Formas cristalinas de sal de clorhidrato de (4a-R,9a-S)-1-(1H-benzoimidazol-5-carbonil)-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-indeno[2,1-b]piridin-6-carbonitrilo y su uso como inhibidores de HSD 1.

Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural**Fórmula**

en el que al menos un 50 % en peso del compuesto es cristalino

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2011/059331.

Solicitante: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: BINGER STRASSE 173 55216 INGELHEIM AM RHEIN ALEMANIA.

Inventor/es: ECKHARDT, MATTHIAS, SICK,SANDRA, SCHUEHLE,MARTIN, MARTIN,HANS-JUERGEN, YANG,BING-SHIOU.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/435 (que tienen ciclos con seis eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P3/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)

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Fragmento de la descripción:

Formas cristalinas de sal de clorhidrato de (4a-R,9a-S)-1-(1H-benzoim¡dazol-5-carbonil)-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H- indeno[2,1 -b]piridin-6-carbonitrilo y su uso como inhibidores de HSD 1

Campo de la invención

La presente invención se refiere a hexahidroindenopiridinas y octahidrobenzoquinolinas y su uso como inhibidores de 1 ip-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 (HSD 1), a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos así como a su uso para el tratamiento de trastornos metabólicos como el síndrome metabólico, diabetes, obesidad y dislipidemia. Además, la invención se refiere a procesos para la preparación de una composición farmacéutica así como a un compuesto de acuerdo con la invención.

Antecedentes de la invención

En la bibliografía, los compuestos que tienen un efecto inhibidor sobre la enzima 1 ip-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD) 1 se proponen para el tratamiento del síndrome metabólico, en particular diabetes de tipo 2, obesidad y dislipidemia.

En Bulletin of the Chemical Society of Japan 1959, 32, pág. 15-7 y Journal of Organic Chemistry 1964, 29, pág. 1419-24, se han descrito los compuestos de las siguientes estructuras:

**(Ver fórmula)**

cis trans

En Journal of Organic Chemistry 1984, 49, pág. 254-6 un se describe método cromatográfico para separar enantiómeros de aminas heterocíclicas, entre otros los enantiómeros del siguiente compuesto racémico:

**(Ver fórmula)**

En Journal of Medicinal Chemistry 1981, 24, pág. 1432-7 el siguiente compuesto se describe como un intermedio para separar el isómero cis y trans:

**(Ver fórmula)**

El documento WO 29/6361 describe derivados aril- y heroarilcarbonilo de benzomorfanos y estructuras relacionadas, medicamentos que contienen tales compuestos y su uso.

Objetivo de la invención

Sorprendentemente, se ha descubierto que los compuestos de la presente invención no sólo tienen un efecto inhibidor sobre HSD 1 in vitro y/o in vivo sino que también tienen una estabilidad metabólica significativa que los hace adecuados para su uso como medicamentos. Por consiguiente, es objetivo de la presente invención descubrir hexahidroindenopiridinas y octahidrobenzoquinolinas que tienen un efecto inhibidor sobre HSD 1 in vitro y/o in vivo y que tienen propiedades farmacocinéticas y farmacológicas adecuadas para su uso como medicamentos.

Un aspecto adicional de la presente invención es proporcionar nuevas composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la prevención y/o tratamiento de trastornos metabólicos.

En un aspecto adicional esta invención se refiere a los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones que pueden estar afectadas por la inhibición de la enzima 11(5- hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD) 1, tal como trastornos metabólicos.

La materia objeto de la invención se expone en las reivindicaciones adjuntas.

En un aspecto adicional esta invención se refiere al uso de al menos un compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de una composición farmacéutica que es adecuada para el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones que pueden estar afectadas por la inhibición de la enzima 11(5-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD) 1, tal como trastornos metabólicos.

Otros objetivos de la presente invención serán evidentes para los expertos directamente a partir de las observaciones anteriores y de las siguientes.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es un patrón de XRPD obtenido a partir de una muestra de la Forma I del compuesto de fórmula (II).

La Figura 2 es un espectro de 13C RMN-ES obtenido a partir de una muestra de la Forma I del compuesto de fórmula (II).

La Figura 3 es un perfil de análisis térmico obtenido a partir de una muestra de la Forma I del compuesto de fórmula (II), determinado por mediciones por DSC.

La Figura 4 es un perfil de análisis térmico obtenido a partir de una muestra de la Forma I del compuesto de fórmula (II), determinado por mediciones por TGA.

La Figura 5 es un patrón de XRPD obtenido a partir de una muestra de la Forma II del compuesto de fórmula (II).

La Figura 6 es un espectro de 13C RMN-ES obtenido a partir de una muestra de la Forma II del compuesto de fórmula (II).

La Figura 7 es un perfil de análisis térmico obtenido a partir de una muestra de la Forma II del compuesto de fórmula (II), determinado por mediciones por DSC.

La Figura 8 es un perfil de análisis térmico obtenido a partir de una muestra de la Forma II del compuesto de fórmula (II), determinado por mediciones por TGA.

