Inventos patentados en España.

Inventos patentados en España.

Inventos patentados en España en los últimos 80 años. Clasificación Internacional de Patentes CIP 2013.

DERIVADOS DE FENILGLICINAMIDA ÚTILES COMO ANTICOAGULANTES.

Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen:

Un compuesto de Fórmula (Ia): **Fórmula** o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que: R1 es H, F, Cl, Br, alquilo C1-3 sustituido con 0-1 OH, haloalquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, -O-alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-6; R2 y R3 son, independientemente cada vez que están presentes, H, F, Cl, Br, I, ORa, 10 SRa, OCF3, CN, NO2, -NRbRc, -C

(O)Ra, -CO2Ra, -NRdC(O)Ra, -C(O)NRcRd, NRcC( O)ORa, -NRcC(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Ri, -NRcSO2CF3, SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rf o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; R4 es, independientemente cada vez que está presente, H, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, OCF3, CN, NO2, -NRbRc, -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRdC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -NRcC(O)ORa, - NRcC(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Ri, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, 20 S(O)pRi, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rf o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; como alternativa, R2 y R3 pueden combinarse para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dichos carbociclo y heterociclo sustituidos con 0-3 Rf como alternativa, R3 y R4 pueden combinarse para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dichos carbociclo y heterociclo sustituidos con 0-3 Rf Z está sustituido con 0-2 R6 y se selecciona entre: **Fórmula** W es NH u O; R6 es, independientemente cada vez que está presente, F, Cl, CH3, OH o CF3; X1 y X2 son, independientemente cada vez que están presentes, H o NH2; R7 es, independientemente cada vez que está presente, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 10 OCF3, -NRbRc, -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRdC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRcSO2Ri, - SO2NHC(O)Ra, -C(O)NHSO2Ra, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)rCF3, tetrazol, ( CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf o un -(CH2)r-heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; R9 se selecciona entre: **Fórmula** R10a y R10b son, independientemente cada vez que están presentes, H, F, Cl, Br, I, ( CH2)r-ORa, SRa, OCF3, SCF3, CN, NO2, -B(OH)2, -(CH2)r-NRbRc, -C(O)Ra, -(CH2)rCO2Ra, -(CH2)r-NRcCO2Ra. -NRdC(O)Ra, -(CH2)r-C(O)NRcRd, -NRcC(O)NRcRd, 20 SO2NRcRd, -OSO2NRcRd, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Ri, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, ( CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rf o ( CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; Ra es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 04 Rh, -(CH2)r-carbociclo C3-7 sustituido con 0-4 Rf o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando dicho heteroarilo sustituido con 0-4 Rf; Rb es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6, -(CH2)n-fenilo, (alquil C1-6)C(O)-, (cicloalquil C3-6)-alquil C0-4-C(O)-, (aril C6-10)-(alquil C0-4)-C(O)-, (heteroaril de 5 a 10 miembros)-alquil C0-4-C(O)-, (alquil C1-6)-NHC(O)-, (alquil C1-6)2NHC( O)-, (aril C6-10)-alquil C0-4-NHC(O)-, (heteroaril de 5 a 10 miembros)-alquil C0-4 NHC( O)-, (alquil C1-6)-SO2-, (aril C6-10)-alquil C0-4-SO2- o (heteroaril de 5 a 10 miembros)-alquil C0-4-SO2-, estando dichos fenilo, arilo y heteroarilo sustituidos con 0-2 Rf; Rc es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 03 Rh, -(CH2)n-cicloalquilo C3-7 sustituido con 0-3 Rh o -(CH2)n-fenilo sustituido con 0-3 Rh; como alternativa, Rb y Rc, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O, y S(O)p, estando el heterociclo sustituido con 0-3 Rf; Rd es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rf o un -(CH2)r-heterociclo de 5 a 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; como alternativa, Rc y Rd, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando el heterociclo sustituido con 0-3 Rf; Re es, independientemente cada vez que está presente, =O, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -SRa, -OCF3, -NRbRc, -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRdC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -OC(O)Ra, NRdC( O)ORa, -NRdC(O)NRcRd, -OC(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NC(O)ORa, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Ri, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)rCF3, carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rf o un heterociclo de 5 a 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; Rf es, independientemente cada vez que está presente, =O, ORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -SRg, -OCF3, -NRcRc, -C(O)Rg, -CO2Rg, -NRcC(O)Rg, -C(O)NRcRc, -OC(O)Rg, NRcC( O)ORg, -NRcC(O)NRcRc, -OC(O)NRcRc, -SO2NRcRc, -NRcSO2NRcRc, -NRcSO2Ri, NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rh o un heterociclo de 5 a 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, y sustituido con 0-3 Rh; Rg es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; Rh es, independientemente cada vez que está presente, =O, -(CH2)rORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -OCF3, -NRgRg, -C(O)Rg, -CO2Rg, -NRgC(O)Rg, -C(O)NRgRg, -SO2NRgRg, NRgSO2NRgRg, -NRgSO2-alquilo C1-4, -NRgSO2CF3, -NRgSO2-fenilo, -SO2CF3, -S(O)palquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (alquil C16) C(O)-, (cicloalquil C3-6)-alquil C0-4-C(O)-, (aril C6-10)-(alquil C0-4)-C(O)-, (heteroaril de 510 miembros)-alquil C0-4-C(O)-, (alquil C1-6)-NHC(O)-, (alquil C1-6)2-NHC(O)-, (aril C6-10)alquil C0-4-NHC(O)-, (heteroaril de 5-10 miembros)-alquil C0-4-NHC(O)-, (alquil C1-6)-SO2, (aril C6-10)-alquil C0-4-SO2-, (heteroaril de 5-10 miembros)-alquil C0-4-SO2-, -(CH2)rcarbociclo C3-10 o un -(CH2)r-heterociclo de 5 a 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p; Ri es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 03 Rh, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rh, -(CH2)n-fenilo sustituido con 0-3 Rh, -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rh; n, en cada caso, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; p, en cada caso, se selecciona entre 0, 1 y 2; r, en cada caso, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; y t se selecciona entre 0, 1, 2 y 3.

Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ROUTE 206 AND PROVINCE LINE ROAD PRINCETON NJ 08543-4000 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: ZHANG,XIAOJUN, NIRSCHL,ALEXANDRA A, ZOU,YAN, PRIESTLEY,ELDON SCOTT.

Fecha de Publicación de la Concesión: 3 de Enero de 2011.

Fecha Solicitud PCT: 9 de Enero de 2006.

Fecha Concesión Europea: 1 de Septiembre de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes: C07D401/12 (..unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena [2]), C07D207/14 (....Atomos de nitrógeno que no forman parte de un radical nitro [2]).

Clasificación PCT: A61K31/40 (...que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil [2]), C07D401/12 (..unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena [2]), A61K31/4725 (......conteniendo otros heterociclos [7]), C07D207/14 (....Atomos de nitrógeno que no forman parte de un radical nitro [2]).

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.

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Descripción:

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona nuevos derivados de fenilglicinamida y análogos de la misma que son inhibidores selectivos de enzimas serina proteasas de la cascada de coagulación y/o del sistema de activación por contacto; por ejemplo, la trombina, el factor VIIa , el factor Xa, el factor XIa, el factor IXa y/o la calicreína plasmática. En particular, se refiere a compuestos que son inhibidores del factor VIIa. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y procedimientos de uso de los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El factor VIIa es una serina proteasa plasmática implicada en el inicio de la cascada de coagulación. Se une con alta afinidad al factor tisular en presencia de iones calcio para formar un complejo con una actividad proteolítica aumentada (Carson, S. D. y Brozna, J. P. Blood Coag. Fibrinol. 1993, 4, 281-292). El complejo de factor tisular/factor VIIa inicia la coagulación sanguínea por escisión proteolítica del factor X al factor Xa, del factor IX al factor IXa y del factor adicional VII al VIIa. En última instancia, la actividad del factor VIIa induce la conversión de la protrombina en trombina. La trombina convierte el fibrinógeno en fibrina, que forma un coágulo por polimerización.

Aunque la coagulación sanguínea es esencial para la regulación de la hemostasia de un organismo, también está implicada en muchas afecciones patológicas. Por ejemplo, la trombosis, o formación de un coágulo que obstruye la circulación, desempeña un papel clave en la angina inestable, el infarto de miocardio, el ictus isquémico, la trombosis venosa profunda, la arteriopatía oclusiva periférica, la embolia pulmonar y otras enfermedades.

