proporcionar 2,4-dicloro-7-metoxi-quinolina (4,9 g, 21,49 mmoles, rendimiento 82%) en forma de un sólido de color pardo. EM m/z 229 (M++ H).

Etapa 2 Se calentó pirazol sólido (3,2 g, 47,36 mmoles, 3,0 equiv.) y se fundió a 80°C. A continuación se añadió 2,4-dicloro- 7-metoxi-quinolina (3,6 g, 15,78 mmoles, 1,0 equiv.) y la mezcla se calentó a continuación a 115°C durante 3 h. A continuación, la mezcla se enfrió a rt y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 20%/hexano) para proporcionar 4-cloro-7-metoxi-2-pirazol-1-il-quinolina (2,3 g, 8,88 mmoles, rendimiento del 56%) en forma de un sólido de color blanco. RMN H1 (CDCl3): 8,77 (d, 1 H, J= 2,8 Hz); 8,18 (s, 1 H); 8,10 (d, 1 H, J= 9,2 Hz); 7,79 (s, 1 H); 7,38 (d, 1 H, J= 2,8 Hz); 7,23 (dd, 1 H, J =2,0, 8,8 Hz); 6,53-6,52 (m, 1 H); 3,98 (s, 3 H). EM m/z 260 (M++ H).

Etapa 3 A N-t-Boc(2S, 4R)-hidroxiprolina (1,53 g, 6,64 mmoles) asequible comercialmente en DMSO (20 mL), se le añadió terc-butóxido de potasio (1,9 g, 16,6 mmoles) en pequeñas porciones, a lo largo de 15 min a 23°C. La mezcla se agitó a 23°C durante 1,5 h y después se añadió 4-cloro-7-metoxi-2-pirazol-1-il-quinolina (1,9 g, 7,30 mmoles) en pequeñas porciones a lo largo de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a 23°C durante 16 h. La suspensión resultante se vertió en agua (150 mL) y la mezcla se lavó con acetato de etilo (2 x 100 mL). La capa acuosa se acidificó con HCl acuoso 1 N a pH ~ 4 y se extrajo con CHCl3 (3 x 100 mL). Las capas de CHCl3 combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO4). A continuación, se filtró la capa orgánica, y se concentró para proporcionar éster terc-burílico de ácido (2S, 4R)-(7-metoxi-2-pirazol-1-il-quinolin-4-iloxi)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (2,7 g, 5,95 mmoles, rendimiento del 90%). EM m/z 455 (M++ H), 453 (M+-H), 355 (M+-Boc). Esta sustancia se utilizó en la siguiente etapa en bruto sin purificación adicional.

Etapa 4 A éster terc-butílico de ácido [1S-(Ciclopropilcarbamoil-hidroxi-metil)butil]carbámico (1,05 g, 3,67 mmoles) se le añadió HCl 4,0 M en dioxano (13 mL). Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró y se secó para proporcionar la sal de HCl correspondiente en forma de un sólido de color blanco. A la sal de HCl de amina anterior en DCM/DMF (3: 1,60 mL) se le añadieron éster terc-butílico de ácido (2S, 4R)-(7-metoxi-2-pirazol-1-il-quinolin-4- iloxi)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico (1,66 g, 3,67 mmoles), HATU (1,67 g, 4,40 mmoles) y DIPEA (2,6 mL, 14,08 mmoles). Después de 1 h a rt, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con HCl 1N (2 x 50 mL), NaHCO3 (1 x 100 mL) y salmuera (1x). La capa de acetato de etilo se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad para proporcionar éster terc-butílico de ácido 2S-[1S-(ciclopropilcarbamoil-hidroxi- metil)butilcarbamoil]-4R-(7-metoxi-2-pirazol-l-il-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-1-carboxílico en forma de una mezcla de diastereómeros. Esta sustancia se utilizó en la siguiente etapa en bruto sin purificación adicional.

