Composiciones farmacéuticas que comprenden la neurotoxina botulínica, un tensioactivo no iónico, cloruro de sodio y sacarosa.

Una composición farmacéutica sólida o líquida que comprende:

a) un complejo de neurotoxina botulínica

(de tipo A, B, C, D, E, F o G) o de neurotoxina botulínica de gran pureza (de tipo A, B, C, D, E, F, o G),

b) un tensioactivo como un agente estabilizante,

c) cloruro de sodio, y

d) un tampón para mantener el pH emtre 5,5 y 7,5

en donde dicha composición farmacéutica sólida o líquida no comprende albúmina.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2005/002653.

Solicitante: Ipsen Biopharm Limited.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: Ash Road, Wrexham Industrial Estate Wrexham LL13 9UF REINO UNIDO.

Inventor/es: WEBB, PAUL, WHITE,MARY, PARTINGTON,JULIE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K9/00 (Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/26 (Hidratos de carbono)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/48 (que actúan sobre enlaces peptídicos (3.4))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/38 (Albúminas)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/19 (liofilizados)

PDF original: ES-2537312_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Composiciones farmacéuticas que comprenden la neurotoxina botulinica, un tensioactivo no iónico, cloruro de sodio y sacarosa

La invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene la neurotoxina botulinica.

La neurotoxina botulinica actualmente más utilizada es la neurotoxina botulinica tipo A. Esta neurotoxina se produce durante la fermentación en presencia de cepas de Clostridium botulinum. Los complejos de neurotoxina botulinica tipo A (que incluyen la neurotoxina botulinica tipo A y por lo menos otra proteína no tóxica) son principios activos ampliamente utilizados en la medicina moderna. Un ejemplo de una composición farmacéutica basada en dicho complejo es el producto Dysport® actualmente comercializado por la compañía de los solicitantes. Entre las indicaciones médicas más comunes para las que podría usarse un complejo de neurotoxina botulinica tipo A, podría mencionarse el tratamiento de un número de trastornos musculares (por ejemplo, el blefaroespasmo, espasmo hemifacial, tortícolis, la espasticidad, cefalea tensional, dolor de espalda o arrugas), así como otros trastornos tales como la migraña. Alternativamente, la toxina botulinica de gran pureza (es decir, la neurotoxina botulinica libre de sus proteínas no tóxicas complejantes) puede reemplazar el correspondiente complejo de toxina botulinica como se describe en las solicitudes PCT de los documento de patente internacional WO 96/11699 o WO 97/3564.

Actualmente, las composiciones de neurotoxina botulinica comercializadas contienen albúmina de suero humano. Sin embargo, se han expresado preocupaciones acerca de la albúmina (véase, por ejemplo, la solicitud PCT del documento de patente internacional WO 1/58472). Por esta razón, la industria farmacéutica está ahora considerando la posibilidad de encontrar agentes estabilizantes alternativos a la albúmina con otros agentes estabilizantes de las composiciones farmacéuticas.

Una posible solución se da a conocer en la solicitud PCT del documento de patente internacional WO 1/58472. En este documento, la albúmina se sustituye por un polisacárido, es decir, un polímero de más de dos monómeros de molécula de sacárido, que desempeña el papel de estabilizador de la composición de neurotoxina botulinica.

Una solución alternativa es la que se describe en la solicitud PCT del documento de patente internacional WO 97/3564 o los documentos de patentes de Estados Unidos números 5.512.547 y 5.756.468. En estos documentos, se describe que la neurotoxina botulinica pura (es decir, la neurotoxina botulinica libre de sus proteínas no tóxicas complejantes) puede ser estabilizada por la trehalosa.

El solicitante ha descubierto de forma inesperada que un agente tensioactivo posee efectos estabilizadores suficientes para reemplazar a la albúmina, al polisacárido de la solicitud PCT del documento de patente internacional WO 1/58472 o a la trehalosa de la solicitud PCT del documento de patente internacional WO 97/3564 en las composiciones de neurotoxinas botulinicas.

Por consiguiente, la invención se refiere al uso de un agente tensioactivo para estabilizar una composición farmacéutica sólida o líquida que contiene como principio activo una toxina botulinica y que no comprende albúmina.

Por toxina botulinica debe entenderse una toxina botulinica de origen natural o cualquier toxina botulinica producida de forma recombinante.

Por toxina botulinica de origen natural debe entenderse ya sea una neurotoxina botulinica de gran pureza derivada de especies de Clostridium o un complejo de neurotoxina botulinica derivado de especies de Clostridium.

