DERIVADOS DE N-DESACETILTIOCOLCHICINA, SU USO Y FORMULACIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.

Compuestos de fórmula I

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2005/000987.

Solicitante: INDENA S.P.A..

Nacionalidad solicitante: Italia.

Dirección: VIALE ORTLES, 12,20139 MILANO.

Inventor/es: BOMBARDELLI, EZIO, FONTANA, GABRIELE.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 27 de Enero de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07C323/30 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 323/00 Tioles, sulfuros, hidropolisulfuros o polisulfuros sustituidos por halógenos, átomos de oxígeno o de nitrógeno o por átomos de azufre que no forman parte de grupos tio. › que tienen el átomo de azufre de al menos uno de los grupos tio unido a un átomo de carbono de un ciclo que no es un ciclo aromático de seis miembros de la estructura carbonada.
  • C07C323/41 C07C 323/00 […] › siendo Y un átomo de hidrógeno o de carbono acíclico.
  • C07C323/44 C07C 323/00 […] › siendo X o Y átomos de nitrógeno.
  • C07D213/82 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › en posición 3.

Clasificación PCT:

  • A61K31/145 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen átomos de azufre p. ej. tiuranos ( N—C(S)—S—C(S)—N o N—C(S)—S—S—C(S)—N ); Sulfinilaminas (—N=SO); Sulfonilaminas (—N=SO 2 ) (isotioureas A61K 31/155).
  • A61K31/165 A61K 31/00 […] › teniendo ciclos aromáticos, p. ej. colchicina, atenolol, progabide.
  • A61K31/17 A61K 31/00 […] › teniendo el grupo N—C(O)—N o N—C(S)—N , p. ej. urea, tiourea, carmustina (isourea, isotiourea A61K 31/155; sulfonilureas A61K 31/64).
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07C323/30 C07C 323/00 […] › que tienen el átomo de azufre de al menos uno de los grupos tio unido a un átomo de carbono de un ciclo que no es un ciclo aromático de seis miembros de la estructura carbonada.
  • C07C323/41 C07C 323/00 […] › siendo Y un átomo de hidrógeno o de carbono acíclico.
  • C07C323/44 C07C 323/00 […] › siendo X o Y átomos de nitrógeno.
  • C07D213/82 C07D 213/00 […] › en posición 3.

Clasificación antigua:

  • C07C323/00 C07C […] › Tioles, sulfuros, hidropolisulfuros o polisulfuros sustituidos por halógenos, átomos de oxígeno o de nitrógeno o por átomos de azufre que no forman parte de grupos tio.

Fragmento de la descripción:

Derivados de N-desacetiltiocolchicina, su uso y formulaciones farmacéuticas que los contienen.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a derivados de N-desacetiltiocolchicina de fórmula I


en la que:

-vtcortaunael grupo de enlace es cicloalquilo C3-C8, un anillo de fenileno o heterocíclico C4-C6; y -vtcortaunalos grupos de unión G1 y G2 son ambos -CO- o -CONH.

Los compuestos de fórmula I tienen actividad antiproliferativa, antiinflamatoria, antiartrítica y antiviral.

Antecedentes de la invención

La colchicina y la tiocolchicina se conocen desde hace algún tiempo en la práctica médica. La colchicina se usa en el tratamiento de la gota y estados inflamatorios relacionados. El glucósido de 3-O-desmetiltiocolchicina se usa como miorrelajante en la espasticidad y dolores musculares debidos a contracturas. Sin embargo, en ambos casos, el uso de estos compuestos está limitado debido a su alta toxicidad.

La colchicina y la tiocolchicina también se conocen como compuestos antiblásticos, es decir compuestos que pueden desestabilizar los microtúbulos a través de la interacción con la tubulina. Se ha estudiado el posible uso de varios derivados de colchicina y de tiocolchicina como medicamentos antitumorales. Debido a su bajo índice terapéutico ninguno de ellos ha sido satisfactorio, con la única excepción de la demecolchicina, introducida en terapia en los años sesenta para el tratamiento de formas de leucemia y sustituida posteriormente por alcaloides de la vinca más eficaces.

El documento WO 01/68597 da a conocer dímeros de tiocolchicina en los que los residuos de tiocolchicina están unidos a través de un puente amido-ureido o amido alifático lineal.

Descripción de la invención

Se ha encontrado ahora que los compuestos de fórmula I tiene una actividad antiproliferativa mayor que la colchicina y la tiocolchicina, en particular en células que expresan el fenotipo MDR (Multi-Drug Resistance, resistencia a múltiples fármacos).

Los compuestos de la invención también son más ventajosos que los dímeros dados a conocer en el documento WO 01/68597. Además, se ha encontrado que la introducción de un residuo básico aromático en el grupo de enlace aumenta en un orden de magnitud la citotoxicidad de los compuestos. La introducción de grupos de enlace que pueden orientar apropiadamente los residuos de tiocolchicina en el espacio amplía el espectro de actividad en tumores resistentes. La citotoxicidad de los compuestos de fórmula I demostró ser comparable con la de los medicamentos antitumorales más eficaces, mientras que el espectro de acción es notablemente más amplio en tumores resistentes.

