Formulación de liberación sostenida que comprende octreótido y tres polímeros lineales de polilactida-co-glicolida.

Una composición farmacéutica de liberación sostenida que comprende como ingrediente activo octreótido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y tres polímeros lineales diferentes de polilactida-co-glicolida

(PLGAs).

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/051026.

Solicitante: NOVARTIS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35 4056 BASEL SUIZA.

Inventor/es: PETERSEN, HOLGER, AHLHEIM,MARKUS.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/06 (Ungüentos; Excipientes para éstos (aparatos para su fabricación A61J 3/04))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K9/00 (Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/16 (Aglomerados; Granulados; Microbolitas)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/10 (Dispersiones; Emulsiones)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/31 (Somatostatinas)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/34 (Compuestos macromoleculares obtenidos por reacciones distintas a aquellas en las que intervienen solamente enlaces insaturados carbono-carbono)

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Fragmento de la descripción:

Formulación de liberación sostenida que comprende octreótido y tres polímeros lineales de polllactlda-co-glicolida

La presente invención se refiere a formulaciones de liberación sostenida que comprenden, como ingrediente activo, octreótido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y tres polímeros lineales de polilactida-co-glicolida (PLGAs) diferentes.

Estas composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención están indicadas para, Ínter alia, la terapia de mantenimiento a largo plazo en pacientes acromegálicos, y para el tratamiento de diarrea severa y sofocos de calor asociados con tumores carcinoides malignos y tumores peptídicos intestinales vasoactivos (tumores vipoma).

Los fármacos peptídicos se administran normalmente por vía sistémica, por ejemplo parenteralmente. Sin embargo, la administración parenteral puede ser dolorosa y causar molestias, en especial durante administraciones diarias repetidas. Con el fin de reducir al mínimo el número de inyecciones a un paciente, la sustancia medicamentosa deberá administrarse como una formulación depot. Un inconveniente común con las formulaciones depot inyectables es la fluctuación en los niveles en plasma tal como altos niveles pico junto con niveles en plasma próximos a cero durante todo el periodo de liberación.

Formulaciones de liberación sostenida que comprenden como ingrediente activo octreótido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y dos o más polímeros de polilactida-co-glicolida (PLGAs) diferentes también han sido descritas, por ejemplo, en W27/71395.

La W27/71395 describe una formulación de liberación sostenida que comprende octreótido y dos o más PLGAs. La composición permite una liberación sostenida del ingrediente activo durante un periodo de más de tres meses, preferentemente entre tres y seis meses evitando fluctuaciones de los niveles en plasma. La relación de lactida:glicolida es preferentemente del orden de 9:1 a 4:6 con una viscosidad inherente por debajo de ,9 dl/g en cloroformo, con preferencia ,8 dl/g en cloroformo. Ejemplos de polímeros a utilizar cubren i.a. las series Resomer, Lactel y Medisorb. Varias composiciones han sido ejemplificadas, incluyendo uno o dos PLGA lineales o un PLGA de estrella en combinación con dos PLGA lineales.

La presente invención describe una formulación de liberación sostenida que comprende como ingrediente activo (sustancia medicamentosa) octreótido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El octreótido es un análogo de somatostatina que tiene la siguiente fórmula:

ÍD)Phe-Cys-Phe~ÍD)Trp-Lys-Thr-CvS'Thr-

El ingrediente activo puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable de octreótido, tal como una sal de adición de ácido, por ejemplo, con ácido inorgánico, ácido polimérico o ácido orgánico, por ejemplo con ácido clorhídrico, ácido acético, ácido láctico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido aspártico, ácido benzoico, ácido succínico o ácido pamoico (embónico). Las sales de adición de ácido pueden existir como sales mono- o di-valentes, por ejemplo dependiendo de si se añaden uno o dos equivalentes de ácido. Se prefiere la monosal pamoato de octreótido.

La distribución del tamaño de partícula de la sustancia medicamentosa tiene influencia sobre el perfil de liberación del fármaco a partir de la forma depot. La sustancia medicamentosa que se utiliza para preparar la formulación depot es cristalina o se encuentra en forma de un polvo amorfo. Se prefiere un polvo amorfo que tiene una partícula de un tamaño de alrededor de ,1 micrómetros a 15 micrómetros (99% > ,1 micrómetros, 99% < 15 mcirómetros), con preferencia de 1 a menos de alrededor de 1 micrómetros (9% > 1 micrómetro, 9% < 1 micrómetros). La sustancia medicamentosa experimenta preferentemente un proceso de micronización para presentar la distribución requerida del tamaño de partícula.

La presente invención proporciona además una composición farmacéutica de liberación sostenida (depot) que comprende como ingrediente activo octreótido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incorporado en mezclas de poli(lactida-co-glicolida)s (PLGAs), por ejemplo en forma de micropartículas, implantes o formulaciones semisólidas.

Alternativamente a las mezclas de PLGAs, según otro aspecto de la invención, la composición farmacéutica comprende una mezcla de polímeros PLGA que contienen el ingrediente activo, es decir, el ingrediente activo puede ser incorporado en uno o más PLGAs en forma de micropartículas, implantes o formulaciones semisólidas y se mezcla entonces con otra formulación en forma de micropartículas o implantes o semisólida que también comprende

el ingrediente activo o uno o más PLGAs.