Descripción detallada

Las presentes enseñanzas proporcionan compuestos cristalinos de la siguiente fórmula estructural (II):

**(Ver fórmula)**

Como se usa en este documento, "cristalino" se refiere a un sólido en el que las moléculas están dispuestas en un patrón de repetición ordenado en tres dimensiones. Los compuestos cristalinos de fórmula (II) pueden ser una forma cristalina única o una mezcla de diferentes formas cristalinas. Una sola forma cristalina significa un compuesto de fórmula (II) como un solo cristal o una pluralidad de cristales en la que cada cristal tiene la misma forma cristalina.

En una realización particular, al menos un porcentaje en peso particular del compuesto de fórmula (II) es una forma cristalina única. Los porcentajes en peso particulares incluyen 5 %, 52 %, 55 %, 57 %, 6 %, 62 %, 65 %, 67 %, 7 %, 72 %, 75 %, 77 %, 8 %, 82 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 9 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 %, 99,9 %, o un porcentaje entre 5 % y 1 %.

Cuando un porcentaje en peso particular del compuesto de fórmula (II) se define como una forma cristalina, el resto del compuesto de fórmula (II) es alguna combinación de formas amorfas del compuesto de fórmula (II). Cuando un

porcentaje en peso particular del compuesto de fórmula (II) se define como una forma cristalina única, el resto del compuesto de fórmula (II) es alguna combinación de formas amorfas del compuesto de fórmula (II) y/o una o más formas cristalinas del compuesto de fórmula (II) distintas de la única forma cristalina. Los ejemplos de formas cristalinas únicas incluyen las Formas I y II del compuesto de fórmula (II), así como formas cristalinas únicas caracterizadas por una o más propiedades como se analiza en este documento.

En la siguiente descripción de formas cristalinas particulares del compuesto de fórmula (II), las realizaciones de la invención pueden describirse con referencia a una "Forma" cristalina particular del compuesto de fórmula (II). Sin embargo, las formas cristalinas particulares pueden caracterizarse también por una o más de las características de las formas cristalinas como se describe en este documento, con o sin hacer referencia a una "Forma" particular.

Forma I

En una realización, una forma cristalina única del compuesto de fórmula (II) está caracterizada como la Forma cristalina I. En otra realización, al menos un porcentaje en peso particular del compuesto de fórmula (II) es la Forma cristalina I. Los porcentajes en peso particulares incluyen 5 %, 52 %, 55 %, 57 %, 6 %, 62 %, 65 %, 67 %, 7 %, 72 %, 75 %, 77 %, 8 %, 82 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 9 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 %, 99,9 %, o un porcentaje entre 5 % y 1 %.

En algunas realizaciones, la forma cristalina está caracterizada por el patrón de difracción de rayos X en polvo (denominado, en este documento, "XRPD") mostrado en la Figura 1, por ejemplo, con valores de ángulos 2, distancias interplanares d e intensidades relativas como se muestra en la Tabla 2, obtenido usando radiación... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural

**(Ver fórmula)**

en el que al menos un 5 % en peso del compuesto es cristalino.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que al menos un 5 % en peso del compuesto es una forma cristalina única.

3. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, en el que al menos un 99 % en peso del compuesto es una forma cristalina única.

4. El compuesto de las reivindicaciones 2 o 3, en el que la forma cristalina única está caracterizada por al menos tres picos de difracción de rayos x en polvo a ángulos 2 seleccionados entre 12,5a, 12,9a, 14,8°, 2,a, 22,2a y 26,1a; o 12,5a, 14,8a, 22,22 y26,12.

5. El compuesto de las reivindicaciones 2 o 3, en el que la forma cristalina única está caracterizada por al menos cuatro picos de difracción de rayos x en polvo a ángulos 2 seleccionados entre 12,52, 12,9a, 14,8°, 2,2, 22,22 y 26,12; o al menos cinco picos de difracción de rayos x en polvo a ángulos 2 seleccionados entre 12,5a, 12,9a, 14,8°, 2,2, 22,2a y 26,1e.

6. El compuesto de las reivindicaciones 2 o 3, en el que la forma cristalina única está caracterizada por picos de difracción de rayos x en polvo a ángulos 2 12,52, 12,92, 14,8a, 2,2, 22,22 y 26,12; o 12,52, 14,8a, 22,22y26,12.

7. El compuesto de las reivindicaciones 2 o 3, en el que la forma cristalina única está caracterizada por picos de difracción de rayos x en polvo a ángulos 2

13,7a, 17,62, 21,32, 21,92, 23,32, 25,62 y 26,52; o 13,7a, 17,62, 19,72, 21,32, 21,92, 23,32, 25,62 y 26,52; o 13,7a, 17,62, 19,72, 2,92, 21,32, 21,9a, 23,32, 25,62 y 26,52; o

13,7a, 17,62, 19,32, 19,72, 2,92, 21,3a, 21,92, 23,3°, 25,62 y 26,52; o

13.32, 13,7°, 17,62, 19,32, 19,72, 2,9°, 21,32, 21,92, 23,32, 25,62 y 26,52; o

13.32, 13,72, 15,72, 17,62, 19,32, 19,72, 2,9°, 21,3o, 21,92, 23,3°, 25,62 y 26,52.

