Derivados de tetrahidronaftaleno como moduladores del receptor de glucocorticoides.

Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula**

en donde

R representa un grupo metilo o un grupo etilo

X representa N,

C-H ó C-CH3

cuando X representa C-H ó C-CH3, Y representa N

cuando X representa N, Y representa C-H

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivados de tetrahidronaftaleno como moduladores del receptor de glucocorticoides.

La presente invención se refiere a compuestos que son moduladores no esteroídicos de receptor de glucocorticoide, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, al uso de los compuestos para la fabricación de medicamentos en particular para tratar afecciones inflamatorias y/o alérgicas, a procedimientos para preparar los compuestos, y a intermedios químicos en los procedimientos para fabricar los compuestos.

Los receptores nucleares son una clase de proteínas estructuralmente relacionadas que están implicadas en la regulación de la expresión génica. Los receptores de hormona esteroide son un subconjunto de esta familia cuyos ligandos naturales comprenden típicamente esteroides endógenos tales como estradiol (receptor de estrógeno) , progesterona (receptor de progesterona) y cortisol (receptor de glucocorticoide) . Los ligandos artificiales diseñados para estos receptores desempeñan un importante papel en la saludo humana, en particular el empleo de agonistas glucocorticoides para tratar una amplia variedad de afecciones inflamatorias.

Los glucocorticoides ejercen su acción en el receptor de glucocorticoide (GR, por sus siglas en inglés) a través de al menos dos mecanismos intracelulares, la transactivación y la transrepresión (véase: Schacke, H, Docke, W-D. y Asadullah, K (2002) Pharmacol and Therapeutics 96: 23-43; Ray, A., Siegel, M.D., Prefontaine, K.E. y Ray, P. (1995) Chest 107: 139S; y Konig, H., Ponta, H., Rahmsdorf, H.J. y Herrlich, P. (1992) EMBO J 11: 2241-2246) . La transactivación implica la fijación directa del receptor de glucocorticoide a distintos elementos de respuesta (GREs) a ácido desoxirribonucleico (ADN) dentro de promotores génicos, que a menudo, pero no siempre, incrementan la transcripción del producto génico aguas abajo. Recientemente se ha demostrado que el GR puede regular también la expresión génica a través de una ruta adicional (transrepresión) en la cual el GR no se fija directamente a ADN. Este mecanismo implica la interacción del GR con otros factores de transcripción, en particular NFkB y AP1, que conduce a la inhibición de su actividad pro-transcripcional (Schacke, H, Docke, W-D. y Asadullah, K (2002) Pharmacol and Therapeutics 96: 23-43; y Ray, A., Siegel, M.D., Prefontaine, K.E. y Ray, P. (1995) Chest

107: 139S) . Muchos de los genes implicados en la respuesta inflamatoria son activados transcripcionalmente a través de las rutas NFkB y AP1 y por tanto la inhibición de esta ruta por parte de los glucocorticoides puede explicar su efecto antiinflamatorio (véase: Barnes, P.J. y Adcock, I. (1993) Trend Pharmacol Sci 14: 436-441; y Cato, A.C. y Wade, E. (1996) Bioessays 18: 371-378) .

A pesar de la eficacia de los glucocorticoides en el tratamiento de una amplia variedad de afecciones, diversos efectos secundarios están asociados a incrementos patológicos de cortisol endógeno o bien al empleo de glucocorticoides exógenos, y en particular cuando son administrados sistémicamente. Dichos efectos incluyen la disminución de la densidad mineral ósea (Wong, C.A., Walsh, L.J., Smith, C.J. et al. (2000) Lancet 355: 1399-1403) , retardo del crecimiento (Allen, D.B. (2000) Allergy 55: suppl 62, 15-18) , aparición de contusiones cutáneas (Pauwels, R.A., Lofdahl, C.G., Latinen, L.A. et al. (1999) N Engl J Med 340: 1948-1953) , desarrollo de cataratas (Cumming, R.G., Mitchell, P. y Leeder, S.R. (1997) N Engl J Med 337: 8-14) y desregulación del metabolismo lipídico y de la glucosa (Faul, J.L., Tormey, W., Tormey, V. y Burke, C. (1998) BMJ 317: 1491; Andrews, R.C. y Walker, B. R. (1999) Clin Sci 96: 513-523) . Los efectos secundarios son a menudo lo suficientemente graves como para limitar la dosis de glucocorticoide que se puede utilizar para el tratamiento de la patología subyacente, lo que conduce a una eficacia disminuida del tratamiento.