Por neurotoxina botulinica de gran pureza (de tipo A, B, C, D, E, F o G) se entiende, en la presente solicitud, la neurotoxina botulinica (de tipo A, B, C, D, E, F o G) sin ningún complejo que incluya al menos otra proteína. En otras palabras, una neurotoxina botulinica de gran pureza (de tipo A, B, C, D, E, F o G) no contiene cantidades significativas de ninguna otra proteína derivada de especies de Clostridium diferente de la neurotoxina botulinica (de tipo A, B, C, D, E, FoG).

Preferiblemente, según la presente invención, los complejos de neurotoxina botulinica y las neurotoxinas botulinicas de gran pureza se seleccionarán del grupo que consiste en el complejo de neurotoxina botulinica y la neurotoxina botulinica de gran pureza de tipo A, el complejo de neurotoxina botulinica y la neurotoxina botulinica de gran pureza de tipo B, y el complejo de neurotoxina botulinica y la neurotoxina botulinica de gran pureza de tipo F. Más preferiblemente, los complejos de neurotoxina botulinica y las neurotoxinas botulinicas de gran pureza se seleccionarán del grupo que consiste en el complejo de neurotoxina botulinica y la neurotoxina botulinica de gran pureza de tipo A, y el complejo de neurotoxina botulinica y la neurotoxina botulinica de gran pureza de tipo F. En particular, los complejos de neurotoxina botulinica y las neurotoxinas botulinicas de gran pureza serán los complejos de neurotoxina botulinica y la neurotoxina botulinica de gran pureza de tipo A.

Por neurotoxina botulinica de tipo A debe entenderse cualquier toxina botulinica de tipo A, y en particular las neurotoxinas botulinicas de tipo A1, A2 o A3. Lo mismo se aplica mutatis mutandis a los demás serotipos de toxinas.

La neurotoxina botulfnica de gran pureza (de tipo A, B, C, D, E, F o G) utilizada según la invención o contenida en las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente se pueden obtener fácilmente a partir del correspondiente complejo de neurotoxina botulfnica, por ejemplo como se explica en Current Topics in Microbiology and Inmunology (1995), 195, páginas 151-154. Toxina botulfnica de gran pureza de Clostridium botulinum (de tipo A, B, C, D, E, F o G) se obtiene, por ejemplo, por purificación de un medio de fermentación adecuado (por ejemplo, un medio de caldo de carne enriquecido que contiene Clostridium botulinum y que se deja fermentar - este caldo puede ser, por ejemplo, el descrito en Current Topics in Microbioloy and Inmunology (1995), 195, página 15 y DasGupta, "Microbial food toxicants. Clostridium botulinum toxins. CRC Flandbook of food borne diseases of biological origin", CRC Boca Ratón, páginas 25-56). Cuando se incluye neurotoxina botulfnica de gran pureza en una composición según la presente invención, el grado de pureza de la toxina debería ser preferiblemente mayor que el 8%, más preferiblemente mayor que el 9 o 95% y de una manera más particularmente preferida mayor que el 98% o 99%. Puede evaluarse, por ejemplo, usando el ensayo de pureza que se describe en la presente solicitud.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida o líquida que comprende:

a) un complejo de neurotoxina botulfnica (de tipo A, B, C, D, E, F o G) o de neurotoxina botulfnica de gran pureza (de tipo A, B, C, D, E, F, o G),

b) un agente tensioactivo no iónico como agente estabilizante,

c) cloruro de sodio y

d) un tampón para mantener el pH de 5,5 a 7,5,

en donde dicha composición farmacéutica sólida o líquida no comprende albúmina.

Según una variante específica de la invención, la composición farmacéutica será una composición farmacéutica sólida y consistirá esencialmente de:

a) un complejo de neurotoxina botulfnica (de tipo A, B, C, D, E, F o G) o de neurotoxina botulfnica de gran pureza (de tipo A, B, C, D, E, F, o G),

b) un tensioactivo como agente estabilizante,

c) cloruro de sodio, y

d) un tampón para mantener el pH de 5,5 a 7,5,

Según otra variante específica de la Invención, la composición farmacéutica será una composición farmacéutica líquida y consistirá esencialmente de:

a) un complejo de neurotoxina... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una composición farmacéutica sólida o líquida que comprende:

a) un complejo de neurotoxina botulfnlca (de tipo A, B, C, D, E, F o G) o de neurotoxina botulfnica de gran pureza (de tipo A, B, C, D, E, F, o G),

b) un tensioactivo como un agente estabilizante,

c) cloruro de sodio, y

d) un tampón para mantener el pH emtre 5,5 y 7,5

en donde dicha composición farmacéutica sólida o líquida no comprende albúmina.