8. El compuesto de las reivindicaciones 2 o 3, en el que la forma cristalina única está caracterizada por

al menos siete picos de difracción de rayos x en polvo a ángulos 2 seleccionados entre 13,3a, 13,72, 15,72, 17,62,

19,32, 19,72, 2,9°, 21,3o, 21,92, 23,3°, 25,62 y 26,52; o

al menos ocho picos de difracción de rayos x en polvo a ángulos 2 seleccionados entre 13,32, 13,72, 15,72, 17,62, 19,3a, 19,7a, 2,92, 21,32, 21,92, 23,32, 25,62 y 26,52; o

al menos nueve picos de difracción de rayos x en polvo a ángulos 2 seleccionados entre 13,32, 13,7°, 15,72, 17,62, 19,3°, 19,72, 2,92, 21,32, 21,92, 23,32, 25,62 y 26,52; o

al menos diez picos de difracción de rayos x en polvo a ángulos 2 seleccionados entre 13,32, 13,72, 15,72, 17,62, 19,3°, 19,72, 2,92, 21,32, 21,92, 23,32, 25,62 y 26,52; o

al menos once picos de difracción de rayos x en polvo a ángulos 2 seleccionados entre 13,32, 13,72, 15,72, 17,6°, 19,3a, 19,72, 2,92, 21,32, 21,92, 23,32, 25,62 y 26,52.

9. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables.

1. Un compuesto o una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades o afecciones que pueden verse influidas al inhibir la enzima 11 (5-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD) 1.

11. El compuesto de la reivindicación 1, en donde la enfermedad o la afección que pueden verse influidas por inhibir la enzima 11 (5-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD) 1 es un trastorno metabólico.

12. Un método para producir la forma cristalina I de un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:

**(Ver fórmula)**

en el que la forma cristalina I está caracterizada por al menos tres picos de difracción de rayos x en polvo a ángulos 2 seleccionados entre 12,52, 12,92, 14,8°, 2,2, 22,22 y 26,1a; o 12,5a, 14,82, 22,22 y 26,1a; comprendiendo el método:

disolver una base libre del compuesto en etanol a una temperatura por debajo de aproximadamente 3 2C; protonar la base libre disuelta con ácido clorhídrico; y

dejar que la forma cristalina I se forme al enfriar la base libre protonada disuelta (por ejemplo, a una temperatura por debajo de 3 2C).

13. Un método para producir la forma cristalina II de un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:

**(Ver fórmula)**

en el que la forma cristalina II está caracterizada por al menos siete picos de difracción de rayos x en polvo a ángulos 2 seleccionados entre 13,32, 13,72,15,72, 17,62,19,32, 19,72, 2,9°, 21,3o, 21,92, 23,3°, 25,62 y 26,52; comprendiendo el método:

poner en contacto el compuesto con etanol para formar una suspensión, y

agitar la suspensión durante un periodo de tiempo suficiente para formar la forma cristalina II.

14. Un método para producir la forma cristalina II de un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:

**(Ver fórmula)**

en el que la forma cristalina II está caracterizada por al menos siete picos de difracción de rayos x en polvo a ángulos 2 seleccionados entre 13,3a, 13,72, 15,7a, 17,62, 19,32, 19,72, 2,9°, 21,3o, 21,9a, 23,3°, 25,62 y 26,52; comprendiendo el método:

disolver el compuesto en acetato de etilo a una temperatura por encima de 4 2C; y

dejar que la forma cristalina II se forme al enfriar el compuesto disuelto (por ejemplo, a una temperatura por debajo de 15 2C).

15. Un método para producir la forma cristalina II de un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:

**(Ver fórmula)**

en el que la forma cristalina II está caracterizada por al menos siete picos de difracción de rayos x en polvo a ángulos 2 seleccionados entre 13,3a, 13,72, 15,7a, 17,6a, 19,3a, 19,7a, 2,9°, 21,3o, 21,9a, 23,3°, 25,62 y 26,5a; comprendiendo el método:

disolver una base libre del compuesto en isopropanol a una temperatura por encima de 4 2C; protonar la base libre con ácido clorhídrico; y

dejar que la forma cristalina II se forme al enfriar la base libre protonada disuelta (por ejemplo, a una temperatura por debajo de 15 2C).

16. Un método para producir la forma cristalina II de un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:

**(Ver fórmula)**

en el que la forma cristalina II está caracterizada por al menos siete picos de difracción de rayos x en polvo a ángulos 2 seleccionados entre 13,32, 13,72, 15,72, 17,62, 19,32, 19,72, 2,9°, 21,3o, 21,9a, 23,3°, 25,6a y 26,52;

comprendiendo el método:

disolver una base libre del compuesto en etanol a una temperatura por encima de 4 2C;

protonar la base libre disuelta con ácido clorhídrico y mantener la base libre protonada disuelta a una temperatura por encima de 4 2C durante al menos dos horas; y

dejar que la forma cristalina II se forme enfriando la base libre protonada disuelta (por ejemplo, a una 15 temperatura por debajo de 15 2C).