Debido a su papel clave en la cascada de la coagulación, los investigadores han postulado que la inhibición del factor VIIa podría usarse para tratar o prevenir enfermedades trombóticas. (Girard, T. J.; Nicholson, N. S. Curr. Opin. Pharmacol. 2001, 1, 159-163). Por consiguiente, se han realizado trabajos para identificar y optimizar inhibidores del factor VIIa. Por ejemplo, el documento US 5.866.542 describe proteínas anticoagulantes recombinantes de nematodos que inhiben el factor VIIa. El documento US 5.843.442 desvela anticuerpos monoclonales o fragmentos de anticuerpos que poseen actividad inhibidora del factor VIIa, y el documento US 5.023.236 presenta tripéptidos y derivados tripeptídicos que inhiben el factor VIIa.

Una forma alternativa de inicio de la coagulación funciona cuando la sangre se expone a superficies artificiales (por ejemplo, durante la hemodiálisis, la cirugía cardiovascular “con bomba extracorpórea”, injertos de vasos, septicemia bacteriana). Este procedimiento también se denomina activación por contacto. La absorción a la superficie del factor XII conduce a un cambio conformacional en la molécula del factor XII, facilitando de este modo su activación a factor XII proteolíticamente activo (factor XIIa y factor XIIf). El factor XIIa (o XIIf) tiene varias proteínas diana, incluyendo la precalicreína plasmática y el factor XI. La calicreína plasmática activa, además, activa el factor XII, conduciendo a una amplificación de la activación por contacto. El FXI activado actúa sobre FIX, que actúa a través de la cascada de coagulación para producir trombina. Por lo tanto, se esperaría que los inhibidores de la calicreína plasmática ejercieran un efecto antitrombótico en condiciones de activación por contacto. La activación por contacto es un proceso mediado por superficie responsable en parte de la regulación de la trombosis y de la inflamación y está mediado, al menos en parte, por las rutas fibrinolítica, del complemento, del cininógeno/cinina y otras rutas humorales y celulares (para una recapitulación, Coleman, R. Contact Activation Pathway, páginas 103-122 en Hemostasis and Thrombosis. Lippincott Williams & Wilkins 2001; Schmaier A. H. Contact Activation, páginas 105-128 en Thrombosis and Hemorrhage, 1998).

La calicreína plasmática es un zimógeno de una serina proteasa tipo tripsina y está presente en plasma a de 35 a 50 µg/ml. La estructura génica es similar a la del factor XI; en su conjunto, la secuencia de aminoácidos de la calicreína plasmática tiene una homología del 58% con el factor XI. La activación proteolítica por factor XIIa en un enlace interno I389-R390 produce una cadena pesada (371 aminoácidos) y una cadena ligera (248 aminoácidos). El sitio activo de la calicreína está contenido en la cadena ligera. La cadena ligera de la calicreína plasmática reacciona con inhibidores de proteasas, incluyendo alfa-2-macroglobulina e inhibidor C1. Curiosamente, la heparina acelera significativamente la inhibición de la calicreína plasmática por la antitrombina III en presencia de quininógeno de alto peso molecular (HMWK). En sangre, la mayoría de la calicreína plasmática circula en complejo con HMWK. La calicreína escinde el HMWK para liberar bradicinina. La liberación de bradicinina da como resultado un aumento de la permeabilidad vascular y de la vasodilatación (para una recapitulación, Coleman

R. Contact Activation Pathway, páginas 103-122 en Hemostasis and Thrombosis. Lippincott Williams & Wilkins 2001; Schmaier A.H. Contact Activation, páginas 105-128 en Thrombosis and Hemorrhage, 1998). Se esperaría que los inhibidores de la calicreína plasmática redujeran el potencial para la liberación de bradicinina y, por lo tanto, ejercieran un efecto antiinflamatorio.

Aunque se han analizado en la técnica varios inhibidores del factor VIIa, siempre son deseables inhibidores mejorados, especialmente inhibidores no peptídicos de serina proteasas para el tratamiento de trastornos tromboembólicos. La presente invención desvela derivados de fenilglicinamida y análogos de la misma como inhibidores del Factor de coagulación VIIa y,

como tales, su utilidad en el tratamiento de trastornos tromboembólicos.

Además, también es deseable encontrar nuevos compuestos con características farmacológicas mejoradas en comparación con inhibidores de serina proteasas conocidos. Por ejemplo, se prefiere encontrar nuevos compuestos con actividad inhibidora de factor VIIa mejorada y selectividad por factor VIIa frente a otras serina proteasas. Además, se prefiere encontrar nuevos compuestos con actividad inhibidora de calicreína plasmática mejorada y selectividad por calicreína plasmática frente a otras serina proteasas. Además, se prefiere encontrar nuevos compuestos con actividad mejorada en ensayos de coagulación in vitro, tales como el ensayo del tiempo de protrombina (PT) o el ensayo del tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) (para una descripción de los ensayos de PT y APTT véase Goodnight,

S. H.; Hathaway, W. E. Screening Tests of Hemostasis. Disorders of Thrombosis and Hemostasis: a clinical guide, 2ª edición, McGraw-Hill: Nueva York, 2001 págs. 41-51). También es deseable y preferible encontrar compuestos con características mejoradas y ventajosas en una o más de las categorías siguientes, que se proporcionan como ejemplos y no pretenden ser limitantes: (a) propiedades farmacéuticas, incluyendo biodisponibilidad oral; (b) requisitos de dosificación; (c) factores que disminuyen las características de máximo a mínimo de concentración en sangre; (d) factores que aumentan la concentración de fármaco activo en el receptor; (e) factores que disminuyen la propensión a interacciones clínicas fármaco-fármaco;

(f) factores que disminuyen el potencial para efectos secundarios adversos; y, (g) factores que mejoran los costes de fabricación o viabilidad. El documento US-A-6.140.353 desvela compuestos derivados de N-(4-carbamididofenilamino)fenilglicinamida e hidratos o solvatos y sales fisiológicamente aceptables de los mismos como inhibidores de la formación de los factores de coagulación Xa, IXa y trombina inducidos por el factor VIIa y por el factor tisular.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona nuevos derivados de fenilglicinamida, y análogos de los mismos, que son útiles como inhibidores selectivos de enzimas serina proteasa, especialmente el factor VIIa.

La presente invención también proporciona procedimientos e intermedios para preparar los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención, o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos.

La presente invención también proporciona compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en trastornos tromboembólicos.

La presente invención también proporciona compuestos de la presente invención o un 5 estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en el tratamiento de trastornos inflamatorios. La presente invención también proporciona nuevos derivados de fenilglicinamida, y análogos de los mismos, para su uso en terapia. La presente invención también proporciona el uso de nuevos derivados de 10 fenilglicinamida, y análogos de los mismos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico.

La presente invención también proporciona el uso de derivados de fenilglicinamida, y análogos de los mismos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inflamatorio.

15 Éstos y otros rasgos de la invención se expondrán de forma ampliada según prosiga la divulgación.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

En una primera realización, la presente invención proporciona, entre otros, un compuesto de Fórmula (Ia):

**(Ver fórmula)**

o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que:

R1

es H, F, Cl, Br, alquilo C1-3 sustituido con 0-1 OH, haloalquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, -O-alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-6; R2 y R3 son, independientemente cada vez que están presentes, H, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, OCF3, CN, NO2, -NRbRc, -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRdC(O)Ra, -C(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, -NRCC(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Ri, -NRcSO2CF3,

SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rf o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; R4 es, independientemente cada vez que está presente, H, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, OCF3, CN, NO2, -NRbRc, -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRdC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -NRcC(O)ORa, -NRcC(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Ri, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, S(O)pRi, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rf o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; como alternativa, R2 y R3 pueden combinarse para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dichos carbociclo y heterociclo sustituidos con 0-3 Rf; como alternativa, R3 y R4 pueden combinarse para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dichos carbociclo y heterociclo sustituidos con 0-3 Rf; Z está sustituido con 0-2 R6 y se selecciona entre:

**(Ver fórmula)**

W es NH u O; R6 es, independientemente cada vez que está presente, F, Cl, CH3, OH o CF3; X1 y X2 son, independientemente cada vez que están presentes, H o NH2; R7 es, independientemente cada vez que está presente, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OCF3, -NRbRc, -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRdC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRcSO2Ri, -SO2NHC(O)Ra, -C(O)NHSO2Ra, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)rCF3, tetrazol, (CH2)rfenilo sustituido con 0-3 Rf o un -(CH2)r-heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; R9 se selecciona entre:

