Forma cristalina de 13-[(N-terbutoxicarbonil)-2''-O-hexanoil-3-fenilisoserinil]-10-desacetilbacatina III.

Forma cristalina de 13-[(N-terbutoxicarbonil)-2'-O-hexanoil-3-fenilisoserinil]-10-desacetilbacatina III que es la Forma cristalina A que tiene un difractograma XRPD caracterizado por los picos siguientes: 6

,1, 9,1, 10,1, 10,6, 11,7, 13,0, 18,5, 19,8 y 22,0 grados 2-theta ± 0,2º.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/068835.

Solicitante: INDENA S.P.A..

Nacionalidad solicitante: Italia.

Dirección: VIALE ORTLES, 12 20139 MILANO ITALIA.

Inventor/es: CICERI,DANIELE, GAMBINI,ANDREA, SARDONE,NICOLA, RICOTTI,MAURIZIO.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/357 (teniendo dos o más átomos de oxígeno en el mismo ciclo, p. ej. eteres en corona, guanadrel)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D493/04 (Sistemas orto-condensados)

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Fragmento de la descripción:

Forma cristalina de 13-[(N-terbutoxicarbon¡l)-2-O-hexano¡l-3-fenilisoserinil]-1-desacet¡lbacat¡na III CAMPO DE LA INVENCIÓN

[1] La presente invención se refiere a una nueva forma cristalina de 13-[(N-terbutoxicarbonil)-2--hexanoil-3- fen¡l¡soser¡n¡l]-1-desacetilbacatina III, llamada de aquí en adelante compuesto (1). El compuesto (1), anteriormente descrito en la US 29/13163 y en la WO 29/126175, actúa inhibiendo la proliferación y migración celular. Dicho compuesto puede ser eficazmente incorporado en dispositivos médicos tales como stents, a fin de reducir la incidencia de cierre de los vasos post-angioplastia. El compuesto (1) puede también ser usado como medicamento contra tumores.

**(Ver fórmula)**

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[2] La US 29/13163 y la WO 29/126175 describen varias posibles aplicaciones del compuesto (1) pero no

dan a conocer ninguna de sus propiedades físicas. Probablemente debido a la presencia de la altamente flexible mitad pentil-carbonllo en posición 2-, el compuesto (1) no puede ser fácilmente cristalizado y por consiguiente es habitualmente preparado en forma amorfa. Sin embargo, esta forma presentaba problemas de estabilidad química durante los estudios de estabilidad según la normativa de la ICH, principalmente con respecto a una impureza derivada de la oxidación de la posición 1 del núcleo de bacatina. Puesto que los materiales cristalinos tienen una más baja

energía libre de Glbbs en comparación con las formas amorfas, es de esperar para un material cristalino una más baja

velocidad de descomposición y por consiguiente un mejor comportamiento durante los estudios de estabilidad. Así, es deseable encontrar una forma cristalina del compuesto (1) que sea química y termodinámlcamente estable. Un método para preparar tal forma sólida de compuesto (1) de manera continua y constante es también un prerrequlslto para el desarrollo de un robusto proceso de fabricación.

EXPOSICIÓN DE LA INVENCIÓN

[3] Se ha descubierto ahora que el compuesto (1) puede existir en forma cristalina. Así, según un primer aspecto, la presente Invención aporta una forma cristalina de 13-[(N-terbutoxicarbonil)-2--hexano¡l-3-fenilisoserinil]-1- desacetllbacatlna III, la cual es la forma cristalina A de 13-[(N-terbutoxicarbonil)-2'-O-hexano¡l-3-fenllisoserinil]-1- desacetllbacatlna III que tiene un difractograma XRPD (XRPD = difracción de rayos X en polvo) caracterizado por los picos siguientes: 6,1, 9,1, 1,1, 1,6, 11,7, 13,, 18,5, 19,8 y 22, grados 2-theta ± ,2°.

[4] Como es sabido para el experto en la materia, se dispone de métodos de medición para verificar si un sólido está

o no en forma cristalina. La cristalinidad puede ser detectada p. ej. por medio de técnicas de difracción tales como la difracción de rayos X en polvo o el análisis térmico diferencial (p. ej. para medir la temperatura de fusión y/o cristalización).

[5] Según la presente invención, la forma cristalina de 13-[(N-terbutoxicarbonil)-2-O-hexanoll-3-fenilisoserinil]-1- desacetllbacatlna III es la Forma cristalina A. En consecuencia, el polimorfo llamado "Forma A" es objeto de la presente invención, junto con el proceso para producirlo.

