DERIVADOS DE NICOTINAMIDA COMO ESLABONES DE SINTESIS PARA LA PREPARACION DE SUSTANCIAS ACTIVAS AGROQUIMICAS, Y UN PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACION.

Compuestos de la fórmula general (1),

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/004214.

Solicitante: BAYER CROPSCIENCE AG.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: ALFRED-NOBEL-STRASSE 50,40789 MONHEIM.

Inventor/es: STELZER, UWE, MULDER, LUBBERTUS, PAZENOK,SERGII, BLASCHKE,HARRY, NEEFF,ARND.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 4 de Agosto de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D213/81 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Amidas; Imidas.

Clasificación PCT:

  • C07D413/04 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.

Fragmento de la descripción:

Derivados de nicotinamida como eslabones de síntesis para la preparación de sustancias activas agroquímicas, y un procedimiento para su preparación.

El invento se refiere a unos específicos compuestos de nicotinamida así como a un procedimiento para su preparación.

Ciertos derivados de nicotinamida son importantes eslabones de síntesis para la preparación de sustancias activas agroquímicas, en particular para la preparación de derivados de dioxazina, especialmente de dioxazin-piridinil-sulfonilureas.

Unas correspondientes dioxazin-piridinil-sulfonilureas se describen por ejemplo en el documento de patente de los EE.UU. US 5.476.936. La síntesis de tales compuestos transcurre pasando por la reacción de ésteres de ácido nicotínico con hidroxil-amina y por una subsiguiente reacción con dibromoetano según la siguiente ecuación de reacción:


El rendimiento aislado de 21% y la utilización del dibromoetano, muy tóxico y dañino para el medio ambiente, hace que la realización de un procedimiento tal para la constitución de un anillo de dioxazina en correspondientes compuestos de nicotinamida (es decir en una piridina sustituida con un anillo de dioxazina) resulte nada atractiva y cara.

Por lo tanto, existe una necesidad de un acceso alternativo a un anillo de dioxazina, que sea barato y respetuoso del medio ambiente y que suministre los deseados compuestos de nicotinamida con un buen rendimiento y una alta pureza.

En la solicitud de patente europea EP 07011965.6 de la solicitante (Bayer CropScience AG), presentada al mismo tiempo, con el título "procedimiento para la preparación de derivados de dioxazina" se describe un acceso preparativo barato a correspondientes compuestos de nicotinamida (es decir piridinas sustituidas con un anillo de dioxazina). Este acceso preparativo parte de un derivado de nicotinamida de la fórmula general (1)


y hace posible la preparación eficiente de correspondientes compuestos de nicotinamida mediando renuncia a la utilización de sustancias dañinas para el medio ambiente, tales como dibromoetano, con un alto rendimiento y una alta pureza.

Con el fin de constituir correspondientes anillos de dioxazina en compuestos de nicotinamida de acuerdo con este nuevo acceso, se necesitan sin embargo unos correspondientes compuestos de partida de la fórmula general (1). Hasta ahora no hay ningún acceso eficiente a compuestos de la fórmula general (1).

La misión del presente invento es, por consiguiente, poner a disposición un procedimiento para la preparación de derivados de nicotinamida de la fórmula general (1), que puedan ser transformados en correspondientes compuestos de nicotinamida.

Además de esto, la misión del presente invento consiste, por consiguiente, en poner a disposición un procedimiento para la preparación de aquellos derivados de nicotinamida de la fórmula general (1), que puedan ser transformados en correspondientes compuestos de nicotinamida (es decir piridinas sustituidas con un anillo de dioxazina). El procedimiento debería transcurrir en tal caso de manera preferida con buenos rendimientos. Los deseados compuestos dianas se deberían de obtener de manera preferida a un precio barato y de manera preferida con una alta pureza.

El problema planteado por la misión precedentemente descrita se resuelve en primer lugar mediante compuestos de la fórmula general (1),


en los que los sustituyentes individuales tienen los siguientes significados:

X1 significa fluoro, cloro, bromo, yodo, SCN, o S-R3, realizándose que R3 representa hidrógeno; quadalquilo de C1-C6 eventualmente sustituido; quadcicloalquilo de C3-C6 eventualmente sustituido; quad-(CH2)r-C6H5 con r = un número entero de 0 a 6, realizándose que el radical alquilo -(CH2)r- puede estar eventualmente sustituido; o representa el radical