Etapa 5 Al compuesto anterior se le añadió HCl 4,0 M en dioxano (15 mL). Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró y se secó para proporcionar la sal de HCl correspondiente en forma de un sólido de color blanco. A la sal de HCl de amina anterior en DCM/DMF (3:1, 60 mL) se le añadieron ácido 2S-(3-terc-butil-ureido)-3,3-dimetil-butírico (848 mg, 3,67 mmoles), HATU (1,67 g, 4,40 mmoles) y DIPEA (2,6 mL, 14,08 mmoles). Después de 1 h a rt, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con HCl 1N (2 x 50 mL), NaHCO3 (1 x 100 mL), y salmuera (1x). La capa de acetato de etilo se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. Esta sustancia se usó en la siguiente etapa como crudo sin purificación adicional.

Etapa 6 El producto bruto anterior se disolvió en DCM seco (25 mL) y se añadió peryodinano de Dess-Martin (2,0 g, 4,71 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h mezcla de reacción se inactivó con Na2S2O3 0,26 M en NaHCO3 saturado y se extrajo con DCM (3x). Las capas de DCM combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado, salmuera (1x) y se secó (MgSO4). A continuación, se filtró la capa orgánica, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 60%/hexano) para proporcionar (1S-ciclopropilaminooxalil-butil)- amiduro

de

ácido

1-[2S-(3-terc-butil-ureido)-3,3-dimetil-butiril]-4R-(7-metoxi-2-pirazol-1-il-quinolin-4-

iloxi)pirrolidin-2S-carboxílico (1,6 g, 2,18 mmoles, rendimiento 60%) en forma de un sólido de color blanco. RMN H1: (DMSO-d6) 8,76-8,70 (m, 2 H); 8,22 (d, J= 6,8 Hz, 1 H); 8,11 (d, J= 9,6 Hz, 1 H); 7,87 (d, J= 1,2 Hz, 1 H); 7,45 (s, 1 H); 7,27 (d, J= 2,4 Hz, 1 H); 7,00-6,97 (dd, J =2,8 y 9,6 Hz, 1 H); 6,64-6,62 (m, 1 H); 5,92 (s ancho, 1 H); 5,49 (s ancho, 1 H); 5,00-4,96 (m, 1 H); 4,55-4,49 (m, 2 H); 4,18 (d, J =5.6 Hz, 1 H); 3,90 (s, 3 H); 3,91-3,82 (m, 1 H); 3,54 (s ancho, 1 H); 2,75-2,72 (m, 1 H); 2,54-2,51 (m, 1 H); 2,17-2,14 (m, 1 H); 1,69-1,66 (m, 1 H); 1,40-1,34 (m, 3 H); 1,13 (m, 9 H); 0,93 (m, 9 H); 0,90-0,82 (m, 3 H); 0,65-0,53 (m, 4 H). EM m/z 733 (M++ H), 755 (M++ Na), 731 (M+-H).

Ejemplos biológicos

Ejemplo 1 Ensayo de Replicón de VHC El ensayo de replicón de VHC es un sistema de cultivo celular que imita la replicación del VHC in vivo y proporciona un sistema para estudiar la replicación del VHC in vitro. Éste fue creado mediante la transfección de ARN viral clonado derivado de una secuencia genómica consenso de VHC en células humanas de hepatoma Huh7 que son semi-permisivas para la producción de ARN viral (Lohmann V., F. Korner, J. Koch -O., Herian U., L. Theilmann y Bartenschlager R. (1999). La replicación de los ARN subgenómicos del virus de la hepatitis C en una línea celular de hepatoma. Science 285, 110-113 y Blight K. J., Kolykhalov A. A. y Rice C. M. (2000). Efficient initiation oF HCV RNA Replication in cell culture. Science 290, 972-1974). Estas líneas celulares transfectadas contienen un genoma de ARN de VHC subgenómico que incluye (1) la NTR 5' del VHC fusionada a 12 aminoácidos de la región codificante de la cápsida, (2) el gen de neomicina fosfotransferasa (Neo) en forma de un marcador seleccionable, (3) el sitio interno de entrada al ribosoma (IRES) del virus de la encefalomiocarditis (EMCV) que dirige la traducción de las proteínas no estructurales del VHC (diversamente NS2 o NS3 a NS5B), y (4) la NTR 3'. Las células que contienen el replicón replican de forma autónoma y persistentemente el ARN del VHC que puede ser medido cuantitativamente por medio de qPCR en tiempo real. Por lo tanto, el sistema de replicón facilita la evaluación cuantitativa de la actividad anti-viral mediante la supervisión de los cambios en la replicación del ARN del VHC en un ensayo basado en células.