La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención permite una liberación sostenida del ingrediente activo durante un periodo de más de tres meses, con preferencia entre tres y seis meses. Durante la liberación del ingrediente activo los niveles en plasma de octreótido se encuentran dentro del intervalo terapéutico. Debe entenderse que la dosis exacta de octreótido dependerá de diversos factores, incluyendo el estado a tratar, la severidad del estado a tratar, el peso del sujeto y la duración de la terapia.

De manera sorprendente, las fluctuaciones de los niveles en plasma pueden ser reducidos significativamente mediante el uso de una combinación adecuada de tres PLGAs lineales diferentes en la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención.

La sustancia medicamentosa se incorpora en una matriz de polímero biodegradable consistente en tres polímeros lineales de polilactida-co-glicolida (PLGAs) diferentes. Los PLGAs tienen una relación monómera de lactidaiglicolida de 1: a 4:6, con preferencia de 9:1 a 4:6, más preferentemente de 8:15 a 65:35.

Los PLGAs de acuerdo con la presente invención tienen un peso molecular (Mw) que va desde 1. a 5. Da, con preferencia de 5. a 1. Da. La arquitectura de los polímeros es lineal.

La viscosidad inherente (IV) de los PLGAs de acuerdo con la presente invención es menor de ,9 dl/g en CHCI3, con preferencia menor de ,8 dl/g en CHCI3. Las viscosidades inherentes pueden ser medidas por los métodos convencionales de la medición del tiempo de flujo, como se describe por ejemplo en "Pharmacopoée Européenne", 1997, páginas 17-18 (método del tubo capilar). Salvo que se indique lo contrario, estas viscosidades han sido medidas en cloroformo a una concentración de ,5% a 25° C o en hexaisofluorpropanol a una concentración de ,5% a 3° C.

Los grupos terminales de los PLGAs de acuerdo con la presente invención pueden ser, pero no de forma limitativa, hidroxi, carboxi, éstero similares.

El contenido en sustancia medicamentosa de la formulación depot (la carga) es del orden de 1% a 3%, con preferencia de 1% a 25%, más preferentemente de 15% a 2%. La carga se define como la relación en peso de sustancia medicamentosa como base libre a la masa total de la formulación PLGA.

Los polímeros adecuados son comúnmente conocidos, pero no de forma limitativa, por aquellos comercialmente disponibles como RESOMER® de Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Ingelheim, Germany, LACTEL® de Absorbable Polymers International (API), Pelham, AL, USA, MEDISORB® de Alkermes, Inc., Cambridge, MA, USA, PURASORB® de PURAC biochem BV, Gorinchem, The Netherlands. Ejemplos de polímeros adecuados se ofrecen en la tabla 1.

Tabla 1: Ejemplo de polímeros adecuados

No.

Nombre del producto

Polímero

Viscosidad inherente ídl/ql

Productor

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Reivindicaciones:

1. Una composición farmacéutica de liberación sostenida que comprende como ingrediente activo octreótido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y tres polímeros lineales diferentes de polilactida-co-glicolida (PLGAs).

2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde los PLGAs están presentes como una mezcla de polímeros.

3. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en donde los PLGAs tienen una relación de monómeros lactida:glicolida de 9:1 a 4:6.

4. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la viscosidad inherente de los PLGAs se encuentra por debajo de ,9 dl/g en CHCI3.

5. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que comprende la sal pamoato de octreótido.

6. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la liberación del ingrediente activo es de tres o más meses.

7. Una composición farmacéutica según la reivindicación 6, en donde la liberación del ingrediente activo se encuentra entre tres y seis meses.

8. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en forma de micropartículas, de un semisólido o de un implante, preferentemente en forma de micropartículas.

9. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8, en donde las micropartículas tienen un diámetro comprendido entre 1 pm y 9 pm.

1. Una composición farmacéutica según la reivindicación 9 o 1, en donde las micropartículas están adicionalmente cubiertas o revestidas con un agente anti-aglomerante.

11. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde las micropartículas están revestidas con un agente anti-aglomerante y el agente anti-aglomerante está presente en una cantidad menor de 2% en peso de las micropartículas, en donde preferentemente dicho agente anti-aglomerante es manitol.

12. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 esterilizada por irradiación gamma.

13. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en un método de terapia de mantenimiento a largo plazo en pacientes acromegálicos y en el tratamiento de diarrea severa y sofocos que aparecen en asociación con tumores carcinoides malignos y tumores peptídicos intestinales vasoactivos (tumores vipomas).

14. Procedimiento para la preparación de micropartículas según la reivindicación 11 que comprende

(i) preparar una fase orgánica interna que comprende

(ia) disolver el polímero o polímeros en un disolvente o mezcla de disolventes orgánicos adecuados;

(ib) disolver/suspender/emulsionar la sustancia medicamentosa en la solución polímera obtenida en la etapa (ia);

(ii) preparar una fase acuosa externa que contiene estabilizantes;

(iii) mezclar la fase orgánica interna con la fase acuosa externa ara formar una emulsión; y

(iv) endurecer las micropartículas por evaporación de disolvente o extracción del disolvente, lavar las micropartículas, secar las micropartículas, y tamizar las micropartículas a través de 14 nm.

15. Un kit de administración que comprende la composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones

1 a 13 en un vial, junto con un vehículo a base de agua en una ampolla, vial o jeringa precargada o como micropartículas y vehículo en una disposición separada en una jeringa de doble cámara.