quad(es decir una estructura dímera de la fórmula general (1); R1 significa halógeno; ciano; tiocianato; o representa alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, en cada caso eventualmente sustituido con halógeno, realizándose en los radicales antes mencionados que los grupos alquilo y alquileno pueden contener en cada caso de 1 a 6 átomos de C, los grupos alquenilo y alquinilo pueden contener en cada caso de 2 a 6 átomos de C, los grupos cicloalquilo pueden contener en cada caso de 3 a 6 átomos de C y los grupos arilo pueden contener en cada caso 6 ó 10 átomos de C; n significa un número entero de 0 a 2;

los R2 independientemente unos de otros, representan alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, en cada caso eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, realizándose que los sustituyentes, independientemente unos de otros, pueden estar seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C1-C4, halo-alcoxi de C1-C4, (alquil de C1-C4)-tio, (alquil de C1-C4)-sulfinilo, (alquil de C1-C4)-sulfonilo, (alcoxi de C1-C6)-carbonilo, (alquil de C1-C6)-carbonilo o tri-(alquil de C3-C6)-sililo; y

msignifica un número entero de 0 a 4.

En una primera forma de realización preferida, los sustituyentes individuales del derivado de nicotina de la fórmula general (1) tienen los siguientes significados:

X1 significa cloro, S-R3, realizándose que R3 representa alquilo de C1-C6 eventualmente sustituido; quadcicloalquilo de C3-C6 eventualmente sustituido; quad-(CH2)r-C6H5 con r = de 1 a 4, realizándose que el radical alquilo -(CH2)r- puede estar eventualmente sustituido; R1significa halógeno; ciano; tiocianato; o representa alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, en cada caso eventualmente sustituido con halógeno, realizándose en los radicales antes mencionados que los grupos alquilo y alquileno pueden contener en cada caso de 1 a 6 átomos de C, los grupos alquenilo y alquinilo pueden contener en cada caso de 2 a 6 átomos de C, los grupos cicloalquilo pueden contener en cada caso de 3 a 6 átomos de C y los grupos arilo pueden contener en cada caso 6 ó 10 átomos de C; n significa 0 ó 1;

los R2 en cada caso independientemente unos de otros, representan alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, eventualmente sustituido...

 

Reivindicaciones:

1. Compuestos de la fórmula general (1),


en los que los sustituyentes tienen los siguientes significados:

X1 significa fluoro, cloro, bromo, yodo, SCN, o S-R3, realizándose que R3 representa hidrógeno; quadalquilo de C1-C6 eventualmente sustituido; quadcicloalquilo de C3-C6 eventualmente sustituido; quad-(CH2)r-C6H5 con r = de 0 a 6, realizándose que el radical alquilo -(CH2)r- puede estar eventualmente sustituido; o representa el radical

R1 significa halógeno; ciano; tiocianato; o representa alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, en cada caso eventualmente sustituido con halógeno, realizándose en los radicales antes mencionados que los grupos alquilo y alquileno pueden contener en cada caso de 1 a 6 átomos de C, los grupos alquenilo y alquinilo pueden contener en cada caso de 2 a 6 átomos de C, los grupos cicloalquilo pueden contener en cada caso de 3 a 6 átomos de C y los grupos arilo pueden contener en cada caso 6 ó 10 átomos de C; n significa un número entero de 0 a 2;

los R2 independientemente unos de otros, representan alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, en cada caso eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, realizándose que los sustituyentes, independientemente unos de otros, pueden estar seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C1-C4, halo-alcoxi de C1-C4, (alquil de C1-C4)-tio, (alquil de C1-C4)-sulfinilo, (alquil de C1-C4)-sulfonilo, (alcoxi de C1-C6)-carbonilo, (alquil de C1-C6)-carbonilo o tri-(alquil de C3-C6)-sililo; y

m significa un número entero de 0 a 4.

2. Compuestos de la fórmula general (1) de acuerdo con la reivindicación 1, teniendo los sustituyentes individuales los siguientes significados:

X1 significa cloro, S-R3, realizándose que R3 representa quadalquilo de C1-C6 eventualmente sustituido; quadcicloalquilo de C3-C6 eventualmente sustituido; quadalquilo -(CH2)r- puede estar eventualmente sustituido; R1 significa halógeno; ciano; tiocianato; o representa alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, en cada caso eventualmente sustituido con halógeno, realizándose en los radicales antes mencionados que los grupos alquilo y alquileno pueden contener en cada caso de 1 a 6 átomos de C, los grupos alquenilo y alquinilo pueden contener en cada caso de 2 a 6 átomos de C, los grupos cicloalquilo pueden contener en cada caso de 3 a 6 átomos de C y los grupos arilo pueden contener en cada caso 6 ó 10 átomos de C; n significa 0 ó 1;

los R2 en cada caso independientemente unos de otros, representan alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, realizándose que los sustituyentes, independientemente unos de otros, pueden estar seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi de C1-C4, halo-alcoxi de C1-C4, (alquil de C1-C4)-tio, (alquil de C1-C4)-sulfinilo y (alquil de C1-C4)-sulfonilo, y

m significa un número entero de 0 a 2.