Las células que contienen el replicón de VHC (Huh7/Clon A) se mantuvieron rutinariamente en un medio de crecimiento Clone A (medio DMEM [Invitrogen], con un suplemento desuero bovino fetal al 10%, aminoácidos no esenciales al 1% y 1 g/L de G418). Los compuestos de ensayo se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) para preparar soluciones de partida 200X para todas las dosis antes del tratamiento.

Para el ensayo del replicón de VHC, las células Huh7/Clon A se tripsinizaron de matraces de cultivo, se sembraronen 1 mL de medio de crecimiento Clone A sin G418 a 4 x 104 células por pocillo en placas de 24 pocillos y seincubaron a 37°C en un una incubadora con CO2 (5) humidificada durante la noche. Después de la incubación durante la noche, se añadieron soluciones de compuesto en los pocillos en el mismo volumen (5 µl de provisión patrón de compuesto 200X por pocillo) para proporcionar una concentración final de DMSO de 0,5%. Tres pocillos en cada placa con un suplemento de 5 µl de DMSO sirvieron como controles no tratados. Para las determinaciones de CI50, los compuestos se sometieron a ensayo a 7 diluciones seriadas por triplicado de las soluciones patrón de partida. Las placas se incubaron a 37°C durante 48 horas. Después de la incubación, las células se recogieron, se transfirieron a placas de 96 pocillos, y se sometieron a extracción del ARN total utilizando el kit de aislamiento de ARN (RNeasy 96, Qiagen) de acuerdo con el protocolo descrito por Manual de fabricación de RNeasy 96 (Qiagen).

El ARN total eluido en 130 µl de dH2O libre de RNasa se cuantificó por medio del ensayo RiboGreen de acuerdo con el protocolo del proveedor (Molecular Probe). En resumen, se llevaron alícuotas de 5 µl de muestras de ARN por duplicado a una microplaca de 96 pocillos de color negro y a una placa TaqMan Optical de 96 pocillos. Las Muestras de ARN en la microplaca de color negro se mezclaron con 95 µl de reactivo RiboGreen diluido (dilución en tampón TE 1:250) y la fluorescencia de la muestra se midió usando un lector de microplacas de fluorescencia a longitudes de onda de fluoresceína convencionales (excitación ~ 480 nm, emisión ~ 520 nm). Se utilizó ARN ribosomal (Molecular Probe) como patrón.

Se utilizó PCR cuantitativa TaqMan (RT-qPCR) para cuantificar la cantidad de ARN replicón de VHC en cada muestra. Las reacciones de RT-qPCR se realizaron en 25 µl en un Sequence Detection System ABI PRISM 7900 HT (Applied Biosystems). La mezcla de reacción contenía 5 µl de ARN total (10 - 100 ng), 1 X Tampón A TaqMan (Applied Biosystems), MgCl2 5,5 mM, mezcla de dNTP 1,2 mM, 0,625 U de AmpliTaq Gold (Applied Biosystems), 5U de transcriptasa inversa MMLV (Promega), 5 U de rRNasin (Promega), 300 nM de cada uno de los cebadores directo e inverso, y sonda TaqMan MGB 100 nM. Los cebadores y la sonda fueron diseñados para hibridar con una porción del gen de resistencia a neomicina (neo) en el replicón y las secuencias son las siguientes: cebador directo 5'-GGCTACCTGCCCATTCGA-3'; cebador inverso 5'-CCGGCTTCCATCCGAGTAC-3'; sonda MGB 5'- CCACCAAGCGAAACA-3'. La etapa de RT se realizó a 48°C durante 30 min, seguido de 10 min a 95°C. El programa de termociclación consistió en 40 ciclos de 15 s a 95°C y 1 min a 60°C. Los datos TaqMan en bruto (valores de Ct) se analizaron usando el soporte lógico Sequence Detection System (SDS), matemáticamente convertido en la cantidad de genoma de ARN del VHC y normalizado al ARN total en cada muestra. La muestra sin tratamiento con compuesto sirvió como control y el nivel de ARN replicón de VHC de las células no tratadas se definió como 100%. La actividad inhibidora del compuesto se determinó como la razón de la cantidad de ARN del VHC en las muestras tratadas normalizada en relación con el control no tratado. Las CI50 del compuesto se calcularon utilizando un modelo de ajuste de curva de 4 parámetros convencional.