**(Ver fórmula)**

R10a y R10b

son, independientemente cada vez que están presentes, H, F, Cl, Br, I, (CH2)r-ORa, SRa, OCF3, SCF3, CN, NO2, -B (OH)2, -(CH2)r-NRbRc, -C(O)Ra, -(CH2)rCO2Ra, -(CH2)r-NRcCO2Ra, -NRdC(O)Ra, -(CH2)r-C(O)NRcRd, -NRcC(O)NRcRd, SO2NRcRd, -OSO2NRcRd, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Ri, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, (CF2)r-CF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rf o (CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; Ra es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 04 Rh, -(CH2)r-carbociclo C3-7 sustituido con 0-4 Rf o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando dicho heteroarilo sustituido con 0-4 Rf; Rb es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6, -(CH2)n-fenilo, (alquil C1-6)C(O)-, (cicloalquil C3-6)-alquil C0-4-C(O)-, (aril C6-10)-(alquil C0-4)-C(O)-, (heteroaril de 5 a 10 miembros)-alquil C0-4-C(O)-, (alquil C1-6)-NHC(O)-, (alquil C1-6)2NHC(O)-, (aril C6-10)-alquil C0-4-NHC(O)-, (heteroaril de 5 a 10 miembros)-alquil C0-4 NHC(O)-, (alquil C1-6)-SO2-, (aril C6-10)-alquil C0-4-SO2-o (heteroaril de 5 a 10 miembros)-alquil C0-4-SO2-, estando dichos fenilo, arilo y heteroarilo sustituidos con 0-2

Rf

; Rc es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 03 Rh, -(CH2)n-cicloalquilo C3-7 sustituido con 0-3 Rh o -(CH2)n-fenilo sustituido con 0-3 Rh; como alternativa, Rb y Rc, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando el heterociclo sustituido con 0-3 Rf;

Rd

es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rf o un -(CH2)r-heterociclo de 5 a 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S (O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; como alternativa, Rc y Rd, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando el heterociclo sustituido con 0-3 Rf; Re es, independientemente cada vez que está presente, =O, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -SRa, -OCF3, -NRbRc, -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRdC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -OC(O)Ra, NRdC(O)ORa, -NRdC(O)NRcRd, -OC(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NC(O)ORa, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Ri, NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)rCF3, carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rf o un heterociclo de 5 a 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; Rf es, independientemente cada vez que está presente, =O, ORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -SRg, -OCF3, -NRcRc, -C(O)Rg, -CO2Rg, -NRcC(O)Rg, -C(O)NRcRc, -OC(O)Rg, NRcC(O)ORg, -NRcC(O)NRcRc, -OC(O)NRcRc, -SO2NRcRc, -NRcS02NRcRc, -NRcSO2Ri, NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rh o un heterociclo de 5 a 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, y sustituido con 0-3 Rh; Rg es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; Rh es, independientemente cada vez que está presente, =O, -(CH2)rORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -OCF3, -NRgRg, -C(O)Rg, -CO2Rg, -NRgC(O)Rg, -C(O)NRgRg, -SO2NRgRg, NRgSO2NRgRg, -NRgSO2-alquilo C1-4, -NRgSO2CF3, -NRgSO2-fenilo, -SO2CF3, -S(O)palquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (alquil C16)C(O)-, (cicloalquil C3-6)-alquil C0-4-C(O)-, (aril C6-10)-(alquil C0-4)-C(O)-, (heteroaril de 5 a 10 miembros)-alquil C0-4-C(O)-, (alquil C1-6)-NHC(O)-, (alquil C1-6)2-NHC(O)-, (aril C6-10)alquil C0-4-NHC(O)-, (heteroaril de 5-10 miembros)-alquil C0-4-NHC(O)-, (alquil C1-6)-SO2, (aril C6-10)-alquil C0-4-SO2-, (heteroaril de 5-10 miembros)-alquil C0-4-SO2-, -(CH2)rcarbociclo C3-10 o un -(CH2)r-heterociclo de 5 a 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p; Ri es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 03 Rh, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rh, -(CH2)n-fenilo sustituido con 0-3 Rh, -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rh; n, en cada caso, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; p, en cada caso, se selecciona entre 0, 1 y 2; r, en cada caso, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; y t se selecciona entre 0, 1, 2 y 3, En una segunda realización, la presente invención incluye un compuesto de Fórmula

(Ia) o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en 5 la que:

R1

es H, F, Cl, Br, Me, Et, vinilo, 2-propenilo, etinilo, -CH(OH)Me, OMe, OEt, ciclopropilo, -OCHF2 o -OCF2CHF2; R2 y R3 son, independientemente cada vez que están presentes, H, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, OCF3, CN, NO2, -NRbRc, -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRdC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -SO2NRcRd, NRcSO2Ri, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re o alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rf, fenilo sustituido con 0-3 Rf o un heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; R4 es, independientemente cada vez que está presente, H, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, OCF3, CN, NO2, -NRbRc, -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRdC (O)Ra, -C(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRcSO2Ri, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rf, fenilo sustituido con 0-3 Rf o un heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; Z está sustituido con 0-1 R6 y se selecciona entre:

**(Ver fórmula)**

Ra es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 02 Rh, -(CH2)rcicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rf, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf o (CH2)r-heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando dicho heteroarilo sustituido con 0-3 Rf; Rb es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6, -(CH2)n-fenilo, (alquil C1-6)C(O)-, (cicloalquil C3-6)-alquil C0-4-C(O)-, fenil-(alquil C0-4)-C(O)-, (heteroaril de 5 a 6 miembros)-alquil C0-4-C(O)-, (alquil C1-6)-NHC(O)-, (alquil C1-6)2-NHC(O)-, fenilalquil C0-4-NHC(O)-, (heteroaril de 5 a 6 miembros)-alquil C0-4-NHC(O)-, (alquil C1-6)SO2-, fenil-alquil C0-4-SO2-o (heteroaril de 5 a 6 miembros)-alquil C0-4-SO2-, estando dichos fenilo y heteroarilo sustituidos con 0-2 Rf; Rc es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 03 Rh, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rh o -(CH2)n-fenilo sustituido con 0-3 Rh;

Rd

es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6, -(CH2)ncicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rf, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf o un -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; Re es, independientemente cada vez que está presente, =O, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -SRa, -OCF3, -NRbRc, -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRdC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -OC(O)Ra, NRdC(O)ORa, -NRdC(O)NRcRd, -OC(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NC(O)ORa, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Ri, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)rCF3, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rf, fenilo sustituido con 0-3 Rf o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; Rf es, independientemente cada vez que está presente, =O, ORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -SRg, -OCF3, -NRcRc, -C(O)Rg, -CO2Rg, -NRcC(O)Rg, -C(O)NRcRc, -OC(O)Rg, NRcC(O)ORg, -NRcC(O)NRcRc, -OC(O)NRcRc, -SO2NRcRc, -NRcSO2NRcRc, -NRcSO2Ri, NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rf, fenilo sustituido con 0-3 Rf o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, y sustituido con 0-3 Rh; Rh es, independientemente cada vez que está presente, =O, -(CH2)rORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -OCF3, -NRgRg, -C(O)Rg, -CO2Rg, -NRgC(O)Rg, -C(O)NRgRg, -SO2NRgRg, NRgSO2NRgRg, -NRgSO2-alquilo C1-4, -NRgSO2CF3, -NRgSO2-fenilo, -SO2CF3, -S(O)palquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (alquil C16)C(O)-, (cicloalquil C3-6)-alquil C0-4-C(O)-, (aril C6-10)-(alquil C0-4)-C(O)-, (heteroaril de 5 a 10 miembros)-alquil C0-4-C(O)-, (alquil C1-6)-NHC(O)-, (alquil C1-6)2-NHC(O)-, (aril C6-10)alquil C0-4-NHC(O)-, (heteroaril de 5-10 miembros)-alquil C0-4-NHC(O)-, (alquil C1-6)-SO2, (aril C6-10)-alquil C0-4-SO2-, (heteroaril de 5-10 miembros)-alquil C0-4-SO2-, cicloalquilo C3-6, fenilo o un -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p; y Ri es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 03 Rh, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rh, -(CH2)n-fenilo sustituido con 0-3 Rh, -(CH2)rheterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rh.