3. Compuestos de la fórmula general (1) de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, teniendo los sustituyentes individuales los siguientes significados:

X1 significa cloro, S-R3, realizándose que R3 representa quadalquilo de C1-C6 eventualmente sustituido; quadcicloalquilo de C3-C6 eventualmente sustituido; quad-(CH2)r-C6H5 con r = 1 ó 2, realizándose que el radical alquilo -(CH2)r- puede estar eventualmente sustituido; R1 significa halógeno; ciano; tiocianato; o representa alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, en cada caso eventualmente sustituido con halógeno, realizándose en los radicales antes mencionados que los grupos alquilo y alquileno pueden contener en cada caso de 1 a 6 átomos de C, los grupos alquenilo y alquinilo pueden contener en cada caso de 2 a 6 átomos de C, los grupos cicloalquilo pueden contener en cada caso de 3 a 6 átomos de C y los grupos arilo pueden contener en cada caso 6 ó 10 átomos de C; n significa 0 ó 1; R2 significa alquilo de C1-C4, eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, realizándose que los sustituyentes, independientemente unos de otros, pueden estar seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C1-C4, halo-alcoxi de C1-C4; y m significa 0 ó 1.

4. Compuestos de la fórmula general (1) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque los sustituyentes individuales tienen los siguientes significados:

X1 significa S-CH2-C6H5; n significa 0; y m significa 0.

5. Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula general (1) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se hacen reaccionar unos cloruros o ésteres de ácido nicotínico de la fórmula general (2) con un aminoglicol de la fórmula general (3) realizándose que el sustituyente Y representa cloro o -O(alquilo de C1-C6) eventualmente sustituido; los sustituyentes R1, R2 y X1 así como los índices m y n tienen los mismos significados que en una de las reivindicaciones 1 a 4 y X2 representa fluoro, cloro, bromo, yodo, SCN, o S-R3', realizándose que

R3' representa quadhidrógeno; quadalquilo de C1-C6 eventualmente sustituido; quadcicloalquilo de C3-C6 eventualmente sustituido; quad-(CH2)r-C6H5 con r = de 0 a 6, realizándose que el radical alquilo -(CH2)r- puede estar eventualmente sustituido; o representa el radical

quadcon Y igual a cloro o -O(alquilo de C1-C6) eventualmente sustituido, y realizándose que R1 y n tienen en el radical unos significados como en una de las reivindicaciones 1 a 4:

6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un sistema bifásico a base de acetato de etilo y agua, de tolueno y agua, de clorobenceno y agua o de dicloroetano y agua como sistema de disolventes.

7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque el sistema bifásico comprende además de esto también por lo menos un catalizador de transferencia de fases.

8. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizado porque el aminoglicol de la fórmula general (3) se emplea como una solución acuosa, de manera preferida como una solución acuosa ácida.

9. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque el aminoglicol de la fórmula general (3) se emplea como una solución acuosa, de manera preferida como una solución de una sal hidrocloruro.

10. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general (II)


mediante reacción de radicales de ácidos hidroxámicos de la fórmula general (I) con un óxido de etileno de la fórmula (8), representando el radical R un arbitrario radical orgánico aromático, cíclico, heteroaromático, heterocíclico o alifático y teniendo R2 y m los mismos significados que en una de las reivindicaciones 1 a 4.

11. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10 para la preparación de nicotinamidas de la fórmula general (1), caracterizado porque los derivados de ácidos hidroxámicos de la fórmula general (7) se hacen reaccionar con un óxido de etileno de la fórmula (8) mediando apertura del anillo del óxido de etileno


realizándose que los sustituyentes R1, R2 y X1 así como los índices m y n tienen los mismos significados que en una de las reivindicaciones 1 a 4 y X3 representa fluoro, cloro, bromo, yodo, SCN, o S-R3'', realizándose que R3'' representa hidrógeno; alquilo de C1-C6 eventualmente sustituido; cicloalquilo de C3-C6 eventualmente sustituido;

-(CH2)r-C6H5 con r = de 0 a 6, realizándose que el radical alquilo -(CH2)r- puede estar eventualmente sustituido; o representa el radical


pudiendo R1 y el índice n en el radical estar definidos como arriba se señala.

12. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a un valor del pH situado en un intervalo de 8 a 13.

13. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en el seno de un disolvente, que se selecciona entre el conjunto que se compone de agua y disolventes miscibles con agua, en particular acetona, metanol, etanol, N,N-dimetilformamida y acetonitrilo.


 

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