Los compuestos de la invención se sometieron a ensayo mediante el análisis descrito anteriormente y se observó que inhibían la replicación del VHC con las IC50 <100 micromolar. Los compuestos 3, 6 y 7 inhibieron la replicación del VHC con las CI50 <50 micromolar; mientras que los compuestos 1, 2, 5, 8 y 9 inhibieron la replicación del VHC con las CI50 <10 micromolar.

Ejemplo 1 Las formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un Compuesto de Fórmula (I) Formulación oral Compuesto de Fórmula (I) 10-100 mg Monohidrato de ácido cítrico 105 mg Hidróxido de sodio 18 mg Saborizante Agua c.s.p. para 100 ml Formulación intravenosa Compuesto de Fórmula (I) 0,1-10 mg Monohidrato de dextrosa c.s.p. para hacerla isotónica Monohidrato de ácido cítrico 1,05 mg Hidróxido de sodio 0,18 mg Agua para inyectables c.s.p. para 1,0 ml Formulación de comprimido Compuesto de Fórmula (I) 1% Celulosa microcristalina 73% Ácido esteárico 25% Sílice coloidal 1%

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula (I): en donde E es -COCONHR6 donde R6 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, o heteroaralquilo, en donde el anillo aromático está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos halo; R1 es alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo en donde los grupos alifáticos, alicíclicos y aromáticos en R1 están opcionalmente sustituidos con uno o dos Rb seleccionados independientemente entre hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquiltio, ariltio, heteroariltio, amino, amino monosustituido, amino disustituido, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, acilamino, aminocarbonilo, halo, o ciano y adicionalmente en donde el anillo aromático o alicíclico en Rb está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, carboxi, o carboxialquilo; X es -O-, -NR14- -S-, -SO-, o -SO2-; R3 es alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo en donde los grupos alifáticos, alicíclicos y aromáticos en R3 están opcionalmente sustituidos con uno o dos Rc seleccionados independientemente entre hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquiltio, ariltio, heteroariltio, amino, amino monosustituido, amino disustituido, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, acilamino, aminocarbonilo, halo, o ciano y adicionalmente en donde el anillo aromático o alicíclico en Rc está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, carboxi, o carboxialquilo; Y es -NHC(O)NH-; R2 es un grupo de fórmula (a): dónde: Rd1 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino o dialquilamino; Rd y Rd2 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo o; y Rd3 es un grupo de fórmula: opcionalmente sustituido con halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, nitro, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, cicloalquilalquilcarbonilamino, alquiloxicarbonilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino o -NHCONRR' donde R es hidrógeno o alquilo y R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo, en donde cicloalquilo y cicloalquilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos alquilo; y R4 es alquilo; o una sal o diastereoisómeros del mismo farmacéuticamente aceptable.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde los anillos Rd3 anillos están opcionalmente sustituidos con metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, terc-butilo, 2,2-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1,2,2- trimetilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1 en donde los anillos Rd3 están opcionalmente sustituidos con amino, metilamino, etilamino, propilamino, 1-metiletilamino, 1,1-dimetiletilamino, 2-metilpropilamino, 1-metilpropilamino, 2,2- dimetilpropilamino, 1,2-dimetilpropilamino, 1,1-dimetilpropilamino, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino, ciclopropilmetilamino, ciclobutilmetilamino, ciclopentilmetilamino, ciclohexilmetilamino, metilcarbonilamino, etilcarbonilamino, propilcarbonilamino, 1-metiletilcarbonilamino, 1,1-dimetiletilcarbonilamino, 2- metilpropilcarbonilamino, 1-metilpropilcarbonilamino, 2,2-dimetilpropilcarbonilamino, 1,2-dimetilpropilcarbonilamino, 1,1-dimetilpropilcarbonilamino, ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, ciclopentilcarbonilamino, ciclohexilcarbonilamino, ciclopropilmetilcarbonilamino, ciclobutilmetilcarbonilamino, ciclopentilmetilcarbonilamino, ciclohexilmetilcarbonilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, 1- metiletoxicarbonilamino, 1,1-dimetil-etoxicarbonilamino, 2-metilpropoxicarbonilamino, 1-metilpropoxicarbonilamino, 2,2-dimetilpropoxicarbonilamino, 1,2-dimetilpropoxilcarbonilamino, o 1,1-dimetilpropoxi-carbonilamino.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde Rd1 es hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, dimetilamino, metiletilamino, metil(n-propil)amino o metil(isopropil)amino; Rd y Rd2 son independientemente, hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metiltio o metilsulfonilo.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde X es -O-; R1 es alquilo opcionalmente sustituido con alcoxi, alquiltio o alquilsulfonilo y R3 es alquilo, cicloalquilo o arilo.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde X es -O-; R1 es alquilo o cicloalquilalquilo; y R3 es 1-metiletilo, 1-metilpropilo, terc-butilo, ciclopropilo, fenilo, o ciclohexilo.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde X es -O-; R1 es ciclobutilmetilo, etilo, o n-propilo; y R3 es terc-butilo o ciclohexilo.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R6 es ciclopropilo.