**(Ver fórmula)**

o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que:

W es NH u O; R1

es H, F, Cl, Br, Me, Et, vinilo, 2-propenilo, etinilo, -CH(OH)Me, OMe, OEt, ciclopropilo, -OCHF2 o -OCF2CHF2; R2 es H, F, Cl, Me, Et, OMe, I(i-Pr) o -OCHF2; R3 es H, OMe o OEt; R4 es H o F; R7 es H, CO2H, CO2Me, CO2Et o CONMe2; R9 se selecciona entre:

**(Ver fórmula)**

R10a y R10b son, independientemente cada vez que están presentes, H, alquilo C1-4, F, Cl, OH, -O-alquilo C1-4, -S-alquilo C1-4, CF3, OCF3, SCF3, CO2Me, CONH2, NH2, NHMe, NHEt, NMe2, -NHCOH, -NHCOMe, -NHCOEt, -NHCOPr, -NHCO(i-Pr), -NHCO(i-Bu), NHCO-ciclopropilo, -N(Me)COMe, -NHCO2Me, -NHCO2Et, -NHCONH2, -NHCONHMe, NHCONMe2, -NH-CON(Me)Et, -NHCO-(1-azetidinilo), -NHCO-(1-pirrolidinilo), -SO2Me, SO2Et, -SO2Pr, -SO2(i-Pr), -SO2(i-Bu), -SO2-ciclopropilo, -SO2-ciclobutilo, -SO2

ciclopentilo, -SO2Ph, -SO2-(1-pirrolidinilo), -SO2-(1-piperidilo), -SO2-(1-azepanilo), -SO2(4-morfolinilo), -SO2-(4-tiamorfolinilo), -SO2-(4-Me-1-piperazinilo), -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2NHEt, -SO2NH(i-Pr), -SO2NH-ciclopropilo, -SO2NH-ciclohexilo, -SO2NH(t-Bu), SO2N(Me)Bn, -SO2NMe2, -OSO2NH2, -NHSO2NH2, -NHSO2Me, Ph, 4-F-Ph, 1-piperidilo, 4-morfolinilo, NO2 o -B(OH)2. En una cuarta realización, la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (Ib)

o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la

que: W es NH; R1 es H, F, Cl, Et, OMe o OEt;

R10a

es, independientemente cada vez que está presente, H, -SO2-alquilo C1-4, -SO2ciclopropilo, -SO2-ciclobutilo, -SO2-ciclopentilo, -SO2Ph, -SO2-(1-pirrolidinilo), -SO2-(1piperidilo), -SO2-(1-azepanilo), -SO2NH-alquilo C1-4, -SO2NH-ciclopropilo, -SO2NMe2, CONMe2, CO(1-pirrolidinilo), CO(1-piperidinilo), 1-piperidilo o 4-morfolinilo; y

R10b

es, independientemente cada vez que está presente, H, OH, NH2, -NHCOH, -NHCOMe, -NHCOEt, -NHCO2Me, -NHCO2Et, -NHCONHMe, -NHCONH2, -NHCONMe2, -NHCON(Me)Et, -NHCO-(1-azetidinilo), -NHCO-(1-pirrolidinilo), -OSO2NH2, -NHSO2NH2, -NHSO2Me, -SO2NH2 o NO2. En una quinta realización, la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (Ib) o

un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que:

R7 es H;

R10a

es, independientemente cada vez que está presente, -SO2-alquilo C1-4, -SO2ciclopropilo; -SO2-ciclobutilo, -SO2-ciclopentilo, -SO2Ph, -SO2-(1-pirrolidinilo), -SO2-(1piperidilo), -SO2-(1-azepanilo), -SO2NH-alquilo C1-4, -SO2NH-ciclopropilo, -SO2NMe2,

CONMe2, CO(1-pirrolidinilo), CO(1-piperidinilo), 1-piperidilo o 4-morfolinilo; y R10b es, independientemente cada vez que está presente, OH, NH2, -NHCOH, -NHCOMe, - NHCOEt, -NHCO2Me, -NHCO2Et, -NHCONHMe, -NHCONMe2, -NHCON(Me)Et, - NHCO-(1-pirrolidinilo), -NHCONH2, -OSO2NH2, -NHSO2NH2, -NHSO2Me o -SO2NH2.

En una sexta realización, la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (Ib) o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que:

R7 es CO2H, CO2Me, CO2Et o CONMe2;

R10a

es, independientemente cada vez que está presente, -SO2-alquilo C1-4, -SO2

ciclopropilo, -SO2-ciclobutilo, -SO2-ciclopentilo, -SO2Ph, -SO2-(1-pirrolidinilo), -SO2-(1piperidilo), -SO2-(1-azepanilo), -SO2NH-alquilo C1-4, -SO2NH-ciclopropilo, -SO2NMe2, CONMe2, CO(1-pirrolidinilo), CO(1-piperidinilo), 1-piperidilo o 4-morfolinilo; y R10b es H. En una séptima realización, la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (Ib)

o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la

que: R7 es CO2H, CO2Me, CO2Et o CONMe2;

R10a

es, independientemente cada vez que está presente, -SO2-alquilo C1-4, -SO2ciclopropilo, -SO2-ciclobutilo, -SO2-ciclopentilo, -SO2Ph, -SO2-(1-pirrolidinilo), -SO2-(1piperidilo), -SO2-(1-azepanilo), -SO2NH-alquilo C1-4, -SO2NH-ciclopropilo, -SO2NMe2,

CONMe2, CO(1-pirrolidinilo), CO(1-piperidinilo), 1-piperidilo o 4-morfolinilo; y R10b es, independientemente cada vez que está presente, OH, NH2, -NHCOH, -NHCOMe, - NHCOEt, -NHCO2Me, -NHCO2Et, -NHCONHMe, -NHCONMe2, -NHCON(Me)Et, - NHCO-(1-pirrolidinilo), -NHCONH2, -OSO2NH2, -NHSO2NH2, -NHSO2Me o -SO2NH2.

En una octava realización, la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (Ib)

o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la

que: R7 es CO2H, CO2Me o CO2Et; R10a es H;

R10b

es, independientemente cada vez que está presente, OH, NH2, -NHCOH, -NHCOMe, -NHCOEt, -NHCO2Me, -NHCO2Et, -NHCONHMe, -NHCONMe2, -NHCON(Me)Et, -NHCO-(1-pirrolidinilo), -NHCONH2, -OS0ONH2, -NHSO2NH2, NHSO2Me o -SO2NH2. En una novena realización, la presente invención incluye un compuesto de Fórmula

(1c):

**(Ver fórmula)**

en la que: W, R1, R2, R3, R4, R7 y R9 son los mismos que los definidos en la tercera realización. En una décima realización, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre los ejemplos ejemplificados o un estereoisómero, tautómero, sal 5 farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. En otra realización, la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (Ib) o un

estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que: R1 es OEt; R2 es O(i-Pr);

R9

10 es

**(Ver fórmula)**

y R10b es H, -NHCOMe o -NHSO2NH2. En otra realización, la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (Ia) o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que: R1 es, independientemente cada vez que está presente, H, F, Cl, Br, alquilo C1-3 sustituido con 0-1 OH, haloalquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, -O-alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-6.

En otra realización, la presente invención incluye los compuestos de Fórmula (Ia) o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, en la 20 que: Z está sustituido con 0-2 R6 y se selecciona entre:

**(Ver fórmula)**

En otra realización, la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib) o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que: W es NH.

En otra realización la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

En otra realización, la presente invención proporciona un nuevo procedimiento para fabricar un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

En otra realización, la presente invención proporciona un nuevo intermedio para fabricar un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en un procedimiento para la modulación de la cascada de coagulación y/o del sistema de activación por contacto.

En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en el tratamiento de trastornos tromboembólicos.

En otra realización, el trastorno tromboembólico se selecciona del grupo constituido por trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos, trastornos tromboembólicos cerebrovasculares arteriales y trastornos tromboembólicos cerebrovasculares venosos.

En otra realización, el trastorno tromboembólico se selecciona de angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, primer infarto de miocardio, infarto de miocardio recurrente, muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorio, ictus, aterosclerosis, arteriopatía oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis resultante de implantes médicos, dispositivos o procedimientos en los que la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis.

En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo para su uso en el tratamiento de trastornos inflamatorios.

En otra realización, el trastorno inflamatorio se selecciona del grupo constituido por septicemia, síndrome disneico agudo, y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo para su uso en el tratamiento de un paciente que necesite tratamiento para un trastorno tromboembólico.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo para su uso en el tratamiento de un paciente que necesite tratamiento para un trastorno inflamatorio.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno tromboembólico y/o inflamatorio.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además al menos un agente terapéutico adicional seleccionado de uno o más de agentes de apertura de canales de potasio, bloqueantes de canales de potasio, bloqueantes de canales de calcio, inhibidores del intercambiador de sodio-hidrógeno, agentes antiarrítmicos, agentes antiateroscleróticos, anticoagulantes, agentes antitrombóticos, agentes protrombolíticos, antagonistas del fibrinógeno, diuréticos, agentes antihipertensores, inhibidores de la ATPasa, antagonistas del receptor de mineralocorticoides, inhibidores de la fosfodiesterarasa, agentes antidiabéticos, agentes antiinflamatorios, antioxidantes, moduladores de la angiogénesis, agentes antiosteoporóticos, terapias de reemplazo de hormonas, moduladores de receptores de hormonas, anticonceptivos orales, agentes antiobesidad, antidepresivos, agentes ansiolíticos, agentes antipsicóticos, agentes antiproliferativos, agentes antitumorales, agentes antiulcerosos y para la enfermedad del reflujo gastroesofágico, agentes de hormona de crecimiento y/o secretagogos de la hormona de crecimiento, miméticos de la tiroides, agentes antiinfecciosos, agentes antivirales, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes hipocolesterolémicos/lipidemiantes y terapias de perfil de lípidos, y agentes que mimetizan el reacondicionamiento isquémico y/o el aturdimiento miocárdico.