[6] Preferiblemente, la Forma cristalina A adicionalmente tiene los picos siguientes en el difractograma XRPD: 9,8, 14,, 15,4, 16,4, 17,5, 17,8, 19,2, 2,6, 22,7, 24,1, 25,4, 27,, 28,, 3,2, 31,5, 31,7 y 34,6 grados 2-theta + ,2°

[7] En una realización preferida, la Forma cristalina A es un hidrato.

[8] Preferiblemente, el hidrato de la Forma cristalina A tiene un contenido de agua de hasta un 4,% en peso, y más preferiblemente de un 1,% en peso a un 2,5% en peso.

[9] En una realización preferida, el hidrato de la Forma cristalina A es un monohidrato.

[1] En una realización preferida, la Forma cristalina A tiene un punto de fusión de 13 ± 2°C, medido como la temperatura de pico mediante análisis térmico diferencial a una velocidad de calentamiento de 1°C/min.

[11] En una realización preferida, la Forma A es una forma monohidratada que contiene aproximadamente un 2% de agua y/o se funde a aproximadamente 13°C.

[12] En una realización preferida, la Forma A es un hidrato que contiene agua de cristalización que es liberada dentro de la gama de temperaturas de 7-12°C según medición efectuada mediante análisis térmico diferencial a una velocidad de calentamiento de 1°C/m¡n., en una cantidad de aproximadamente un 1, a un 1,5% en peso.

[13] Preferiblemente, la Forma cristalina A tiene un espectro de FTIR-ATR (FTIR-ATR = espectroscopia de infrarrojos por transformada de Fourier con reflexión total atenuada) que presenta frecuencias de absorción a 3444, 3265, 2971, 294, 1732, 1697, 1367, 124, 1157, 163, 973, 756 y 74 cm"1 ± 2 cm"1. Más preferiblemente, la Forma cristalina A adicionalmente tiene los picos siguientes en el espectro de FTIR-ATR: 363, 292, 2875, 1641, 163, 1586, 1538, 1497, 1454, 1316, 1277, 123, 946, 918, 884, 849, 82, 776, 644, 69 y 577 cm-1 ± 2 cm'1.

[14] Según un aspecto adicional, la presente invención aporta la forma cristalina de 13-[(N-terbutoxicarbonil)-2-- hexano¡l-3-fen¡l¡soser¡n¡l]-1-desacetilbacat¡na III como la anteriormente descrita para ser usada como medicamento.

[15] Preferiblemente, la forma cristalina, y en particular la Forma cristalina A, puede ser usada como medicamento para inhibir la proliferación y migración celular, para reducir la incidencia de cierre de los vasos post-angioplastia, y/o para el tratamiento de tumores.

[16] Según un aspecto adicional, la presente invención aporta un proceso para preparar la forma cristalina de 13-[(N- terbutox¡carbon¡l)-2-O-hexanoil-3-fenilisoserinil]-1-desacet¡lbacat¡na III como la anteriormente descrita, el cual comprende el paso de agitar 13-[(N-terbutox¡carbon¡l)-2-O-hexano¡l-3-fenilisoserinil]-1-desacetilbacatina III en una mezcla de un solvente alcohólico con agua, en donde el tiempo de agitación es de al menos 2 horas, y preferiblemente de al menos 12 horas.

[17] En una realización preferida, la 13-[(N-terbutoxicarbonil)-2-O-hexanoil-3-fenilisoserinil]-1-desacetilbacatina III, que está preferiblemente en la forma amorfa, es disuelta al menos parcialmente en el solvente alcohólico, a continuación de lo cual se mezcla la solución alcohólica con agua y se agita la mezcla de solvente alcohólico y agua.

[18] Preferiblemente, la mezcla es agitada a una temperatura situada dentro de la gama de temperaturas que va desde hasta 45°C, y más preferiblemente a temperatura ambiente. Preferiblemente, el solvente alcohólico es metanol, etanol o una mezcla de los mismos.

[19] Preferiblemente, la relación volumétrica de solvente alcohólico a agua es de entre ,3 y ,6.

[2] La importancia de la forma cristalina del compuesto (1), y preferiblemente de la Forma A, radica primariamente en la estabilidad química del compuesto (1). En esta nueva forma se evita la oxidación de la posición 1 del núcleo de bacatina. La facilidad de aislamiento por medio de filtración o centrifugación es otra ventaja de la Forma A. Como ya se ha indicado anteriormente, según una realización preferida de la invención la preparación de la Forma A puede llevarse a cabo disolviendo compuesto (1) bruto (p. ej. en su forma amorfa) en una cantidad adecuada de solvente alcohólico, preferiblemente metanol o etanol, y añadiendo esta solución a una cantidad adecuada de agua. Ligar la mezcla resultante a temperatura variable, preferiblemente de -45°C, y con la máxima preferencia aproximadamente a temperatura ambiente, por espacio de al menos 12 horas conducirá a la Forma A. La típica relación volumétrica de solvente alcohólico y agua es de ,3-,6.