Se ha sugerido que la excesiva activación de la ruta de transactivación-GRE puede intervenir en algunos de estos efectos secundarios (véase Schacke, H, Docke, W-D. y Asadullah, K (2002) Pharmacol and Therapeutics 96: 23-43) . Por tanto, el desarrollo de glucocorticoides que modulen selectivamente la ruta de transrepresión con respecto a la ruta de transactivación puede conseguir un mayor índice terapéutico de efecto antiinflamatorio frente a efectos secundarios, que permita un tratamiento más eficaz y seguro del paciente. Esta nueva clase de glucocorticoides podría ser empleada para tratar más eficazmente y de manera más segura todo el espectro de enfermedades tratadas en la actualidad con los glucocorticoides hoy existentes.

Los glucocorticoides actualmente conocidos han demostrado ser útiles en el tratamiento de inflamación, rechazo de tejidos, la autoinmunidad, diversos tumores malignos, tales como leucemias y linfomas, síndrome de Cushing, fiebre reumática, poliarteritis nodosa, poliarteritis granulomatosa, inhibición de líneas celulares mieloides, proliferación/apoptosis inmunitaria, supresión y regulación del eje HPA, hipercortisolemia, modulación del equilibrio de citocinas Th1/Th2, enfermedad renal crónica, accidente cerebrovascular y lesión de la médula espinal, hipercalcemia, hiperglucemia, insuficiencia suprarrenal aguda, insuficiencia suprarrenal primaria crónica, insuficiencia suprarrenal secundaria, hiperplasia suprarrenal congénita, edema cerebral, trombocitopenia y síndrome de Little.

Los glucocorticoides son especialmente útiles en estados morbosos que impliquen inflamación sistémica tales como la enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, arteritis de células gigantes, artritis reumatoide, osteoartritis, rinitis estacional, rinitis alérgica, urticaria, edema angioneurótico, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, tendinitis, bursitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis activa crónica autoinmunitaria, transplante de órganos, hepatitis y cirrosis. También se han utilizado glucocorticoides como inmunoestimulantes y represores, y también como agentes cicatrizantes y reparadores tisulares.

Los glucocorticoides también han encontrado empleo en el tratamiento de enfermedades tales como alopecia inflamatoria del cuero cabelludo, paniculitis, psoriasis, lupus eritematoso discoide, quistes inflamados, dermatitis atópica, pioderma gangrenoso, pénfigo vulgar, penfigoide bulloso, lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis, herpes gestacional, fascitis eosinofílica, policondritis recidivante, vasculitis inflamatoria, sarcoidosis, enfermedad de Sweet, lepra reactiva de tipo 1, hemangiomas capilares, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, liquen plano, dermatitis exfoliativa, eritema nudoso, acné, hirsutismo, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, y linfoma de células T cutáneas.

Los documentos WO00/32584, WO02/10143, WO03/082827, WO/03082280, DE10261874, WO05/003098 y WO05/030213 divulgan algunos moduladores no-esteroídicos de receptor de glucocorticoide.

El documento WO04/063163 describe derivados de 1-propanol y 1-propilamina y su empleo como ligandos de glucocorticoide.

El documento EP0439265A1 describe compuestos 3-oxi-4-acil-ó carbamil-bicíclicos aromáticos y heterocíclicos como inhibidores de ciclooxigenasa y lipoxigenasa y útiles como agentes antialérgicos y antiinflamatorios.

El documento WO00/34243 describe N- (2-fenil-4-piperinilbutil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-1-naftalencarboxamidas y su empleo como antagonistas de receptor de neurocinina 1 (NK1) y/o de neurocinina 2 (NK2) .