En una realización preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica en la que al menos un agente terapéutico adicional es un agente antihipertensor seleccionado de inhibidores de la ACE, antagonistas del receptor de AT-1, antagonistas del receptor de ET, antagonistas dobles de receptores de ET/AII e inhibidores de la vasopepsidasa, un agente antiarrítmico seleccionado de inhibidores de IKur, un agente anticoagulante seleccionado de inhibidores de la trombina, otros inhibidores del factor VIIa, otros inhibidores de la calicreína plasmática, inhibidores del factor IXa, inhibidores del factor Xa e inhibidores del factor XIa, o un agente antiplaquetario seleccionado de bloqueantes de GPIIb/IIIa, antagonistas de P2Y1 y P2Y12, antagonistas del receptor de tromboxano y aspirina.

En una realización preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, en la que el agente o agentes terapéuticos adicionales son un agente antiplaquetario o una combinación de los mismos.

En una realización preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, en la que el agente terapéutico adicional es el agente antiplaquetario seleccionado de clopidogrel y aspirina, o una combinación de los mismos.

En una realización preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica en la que el agente terapéutico adicional es el agente antiplaquetario clopidogrel.

En otra realización, la presente invención proporciona un nuevo procedimiento, que comprende: administrar un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo en una cantidad eficaz para tratar un trastorno tromboembólico.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en terapia.

En otra realización, la presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico.

En otra realización, la presente invención proporciona un nuevo artículo de fabricación, que comprende:

(a) un primer recipiente;

(b) una composición farmacéutica situada en el interior del primer recipiente, comprendiendo la composición: un primer agente terapéutico que comprende: un compuesto de la presente invención; y

(c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica puede usarse para el tratamiento de un trastorno tromboembólico.

En otra realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo artículo de

fabricación, que comprende además:

(d) un segundo recipiente; en el que los componentes (a) y (b) se encuentran en el interior del segundo recipiente y el componente (c) se encuentra en el interior o exterior del segundo recipiente.

En otra realización, la presente invención proporciona un nuevo artículo de fabricación, que comprende:

(a) un primer recipiente;

(b) una composición farmacéutica situada en el interior del primer recipiente, comprendiendo la composición: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención; y

(c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica puede usarse en combinación con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno tromboembólico.

En otra realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo artículo de fabricación, que comprende además:

(d) un segundo recipiente; en el que los componentes (a) y (b) se encuentran en el interior del segundo recipiente y el componente (c) se encuentra en el interior o exterior del segundo recipiente.

DEFINICIONES

Los compuestos descritos en el presente documento pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente sustituido pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Se sabe bien en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, tal como por resolución de formas racémicas o por síntesis usando materiales de partida ópticamente activos o catalizadores ópticamente activos. Los isómeros geométricos de dobles enlaces, tales como olefinas y dobles enlaces C=N, también pueden estar presentes en los compuestos descritos en el presente documento, y todos estos isómeros estables se incluyen en la presente invención. Se describen isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención y pueden aislarse en forma de una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Se incluyen las formas quirales, diastereoméricas, racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que se indique específicamente la estereoquímica o la forma isomérica específica. Todos los procedimientos usados para preparar compuestos de la presente invención e intermedios hechos en ella se consideran parte de la presente invención. Cuando se preparan productos enantioméricos o diastereoméricos, éstos pueden separarse por procedimientos convencionales, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Los compuestos de la presente invención, y sales de los mismos, pueden existir en múltiples formas tautoméricas, en las que los átomos de hidrógeno están transpuestos a otras partes de las moléculas y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas, por consiguiente, se redisponen. Debe entenderse que todas las formas tautoméricas, en tanto en cuanto puedan existir, se incluyen dentro de la invención. Los compuestos de la presente invención pueden estar en forma libre o de hidrato.

Preferentemente, el peso molecular de los compuestos de la presente invención es menor de aproximadamente 500, 550, 600, 650, 700, 750 ó 800 gramos por mol. Preferentemente, el peso molecular es menor de aproximadamente 800 gramos por mol. Más preferentemente, el peso molecular es menor de aproximadamente 750 gramos por mol. Aún más preferentemente, el peso molecular es menor de aproximadamente 700 gramos por mol.

El término "sustituido", como se usa en el presente documento, significa que uno cualquiera o más hidrógenos en el átomo designado están reemplazados por una selección del grupo indicado, con la condición de que no se supere la valencia normal del átomo designado, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces están reemplazados 2 hidrógenos en el átomo. Cuando se dice que un sistema de anillos (por ejemplo, carbocíclico o heterocíclico) está sustituido con un grupo carbonilo o un doble enlace, se entiende que el átomo de carbono del grupo carbonilo o un átomo de carbono del doble enlace es parte de (es decir, está dentro de) el anillo. Los dobles enlaces del anillo, como se usan en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos adyacentes del anillo (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).

En los casos en los que hay átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en compuestos de la presente invención, éstos pueden convertirse en N-óxidos por tratamiento con un agente de oxidación (por ejemplo, mCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para proporcionar otros compuestos de la presente invención. Por lo tanto, se considera que los átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados abarcan el nitrógeno mostrado y su derivado de N-óxido (N→O). En los casos en los que hay átomos de carbono cuaternarios en compuestos de la presente invención, éstos pueden reemplazarse por átomos de silicio, siempre que no formen un enlace Si-N o Si-O.

Cuando cualquier variable está presente más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición cada vez que está presente es independiente de su definición cualquier otra vez que esté presente. Por lo tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-3 Rf, entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido hasta con tres grupos Rf y Rf, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre la definición de Rf. Además, sólo se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.

Cuando se muestra un enlace a un sustituyente que cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede estar unido a cualquier átomo del anillo. Cuando se muestra un sustituyente sin indicar el átomo a través del cuál está unido dicho sustituyente al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces dicho sustituyente puede estar unido a través de cualquier átomo en dicho sustituyente. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo se permiten si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.

Como se usa en el presente documento, "alquilo" o "alquileno" pretenden incluir grupos hidrocarburo alifáticos, saturados, de cadena lineal y ramificada, que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C1-10", (o alquileno), pretende incluir grupos alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 y C10. Además, por ejemplo, "alquilo C1-6 " representa alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo, npentilo, n-hexilo, 2-metilbutilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo y 4-metil-pentilo.

"Alquenilo" o "alquenileno" pretenden incluir cadenas hidrocarburo de configuración lineal o ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono y uno o más enlaces carbono-carbono insaturados que pueden estar presentes en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C2-6 " (o alquenileno), pretende incluir grupos alquenilo C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo, 1propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3, pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo, 4-metil-3-pentenilo y similares.

"Alquinilo" o "alquinileno" pretenden incluir cadenas de hidrocarburo de configuración lineal o ramificada y uno o más triples enlaces carbono-carbono que pueden estar presentes en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C2-6" (o alquinileno), pretende incluir grupos alquinilo C2, C3, C4, C5 y C6; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares.

El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclados, incluyendo sistemas de anillos mono-, bi-o poli-cíclicos. Cicloalquilo C3-7 pretende incluir grupos cicloalquilo C3, C4, C5, C6 y C7. Los grupos cicloalquilo ejemplares incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo y similares. En la definición de "cicloalquilo" se incluyen grupos cicloalquilo ramificados, tales como 1-metilciclopropilo y 2-metilciclopropilo.

"Alcoxi" o "alquiloxi" representan un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente oxígeno. Por ejemplo, "alcoxi C1-6 " (o alquiloxi), pretende incluir grupos alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, sbutoxi, t-butoxi, n-pentoxi y s-pentoxi. De forma análoga, "alquiltio" o "tioalcoxi" representan un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente azufre; por ejemplo, metil-S-, etil-S-y similares.

"Halo" o "halógeno", como se usan en el presente documento, se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo; y "contraión" se usa para representar una pequeña especie cargada negativamente, tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, sulfato y similares.

"Haloalquilo" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos, saturados, de cadena ramificada y lineal, que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1

o más halógenos. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero sin limitación, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Los ejemplos de haloalquilo también incluyen "fluoroalquilo" que pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos, saturados, de cadena ramificada o lineal, que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más átomos de flúor.

"Haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representan un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente oxígeno. Por ejemplo, "haloalcoxi C1-6", pretende incluir grupos haloalcoxi C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero sin limitación, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluorotoxi y similares. De forma análoga, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representan un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente azufre; por ejemplo trifluorometil-S-, pentafluoroetil-S-y similares.

Como se usa en el presente documento, "carbociclo" pretende indicar cualquier grupo monocíclico o bicíclico, estable, de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros o bicíclico o tricíclico, de 7, 8, 9, 10, 11, 12 ó 13 miembros, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado o ser aromático. Los ejemplos de dichos carbociclos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo o tetrahidronaftilo (tetralina). Son carbociclos preferidos, a menos que se indique otra cosa, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo e indanilo. Cuando se usa el término "carbociclo", pretende incluirse "arilo".

Como se usa en el presente documento, el término "carbociclo bicíclico" o "grupo carbocíclico bicíclico" pretende indicar un sistema de anillos carbocíclico, estable, de 9 ó 10 miembros, que contiene dos anillos condensados y constituido por átomos de carbono. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo benzocondensado con un segundo anillo; y el segundo anillo es un anillo de carbono de 5 ó 6 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado. El grupo carbocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo carbocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en cualquier carbono si el compuesto resultante es estable. Son ejemplos de un grupo carbocíclico bicíclico, pero sin limitación, naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo e indanilo.

Como se usa en el presente documento, el término "heterociclo" o "grupo heterocíclico" pretende indicar un anillo heterocíclico, monocíclico o policíclico, estable, de 5, 6 ó 7 miembros,

o policíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 miembros, que está saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, y constituido por átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por N, O y S; e incluyendo cualquier grupo policíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente está condensado con un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados para dar -NO-, -SO-o -SO2-. El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en el presente documento pueden estar sustituidos en carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Si se indica específicamente, un nitrógeno en el heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo sea mayor que 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor que 1. Cuando se usa el término "heterociclo", pretende incluirse heteroarilo.

Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero sin limitación, 2-pirrolidonilo, 2H,6H-1,5,2ditiazinilo, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinilo, 6H-1,2,5tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, bencimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, bcarbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, imidazolopiridinilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isatinoílo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tiazolopiridinilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo.

Los heterociclos de 5 a 10 miembros preferidos incluyen, pero sin limitación, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, 1Hindazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotetrazolilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, isatinoílo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo y pirazolopiridinilo.

Los heterociclos de 5 a 6 miembros preferidos incluyen, pero sin limitación, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo. También se incluyen compuestos de anillo condensado y espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.

Como se usa en el presente documento, el término "heterociclo bicíclico" o "grupo heterocíclico bicíclico" pretende indicar un sistema de anillos heterocíclico, estable, de 9 ó 10 miembros, que contiene dos anillos condensados y constituido por átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por N, O y S. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo aromático, monocíclico, de 5 ó 6 miembros, que comprende un anillo heteroarilo de 5 miembros, un anillo heteroarilo de 6 miembros o un anillo benzo, cada uno condensado con un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado, y comprende un heterociclo de 5 miembros, un heterociclo de 6 miembros o un carbociclo (con la condición de que el primer anillo no sea benzo cuando el segundo anillo es un carbociclo).

El grupo heterocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo heterocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido sobre carbono

o sobre un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo sea mayor que 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor que 1.

Son ejemplos de un grupo heterocíclico bicíclico, pero sin limitación, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, 1H-indazolilo, benzoimidazolilo,1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina, 2,3-dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalina y 1,2,3,4tetrahidro-quinazolina.

En la definición de carbociclo o heterociclo también se incluyen anillos puenteados. Un anillo puenteado surge cuando uno o más átomos (es decir, C, O, N o S) enlazan dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Los puentes preferidos incluyen, pero sin limitación, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno, y un grupo carbono-nitrógeno. Debe apreciarse que un puente siempre convierte al anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes indicados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.

Como se usa en el presente documento, el término "arilo", "arilo C6-10 " o "resto aromático" pretende indicar un resto aromático que contiene, si se especifica, el número especificado de átomos de carbono; por ejemplo fenilo o naftilo. A menos que se especifique otra cosa, "arilo", "arilo C6-10" o "resto aromático" puede estar sin sustituir o sustituido con 0 a 3 grupos seleccionados entre H, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H y CO2CH3.

Como se usa en el presente documento, el término "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo", pretende indicar hidrocarburos aromáticos, monocíclicos y policíclicos, que incluyen al menos un heteroátomo miembro del anillo, tal como azufre, oxígeno o nitrógeno. Son grupos heteroarilo preferidos anillos aromáticos, heterocíclicos, monocíclicos de 5, 6 ó 7 miembros o bicíclicos de 7, 8, 9 ó 10 miembros, estables, que constan de átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por N, NH, O y S. Debe apreciarse que el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no es mayor que 1. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, benzotienilo, purinilo, carbazolilo, benzoimidazolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, S-óxido de 2,3-dihidrobenzotienilo, S,S-dióxido de 2,3-dihidrobenzotienilo, benzoxazolin-2-onilo, indolinilo, benzodioxolanilo, benzodioxano y similares. Los grupos heteroarilo pueden estar sustituidos o sin sustituir.

El término "contraión" se usa para representar una pequeña especie cargada negativamente, tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que, dentro del alcance del juicio médico, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable.

Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos desvelados en los que el compuesto parental se modifica fabricando sales de ácidos o de bases del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de grupos básicos tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto parental formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen las obtenidas a partir de ácidos inorgánicos, tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico e isetiónico y similares.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto parental que contiene un resto básico o ácido por procedimientos químicos convencionales. En general, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol

o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, cuya divulgación se incorpora en el presente documento por referencia.

En el presente documento también se proporcionan compuestos marcados con isótopos de la presente invención, es decir, en los que uno o más de los átomos descritos están reemplazados por un isótopo de ese átomo (por ejemplo, C reemplazado por 13C o por 14C; y los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio). Dichos compuestos tienen una diversidad de usos potenciales, por ejemplo, como patrones y reactivos en la determinación de la capacidad de un compuesto farmacéutico potencial de unirse a proteínas diana o receptores,

o para compuestos de formación de imágenes de la presente invención unidos a receptores biológicos, in vivo o in vitro.

Los compuestos de la presente invención, después de su preparación, preferentemente se aíslan y se purifican para obtener una composición que contiene una cantidad en peso igual a, o mayor que, el 98%, preferentemente el 99%, del compuesto de la presente invención ("sustancialmente puro"), que después se usa o se formula como se describe en el presente documento. Dichos compuestos "sustancialmente puros" también se incluyen en el presente documento como parte de la presente invención.

"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y a la formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos de la presente invención no contengan un grupo N-halo, S(O)2H o S(O)H.

Además, los compuestos de fórmula (Ia) pueden tener formas de profármacos. Cualquier compuesto que se convierta in vivo proporcionando el agente bioactivo (es decir, un compuesto de fórmula Ia) es un profármaco. En la técnica se conocen diversas formas de profármacos. Para ejemplos de dichos derivados de profármacos, véase:

a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985), y Methods in

Enzymology, Vol. 42, en las págs. 309-396, editado por K. Widder, y col. (Academic

Press, 1985);

b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krosgaard-Larsen y H.

Bundgaard, Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard, en las

págs. 113-191 (1991);

c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, p. 1-38 (1992);

d) H. Bundgaard, y col., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 77, p. 285 (1988); y

e) N. Kakeya, y col., Chem Phar Bull., Vol. 32, p. 692 (1984).

Los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar ésteres

fisiológicamente hidrolizables de compuestos de fórmula I e incluyen alquilbencilo C1-6, 4metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi C1-6-alquilo C1-6, por ejemplo acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo, alcoxicarboniloxi C1-6-alquilo C1-6, por ejemplo metoxicarboniloximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables bien conocidos usados, por ejemplo, en las técnicas de las penicilinas y las cefalosporinas. Dichos ésteres pueden prepararse por técnicas convencionales conocidas en la técnica.

Debe entenderse, además, que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de la presente invención también están dentro del alcance de la presente invención. Los procedimientos de solvatación son generalmente conocidos en la técnica.

Como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" incluye el tratamiento de una patología en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluye: (a) prevenir la aparición de la patología en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero está predispuesto a la patología pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) aliviar la patología, es decir, provocar la regresión de la patología.

"Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención que es eficaz cuando se administra sola o en combinación para inhibir el factor VIIa y/o la calicreína en plasma. "Cantidad terapéuticamente eficaz" también pretende incluir una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados que es eficaz para inhibir el factor VIIa y/o la calicreína en plasma. La combinación de compuestos es preferentemente una combinación sinérgica. La sinergia, como se describe, por ejemplo, por Chou y Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22:27-55, se produce cuando el efecto (en este caso, la inhibición del factor VIIa y/o la calicreína en plasma) de los compuestos, cuando se administran en combinación, es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran solos como un agente individual. En general, un efecto sinérgico se demuestra con toda claridad a concentraciones sub-óptimas de los compuestos. La sinergia puede estar en términos de menor citotoxicidad, mayor efecto antitrombótico y/o antiinflamatorio, o algún otro efecto beneficioso de la combinación en comparación con los componentes individuales.

La presente invención incluye adicionalmente composiciones que comprenden uno o más compuestos de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la técnica para la dosificación de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos. Los vehículos farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con numerosos factores que están bien dentro de la previsión de los expertos en la materia. Éstos incluyen, sin limitación: el tipo y naturaleza del agente activo que se formule; el sujeto al que se le va a administrar la composición que contiene el agente; la vía de administración deseada de la composición; y la indicación terapéutica que se persiga. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos acuosos y no acuosos, así como una diversidad de formas farmacéuticas sólidas y semisólidas. Dichos vehículos pueden incluir numerosos ingredientes y aditivos diferentes además del agente activo, incluyéndose dichos ingredientes adicionales en la formulación por una diversidad de razones, por ejemplo, estabilización del agente activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos en la materia. Las descripciones de vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados, y factores implicados en su selección, se encuentran en una diversidad de fuentes fácilmente disponibles tales como, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., 1985, que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.

Las proporciones de soluciones expresan una relación en volumen, a menos que se indique otra cosa. Los desplazamientos químicos de RMN (δ) se indican en partes por millón. La cromatografía ultrarrápida se realizó sobre gel de sílice de acuerdo con el procedimiento de Still (Still, W. C. y col. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923). Como alternativa, la cromatografía ultrarrápida se realizó en un ISCO CombiFlash™ System Sq16x usando cartuchos de SiO2 precargados eluyendo con gradientes de los disolventes especificados.

Las abreviaturas usadas en los Ejemplos se definen como se indica a continuación: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "ºC" para grados centígrados, "equiv." para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "ml" para mililitro o mililitros, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "ta" para temperatura ambiente, "atm" para atmósfera, "psi" para libras por pulgada cuadrada, "EM" para espectrometría de masas, "IEN" para espectroscopía de masas con ionización por electronebulización, "AR" para alta resolución, "CL-EM" para espectrometría de masas con cromatografía líquida, "HPLC" para cromatografía líquida a alta presión, "RMN" para espectroscopía por resonancia magnética nuclear, "1H" para protones, "δ" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "c" para cuadruplete, "m" para multiplete, "a" para ancho, "Hz" para hertzios, "tlc" para cromatografía de capa fina, y "α', "β", "R", "S", "E" y "Z" son designaciones estereoquímicas familiares para un experto en la materia.

Como se usan a lo largo de la memoria descriptiva, se aplican las siguientes abreviaturas para reactivos químicos: AIBN es 2,2'-azobisisobutirlnitrilo BINAP es 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo Bn es bencilo Boc es terc-butiloxicarbonilo BOP es hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio Bu es butilo iBu o i-Bu es isobutilo t-Bu es terc-butilo Cbz es carbonilbenciloxi CbzSerOtBu es éster terc-butílico del ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-propiónico CDI es 1,1'-carbonildiimidazol oxaziridina de Davis es 2-bencenosulfonil-3-fenil-oxaziridina DCE es 1,2-dicloroetano DIBAH es hidruro de diisobutilaluminio DIBAL es diisobutilaluminio DIC es 1,3-diisopropilcarbodiimida DIEA es N,N-diisopropiletil amina DMAP es dimetilaminopiridina DME es éter dimetílico DMF es dimetilformamida DMSO es dimetilsulfóxido DMPU es 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidona DPPA es difenilfosforil azida EDCl es clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida Et es etilo EtOAc es acetato de etilo HATU es O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio HBTU es hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio HOAc o AcOH es ácido acético HOAT es 1-hidroxi-7-azabenzotriazol LAH es hidruro de litio y aluminio LDA es diisopropilamida de litio LiHMDS es bis(trimetilsilil)amida de litio Me es metilo MeOH es metanol mCPBA es ácido meta-cloroperbenzoico MoOPH es oxodiperoximolibdeno (piridina) (triamida hexametilfosfórica) MsCl es cloruro de metanosulfonilo NaOAc es acetato sódico NBS es N-bromosuccinimida NCS es N-clorosuccinimida OAc es acetato Pd(PPh3)4 es tetraquis(trifenilfosfina)paladio Ph es fenilo Pr es propilo iPr o i-Pr es isopropilo PyBroP es hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio Selectfluor™ es [1(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octanobis(tetrafluoroborato)] TBAF es fluoruro de tetrabutilamonio TBAI es yoduro de tetrabutilamonio TEA es trietilamina TFA es ácido trifluoroacético TFAA es anhídrido trifluoroacético THF es tetrahidrofurano.

SÍNTESIS

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de numerosas maneras conocidas por un experto en la materia de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los procedimientos que se describen a continuación, junto con procedimientos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o por variaciones de los mismos, como se aprecia por los expertos en la materia. Los procedimientos preferidos incluyen, pero sin limitación, los que se describen a continuación. Las reacciones se realizan en un disolvente apropiado para los reactivos y materiales empleados y adecuado para las transformaciones que se realicen. Se entenderá por los expertos en la materia de la síntesis orgánica que la funcionalidad presente en la molécula debería ser coherente con las transformaciones propuestas. En algunas ocasiones, esto requerirá un juicio para modificar el orden de las etapas sintéticas o para seleccionar un esquema de procedimiento particular sobre otro con el fin de obtener un compuesto deseado de la invención.

Un compendio particularmente útil de procedimientos sintéticos que pueden ser aplicables a la preparación de compuestos de la presente invención puede encontrarse en Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations, VCH: Nueva York, 1989. Los procedimientos preferidos incluyen, pero sin limitación, los que se describen a continuación. Todas las referencias citadas en el presente documento se incorporan en su totalidad en este documento por referencia.

También se apreciará que otra consideración fundamental en la planificación de cualquier ruta sintética en este campo es la elección sensata del grupo protector usado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en la presente invención. Un informe acreditado que describe las numerosas alternativas para el practicante adiestrado es Greene y Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 3ª edición, 1999). Todas las referencias citadas en ese documento se incorporan en el presente documento por referencia.

Los compuestos que tienen la Fórmula general (Ia):

**(Ver fórmula)**

en la que cada uno de R1 -R4, R7, R9, t y Z es como se ha definido anteriormente, pueden

**(Ver fórmula)**

10 con una amina de Fórmula (Iab):

en condiciones adecuadas para formar un enlace amida entre el ácido y la amina. Las condiciones de acoplamiento pueden encontrarse en Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis, Second Edition" Springer Verlag Ed, Berlín (1993). Los reactivos de acoplamiento

incluyen CDI, DIC y EDCl. Opcionalmente, puede prepararse un éster activado intermedio mediante la adición de un equivalente de 1-hidroxibenzotriazol o 1-hidroxi-7-azabenzotriazol. Otros reactivos de acoplamiento incluyen HATU, HBTU y Py-Brop que habitualmente se hacen reaccionar en presencia de un equivalente de una base terciaria, tal como DIEA o TEA. La protección y desprotección de grupos funcionales puede requerirse antes o después de la etapa de formación de amida para proporcionar un compuesto de Fórmula (Ia).

El ácido intermedio de Fórmula (Iaa) puede prepararse de varias maneras diferentes. Por ejemplo, puede prepararse de acuerdo con las etapas descritas en el Esquema 1 cuando Z en la Fórmula (Iaa) es una isoquinolina sustituida. Por lo tanto, las aminas 1 (preparadas siguiendo los procedimientos que se muestran más adelante en los Esquemas y en los Ejemplos) reaccionan con derivados de acetato de fenilo 2 en condiciones básicas para dar 3. X es un grupo saliente tal como Cl, Br u OSO2Me y P es un grupo protector tal como metilo o bencilo. La desprotección de P en 3 por hidrólisis o hidrogenación da los intermedios de ácido Iaa.

15 Esquema 1

**(Ver fórmula)**

Los ácidos Iaa también pueden prepararse por una reacción Petasis de Mannich con

ácido borónico (J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 445-446) que se muestra en el Esquema 2. Las

aminas 1 reaccionan con derivados del ácido fenilborónico 4 y glioxaldehído 5 en un disolvente adecuado tal como 1,2-dicloroetano y tolueno para dar los ácidos Iaa directamente. Muchos derivados del ácido fenilborónico están disponibles en el mercado. También pueden prepararse por procedimientos conocidos en la técnica.