CARACTERIZACIÓN

[21] La difracción... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Forma cristalina de 13-[(N-terbutoxicarbonil)-2-O-hexanoil-3-fenilisoserinil]-1-desacetilbacatina III que es la Forma cristalina A que tiene un difractograma XRPD caracterizado por los picos siguientes: 6,1, 9,1, 1,1, 1,6, 11,7, 13,, 18,5, 19,8 y 22, grados 2-theta ± ,2°

2. La forma cristalina de 13-[(N-terbutox¡carbonil)-2-O-hexanoil-3-fenll¡soserinil]-1-desacet¡lbacatina III según la reivindicación 1, que tiene adiclonalmente los picos siguientes en el dlfractrograma XRPD: 9,8, 14,, 15,4, 16,4, 17,5, 17,8, 19,2, 2,6, 22,7, 24,1, 25,4, 27,, 28,, 3,2, 31,5, 31,7 y 34,6 grados 2-theta ± ,2°.

3. La forma cristalina de 13-[(N-terbutoxicarbonil)-2-O-hexanoil-3-fenillsoserinil]-1-desacetilbacat¡na III según una de las reivindicaciones 1 a 2, en donde la Forma cristalina A es un hidrato.

4. La forma cristalina de 13-[(N-terbutoxicarbonil)-2-O-hexanoil-3-fenll¡soserinil]-1-desacetilbacat¡na III según la reivindicación 3, en donde el hidrato de la Forma cristalina A tiene un contenido de agua de hasta un 4,% en peso.

5. La forma cristalina de 13-[(N-terbutoxicarbonil)-2-O-hexanoil-3-fenillsoserinil]-1-desacetilbacatina III según la reivindicación 3 o 4, en donde el hidrato de la Forma cristalina A es un monohidrato.

6. La forma cristalina de 13-[(N-terbutoxicarbon¡l)-2-O-hexanoil-3-fenilisoserln¡l]-1-desacet¡lbacatina III según una de las reivindicaciones precedentes, en donde la Forma cristalina A tiene un punto de fusión de 13 ± 2°C, medido como la temperatura de pico mediante análisis térmico diferencial a una velocidad de calentamiento de 1°C/mln.

7. La forma cristalina de 13-[(N-terbutoxicarbon¡l)-2-O-hexanoil-3-fenilisoserln¡l]-1-desacet¡lbacat¡na III según una de las reivindicaciones precedentes, en donde la Forma cristalina A tiene un espectro de FTIR-ATR que presenta frecuencias de absorción a 3444, 3265, 2971, 294, 1732, 1697, 1367, 124, 1157, 163, 973, 756 y 74 cm'1 ± 2 cm'1.

8. La forma cristalina de 13-[(N-terbutoxicarbonil)-2--hexanoil-3-fenilisoserinil]-1-desacetllbacatina III según una de las reivindicaciones 1 a 7 destinada a ser usada como medicamento.

9. Proceso para preparar la forma cristalina de 13-[(N-terbutoxicarbonil)-2-O-hexanoil-3-fenilisoserinil]-1- desacetilbacatina III según una de las reivindicaciones 1 a 8, el cual comprende el paso de agitar 13-[(N- terbutox¡carbon¡l)-2-O-hexano¡l-3-fen¡Msoser¡nil]-1-desacet¡lbacat¡na III en una mezcla de un solvente alcohólico con agua, y en donde el tiempo de agitación es de al menos 2 horas.

1. Proceso según la reivindicación 9, en donde la 13-[(N-terbutox¡carbon¡l)-2-O-hexano¡l-3-fen¡l¡soserin¡l]-1- desacetilbacatina III, que está preferiblemente en forma amorfa, es disuelta al menos parcialmente en el solvente alcohólico, a continuación de lo cual se mezcla la solución alcohólica con agua y se agita la mezcla de solvente alcohólico y agua.

11. Proceso según la reivindicación 9 o 1, en donde la mezcla es agitada a una temperatura situada dentro de la gama de temperaturas que va desde hasta 45°C.

12. Proceso según una de las reivindicaciones 9 a 11, en donde el solvente alcohólico es metanol, etanol o una mezcla de los mismos; y/o en donde la relación volumétrica de solvente alcohólico y agua es de entre ,3 y ,6.