9. El compuesto de la reivindicación 1 que es (1-ciclopropilaminooxalilbutil)amiduro de ácido 1-[2S-(3-terc- butilureido)-3,3-dimetilbutiril]-4R-(7-metoxi-2-pirazol-1-il-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2S-carboxílico o una sal sulfato o sulfonato farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. El compuesto de la reivindicación 9 que es: (1S-ciclopropilaminooxalilbutil)amiduro de ácido 1-[2S-(3-terc-butilureido)-3,3-dimetilbutiril]-4R-(7-metoxi-2- pirazol-1-il-quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2S-carboxílico; o la sal de sulfato o metilsulfonato del mismo.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la estructura: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un compuesto que tiene la estructura: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en: (1S-ciclopropilaminooxalilbutil)amiduro de ácido 1-[25-(3-terc-butilureido)-3,3-dimetilbutiril]-4R-(7-metoxi-2- pirazol-1-il-quinolin-4-iloxi)-pirrolidina-2S-carboxílico; y (1S-ciclobutilmetil-2-ciclopropilcarbamoil-2-oxoetil)amiduro de ácido 1-[2S-(3-terc-butilureido)-3,3- dimetilbutiril]-4R-(7-metoxi-2-pirazol-1-il quinolin-4-iloxi)-pirrolidin-2S-carboxílico.

14. Una mezcla diastereomérica de compuestos representados por la estructura: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

16. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, que comprende adicionalmente un segundo agente antiviral.

17. La composición farmacéutica de la reivindicación 16, en donde dicho segundo agente antiviral es ribavirina o un inhibidor de polimerasa.

18. La composición farmacéutica de la reivindicación 16, en donde el segundo agente antiviral se selecciona del grupo que consiste en interferón pegilado o congéneres de interferón no pegilados, Ribavirina, un inhibidor de la polimerasa del VHC y un agonista del receptor de tipo peaje.

19. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, opcionalmente combinada con un segundo agente antiviral o de la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18 para uso en el tratamiento del organismo humano o animal mediante terapia.

20. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18 para su uso en un método para tratar la infección por hepatitis C en un paciente.

21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, opcionalmente combinado con un segundo agente antiviral, para su uso en el tratamiento del organismo humano o animal mediante terapia.

22. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, opcionalmente combinado con un segundo agente antiviral, para su uso en un método de tratamiento de la infección por VHC en un paciente.

23. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 22, en donde el segundo agente antiviral se selecciona del grupo que consiste en interferón pegilado o congéneres de interferón no pegilados, Ribavirina, un inhibidor de la polimerasa del VHC y un agonista del receptor de tipo peaje.

24. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una composición de la reivindicación 15, opcionalmente combinados con un segundo agente antiviral, para la fabricación de un medicamento para eltratamiento de la infección por VHC en un paciente.