2. Una composición farmacéutica sólida o líquida según la reivindicación 1, en donde dicha composición consiste en:

a) un complejo de neurotoxina botulfnica (de tipo A, B, C, D, E, F o G) o de neurotoxina botulfnica de gran pureza (de tipo A, B, C, D, E, F, o G),

b) un tensioactivo,

c) cloruro de sodio,

d) un tampón para mantener el pH entre 5,5 y 7,5, opcionalmente

e) agua, y opcionalmente

f) un disacárido

3. Una composición farmacéutica sólida o líquida según la reivindicación 1 o 2, en donde el tampón está manteniendo un pH de 5,8 a 7,.

4. Una composición farmacéutica sólida o líquida según la reivindicación 1, que comprende además un disacárido.

5. Una composición farmacéutica sólida o líquida según la reivindicación 4, en donde el disacárido se elige del grupo que consiste en sacarosa, trehalosa, lactosa y manitol.

6. Una composición farmacéutica sólida o líquida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que contiene el complejo de neurotoxina botulfnica de tipo A.

7. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que contiene neurotoxina botulfnica de tipo A de gran pureza.

8. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el tensioactivo es un tensioactivo no iónico.

9. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8, en la que el tensioactivo no iónico es un polisorbato, por ejemplo polisorbato 8 o un polímero de bloque, en particular un poloxámero.

1. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde dicho tensioactivo es el polisorbato 8,

dicho tampón es la histidina,

el pH se mantiene a aproximadamente 6,5,

en donde dicha composición comprende un disacárido, y

en donde dicho disacárido es la sacarosa.

11. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, que es líquida y que está sellada en un dispositivo tipo jeringa sin interfaz líquida/gaseosa.

12. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de trastornos oftalmológicos, trastornos del movimiento, trastornos otorrinolaringológicos, trastornos gastrointestinales, trastornos urogenitales, trastornos dermatológicos, trastornos del dolor, trastornos inflamatorios, trastornos de la secreción, trastornos respiratorios, trastornos hipertróficos, trastornos articulares, trastornos endocrinos, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas y lesiones traumáticas.

13. El uso de una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en cosméticos.

14. El uso de un tensioactivo para estabilizar una composición farmacéutica sólida o líquida que contiene como principio activo una toxina botulínica y que no comprende albúmina.

15. El uso según la reivindicación 14, en donde dicho tensioactivo es un tensioactivo no iónico.

16. El uso según la reivindicación 15, en donde dicho tensioactivo no iónico es un polisorbato, por ejemplo el

polisorbato 8, o un polímero de bloque, en particular un poloxámero.

17. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde dicha neurotoxina botulínica es la neurotoxina botulínica de tipo A1, A2 o A3.

18. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde dicha

composición farmacéutica comprende de 5 a 1. unidades DL5/ml, preferiblemente de 5 a 3. unidades DL5/ml, de complejo de neurotoxina botulínica (tipo A, B, C, D, E, F o G) o neurotoxina botulínica de gran pureza (tipo A, B, C, D, E, F o G).

19. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la concentración de tensioactivo será desde por encima de la concentración micelar crítica a una concentración de 1% v/v.

2. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde dicha

composición farmacéutica es líquida, tiene un pH de 6,5, y comprende:

2. unidades DL5/ml de complejo de neurotoxina botulínica de Clostridium tipo A1

Sacarosa 11,7 mM

Histidina 1 mM

Cloruro de sodio ,3 M

Polisorbato 8 ,1% v/v

21. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde dicha

composición farmacéutica es líquida, tiene un pH de 6,5, y comprende:

5 unidades DL5/ml de complejo de neurotoxina botulínica de Clostridium tipo A1

Sacarosa 11,7 mM

Histidina 1 mM

Cloruro de sodio ,3 M

Polisorbato 8 ,1% v/v

22. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde dicha

composición farmacéutica es líquida, tiene un pH de 6,5, y comprende:

5 unidades DL5/ml de complejo de neurotoxina botulínica de Clostridium tipo A1

Sacarosa 11,7 mM

Histidina 1 mM

Cloruro de sodio ,15 M

Polisorbato 8 ,1% v/v

23. Una composición farmacéutica según la reivindicación 12, para uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del blefaroespasmo, espasmo hemifacial, tortícolis, espasticidad del niño o del adulto, hiperreflexia del detrusor, disfunción de la vejiga neurogénica, espasmos de la vejiga, incontinencia urinaria e hiperhidrosis.