Descripción detallada de la invención

Se dan a conocer derivados de N-desacetiltiocolchicina de fórmula


en la que:

-vtcortaunael grupo de enlace es cicloalquilo C3-C8, un anillo de fenileno o heterocíclico C4-C6; y -vtcortaunalos grupos de unión G1 y G2 son ambos -CO- o -CONH.

Los ejemplos de grupos cicloalquilo comprenden 1,3-ciclohexileno y 1,4-ciclohexileno.

Los ejemplos de grupos fenileno comprenden 1,2, 1,3 o 1,4-fenileno.

Los ejemplos de grupos heterocíclicos comprenden piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperidinilo, piperazinilo unidos a los grupos G1 y G2 a través de dos átomos de carbono del anillo, por ejemplo en las posiciones 3,5 ó 2,5 ó 2,6.

El grupo de enlace es un grupo fenileno, cicloalquileno o heterocíclico tal como se definió anteriormente, preferiblemente un grupo heterocíclico que comprende al menos un nitrógeno básico (piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperidinilo).

Las fórmulas de algunos compuestos de fórmula I específicos se indican a continuación en el presente documento:

TABLA 1



Los compuestos de fórmula I tienen actividad antiproliferativa, antiinflamatoria, antiartrítica y antiviral.

Los compuestos de la presente invención se preparan tal como se describe a continuación.

Los compuestos de la invención de fórmula I en la que G1 = G2 = CO (bis-amidas) se preparan haciendo reaccionar N-desacetiltiocolchicina con derivados activados de los ácidos dicarboxílicos deseados en disolventes inertes. Entre los derivados de ácidos dicarboxílicos activados se prefieren particularmente los anhídridos mixtos y los cloruros de ácido, particularmente con ácido trifluoroacético. Entre los disolventes inertes se prefieren particularmente los disolventes clorados. Como alternativa, se hace reaccionar la N-desacetiltiocolchicina con el ácido dicarboxílico deseado en presencia de DMAP (4-N,N-dimetilaminopiridina) y un agente de condensación, DCC (diciclohexilcarbodiimida), a temperatura ambiente, o con calentamiento, y con agitación enérgica hasta la desaparición de los productos de partida.

Los compuestos de la invención de fórmula I en la que G1 = G2 = CONH (bis-ureas) se preparan haciendo reaccionar N-desacetil-tiocolchicina con el bis-isocianato deseado en un disolvente inerte. Cuando el isocianato seleccionado no está disponible comercialmente, se genera in situ mediante la transposición de Lossen del ácido hidroxámico correspondiente mediante el tratamiento con una carbodiimida y una base. Alternativamente, el isocianato se genera mediante el tratamiento de la amida correspondiente con tetraacetato de plomo.

La actividad de los compuestos de fórmula I se evaluó en un gran número de células tumorales que expresaban diferente resistencia. La actividad más interesante se ha observado en líneas de tumor de páncreas, hígado, colon y ovario.

La tabla 2 indica los valores de CI50 (expresada en nanomoles) de algunos compuestos de la invención en comparación con el dímero dado a conocer en el ejemplo 3 del documento WO 01/68597.

TABLA 2 CI501 (expresada en nMoles) de dímeros de tiocolchicina tras 72 horas

1 CI50:begin{minipage}[t]{130mm} concentración que inhibe el crecimiento celular en un 50% en comparación con células no tratadas.

La actividad citotóxica se evaluó según el procedimiento descrito por M. C. Alley et al., Cancer Research 1998, 48, 589-601.

Todos los dímeros de tiocolchicina con los espaciadores reivindicados demostraron tener una actividad antiproliferativa, antiinflamatoria y antiviral. Por tanto, estos compuestos son útiles en el tratamiento de neoplasias de diverso origen, artritis reumatoide deformante y en el tratamiento del tumor de Kaposi cuyo componente retroviral se determina. La acción inhibidora de la replicación viral combinada con la inhibición de la proliferación celular en tejidos con proliferación activa es de interés particular, considerando el origen de varios tumores humanos.

Con este propósito, los compuestos de la invención se administrarán como composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración intravenosa, parenteral, oral, transdérmica. Un aspecto particularmente útil de la invención se refiere a la preparación de complejos con proteínas plasmáticas, en particular albúmina humana...

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos de fórmula I


en la que:

-vtcortaunael grupo de enlace es cicloalquilo C3-C8, un anillo de fenileno o heterocíclico C4-C6; y -vtcortaunalos grupos de unión G1 y G2 son ambos -CO- o -CONH.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que el grupo de enlace se selecciona de 1,3-ciclohexileno y 1,4-ciclohexileno.

3. Compuestos según la reivindicación 1, en los que el grupo de enlace se selecciona de 1,2, 1,3 o 1,4-fenileno.

4. Compuestos según la reivindicación 1, en los que el grupo de enlace se selecciona de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperidinilo, piperazinilo unidos a los grupos G1 y G2 en las posiciones 3,5 ó 2,5 ó 2,6.

5. Compuestos de fórmula I para uso antiproliferativo, antiartrítico, antiinflamatorio y antiviral.

6. Composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula I como principios activos en mezcla con excipientes y/o vehículos adecuados.


 

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