El documento WO04/071389 describe compuestos no esteroídicos y su fabricación, y la preparación de composiciones que contienen dichos compuestos para tratamiento, en particular para el tratamiento de la inflamación.

La base de datos Beilstein, Beilstein Institute for Organic Chemistr y , Frankfurt-Main, DE; XP002358363, BRN: 1961178 describe el ácido 2- (1-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1-il) acético.

La base de datos CA [Online], Chemical Abstracts Service, Colombus, Ohio, US; Sole, Daniel et al.; "Intramolecular Pd-Mediated Processes of Amino-Tethered Ar y l Halides and Ketones: Insight into the Ketone α-Ar y lation and Carbonil-Addition Dichotomy. A new class of Four-Membered Azapalladacycles" XP002358364, obtenido de la base de datos STN con el número de entrada 2003: 45399; y el Journal of the American Chemical Society; 125 (6) , 1587-1594 describen yodoarilcetonas.

La presente invención provee compuestos de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

* centro quiral en donde R representa un grupo metilo o un grupo etilo X representa N, C-H ó C-CH3 cuando X representa C-H ó C-CH3, Y representa N cuando X representa N, Y representa C-H

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de fórmula (I) :

* centro quiral en donde R representa un grupo metilo o un grupo etilo X representa N, C-H ó C-CH3 cuando X representa C-H ó C-CH3, Y representa N cuando X representa N, Y representa C-H.

3. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 en donde R representa un grupo metilo.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 en donde R representa un grupo etilo.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde X representa un grupo C-H.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde X representa un grupo C-CH3.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde X representa N.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que es el diastereómero D1 del compuesto de fórmula (I) .

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que es el isómero D1E1 del compuesto de 40 fórmula (I) .

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que es el isómero D1E2 del compuesto de fórmula (I) .

45 11. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 que es: 1, 1, 1-Trifluoro-3- (1-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-naftalenil) -2-[ (5-quinolinilamino) metil]-2-propanol, D1; 1, 1, 1-Trifluoro-3-[ (2-metil-5-quinolinil) amino]-2-[ (1-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-naftalenil) metil]-2-propanol D1; 1, 1, 1-Trifluoro-3- (5-isoquinolinilamino) -2-[ (1-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-naftalenil) metil]-2-propanol D1; 3- (1-Etil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-naftalenil) -1, 1, 1-trifluoro-2-[ (5-isoquinolinilamino) metil]-2-propanol D1; 3- (1-Etil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-naftalenil) -1, 1, 1-trifluoro-2-{[ (2-metil-5-quinolinil) amino]metil}-2-propanol D1; 3- (1-Etil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-naftalenil) -1, 1, 1-trifluoro-2-{[ (2-metil-5-quinolinil) amino]metil}-2-propanol D1E1; 3- (1-Etil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-naftalenil) -1, 1, 1-trifluoro-2-[ (5-quinolinilamino) metil]-2-propanol D1; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 que es: 1, 1, 1-Trifluoro-3- (1-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-naftalenil) -2-[ (5-quinolinilamino) metil]-2-propanol D1E1; 1, 1, 1-Trifluoro-3-[ (2-metil-5-quinolinil) amino]-2-[ (1-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-naftalenil) metil]-2-propanol D1 E1; 1, 1, 1-Trifluoro-3- (5-isoquinolinilamino) -2-[ (1-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-naftalenil) metil]-2-propanol D1 E2; 3- (1-Etil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-naftalenil) -1, 1, 1-trifluoro-2-[ (5-isoquinolinilamino) metil]-2-propanol D1 E2; 3- (1-Etil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-naftalenil) -1, 1, 1-trifluoro-2-{[ (2-metil-5-quinolinil) amino]metil}-2-propanol D1E1; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 que es: 1, 1, 1-Trifluoro-3-[ (2-metil-5-quinolinil) amino]-2-[ (1-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-naftalenil) metil]-2-propanol D1E1; 1, 1, 1-Trifluoro-3- (5-isoquinolinilamino) -2-