Esquema 2

**(Ver fórmula)**

Los ácidos Iaa también pueden prepararse por aminación reductora (Tetrahedron, 1996, 52, 9777-9784) de α-ceto ácidos 6 con aminas 1 como se muestra en el Esquema 3. Esquema 3

**(Ver fórmula)**

Como alternativa a los Esquemas 1, 2 y 3, como se ejemplifica en el Esquema 4, los

ácidos Iaa pueden prepararse a partir de los amino-ésteres 8. Los amino-ésteres 8 pueden

conseguirse a través de una síntesis de tipo Strecker, por condensación de los aldehídos 7 con cianuro de trimetil-sililo en presencia de amoniaco, seguido de tratamiento con ácido clorhídrico en MeOH. Los compuestos 8 pueden convertirse en 10 por acoplamiento con haluros o sulfonatos de arilo 9 por procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los aminoésteres 8 pueden acoplarse a haluros de arilo 9 en presencia de un catalizador de paladio, un ligando apropiado, por ejemplo, BINAP, y una base tal como carbonato de cesio para

15 proporcionar los ésteres 10. La hidrólisis de 10 da Iaa. Esquema 4

**(Ver fórmula)**

Las isoquinolinaminas sustituidas 1 pueden obtenerse a partir de 11 como se muestra en el Esquema 5. Las anilinas 11 pueden tratarse con una fuente electrófila de halógenos tal como, por ejemplo, NCS, NBS o Selectfluor™. Los bromuros 12 pueden manipularse adicionalmente para proporcionar las anilinas 1, por ejemplo, por reacción con tetraalquilestaños en presencia de un catalizador de paladio tal como PdCl2(PPh3)3.

Esquema 5

**(Ver fórmula)**

El ácido Iaa en el que Z en la Fórmula (Ia) es 1-aminoftalazina puede prepararse de acuerdo con el Esquema 6. El ácido 4-bromobenzoico 13 se convierte en el cloruro de ácido y se hace reaccionar con dietilamina. La dietilbenzamida resultante 14 se formila por tratamiento con tetrametilpiperiduro de litio a -78ºC, seguido de inactivación con DMF. La ciclación posterior en ácido clorhídrico a la temperatura de reflujo proporciona el hidroxiftaluro 15. El hidroxiftaluro 15 se calienta a reflujo con hidrazina en etanol para proporcionar la 6bromoftalazin-1 (2H)-ona 16. El tratamiento con oxicloruro de fósforo da la 6-bromo-1cloroftalazina 17, que se convierte en la 1-amino-6-bromoftalazina 18 por reacción con etilenglicol saturado con amoniaco a 130ºC. La amina se protege por reacción con dicarbonato de di-terc-butilo y 4-dimetilaminopiridina en acetonitrilo. El bromuro resultante 19 puede acoplarse después con un éster de fenilglicina 8 con complejo de paladio-BINAP. La hidrólisis posterior del éster 20 da Iaa.

Esquema 6

**(Ver fórmula)**

5 Las aminas de Fórmula (Iab) pueden prepararse de diferentes maneras dependiendo del tamaño del anillo y de los sustituyentes.

Un procedimiento general para preparar N-heterociclos de fórmula Iab puede ser por acoplamiento catalizado con paladio de ceteno aminal derivado de lactama con ésteres arilborónicos, como se muestra en el Esquema 7. Por lo tanto, el tratamiento de la lactama protegida adecuadamente 21 con una base tal como LDA a baja temperatura y la captura del enolato con cloruro de difenilfosforilo da el difenilfosfato de ceteno aminal 22. El difenilfosfato 22 experimenta acoplamiento catalizado con paladio con el ácido arilborónico 23 para dar el intermedio acoplado 24. La hidrogenación del doble enlace en 24 y la retirada del grupo protector en 25 deberían dar lugar al N-heterociclo sustituido con α-arilo 26. Las secuencias descritas en el Esquema 7 son particularmente útiles para la preparación de N-heterociclos de 5, 6, 7 y 8 miembros.

Esquema 7

**(Ver fórmula)**

El Esquema 8 ilustra otro procedimiento general para preparar N-heterociclos de

Fórmula (Iab), particularmente para la preparación de pirrolidina y piperidina sustituidas con α

arilo. La condensación de la bencilamina 27 con difenilcetona da la base de Shiff 28. El tratamiento de la base de Schiff 28 con 1,0 equivalente de base tal como LDA y la monoalquilación con un dielectrófilo 29 da la amina intermedia 30 después de la hidrólisis ácida. La ciclación intramolecular de 30 en presencia de una base tal como K2CO3 debería dar lugar al N-heterociclo sustituido con α-arilo 31.

Esquema 8

**(Ver fórmula)**

Las fenilpirrolidinas funcionalizadas se preparan por los procedimientos descritos en los

Esquemas 9, 10 y 11. En el Esquema 9, el acoplamiento catalizado con paladio del ácido 2

5 pirrol borónico protegido con Boc 32 con el haluro de fenilo sustituido 33 (X = Br o I) da el aril

pirrol 34. El aril pirrol puede hidrogenarse con un catalizador tal como Pt/C, PtO2/C y

Pd(OH)2/C en un disolvente tal como MeOH para dar la aril pirrolidina protegida con Boc 35. En

esta etapa, los grupos R10a y R10b pueden manipularse para dar los grupos funcionales

deseados. El tratamiento de la 2-aril pirrolidina protegida con Boc 35 con un ácido tal como HCl 10 en dioxano o TFA da la pirrolidina 36. Esquema 9

**(Ver fórmula)**

En el Esquema 10, la reducción de la cloro cetona 37 da los hidroxi cloruros 38. El hidroxi cloruro 38 puede convertirse en las azidas 39, por ejemplo por la acción de DPPA/DBU. 15 La reducción de las azidas con PPh3 para dar las aminas 40, seguida de ciclación intramolecular promovida por una base da las fenilpirrolidinas funcionalizadas 41. Se sabe que

la reducción de las aril cetonas de tipo 37 puede conseguirse enantioselectivamente con boranos quirales, por ejemplo B-clorodiisopinocamfenil borano (Dip-Cl, Brown, H. C. y col., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2141-2144). Es posible que los dos enantiómeros de 41 puedan prepararse con la elección adecuada de reactivo de borano quiral.

Esquema 10

**(Ver fórmula)**

El Esquema 11 ilustra la preparación de carboxilato de arilpirrolidina. La condensación del aril aldehído 42 con el éster γ-aminobutírico 43 da la imina 44. La ciclación intramolecular de 44 en presencia de un catalizador tal como TiCl4 y una base Et3N da lugar al carboxilato de

10 arilpirrolidina 45. Esquema 11

**(Ver fórmula)**

El compuesto de la presente invención descrita en el presente documento puede tener centros asimétricos. Por ejemplo, los átomos de carbono quirales en la Fórmula (I) que se 15 indica a continuación, existen en la configuración S o R.

**(Ver fórmula)**

Por lo tanto, las configuraciones estereoisoméricas de cada compuesto de Fórmula (Ia)

o (Ib) se consideran parte de la invención. Por ejemplo, pero sin limitación a ellas, en los compuestos de Fórmula (Ib), son posibles las cuatro siguientes configuraciones esteroisoméricas:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

Colectivamente, así como individualmente, se consideran parte de la invención. En una realización estereoisomérica preferida, la presente invención proporciona una configuración estereoisomérica del isómero 1 para todas las realizaciones de Fórmula (Ia) o (Ib), o forma de tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo.

EJEMPLOS

Los siguientes Ejemplos se han preparado, aislado y caracterizado usando los procedimientos desvelados en el presente documento. Los siguientes Ejemplos demuestran un alcance parcial de la invención y no pretenden limitar el alcance de la invención.

Procedimiento General de Acoplamiento-Desprotección: La mayoría de los compuestos finales descritos en los siguientes ejemplos se fabricaron de acuerdo con el siguiente esquema general de acoplamiento-desprotección:

**(Ver fórmula)**

Una mezcla del ácido intermedio (1 equiv., preparación dada en los ejemplos), amina

(1,5-2 equiv., disponible en el mercado u indicada de otra manera con la preparación en los

ejemplos), EDCl (1,5-2,5 equiv.), HOAT (0,4-1,0 equiv.) y DIEA (0-5 equiv.) en CH2Cl2 (0,01 M)

o CH2Cl2/DMF (0,03 M, 10:1) se agitó a ta durante 4 h a una noche. El producto de reacción se concentró y se purificó por HPLC preparativa (MeOH/H2O/TFA o CH3CN/H2O/TFA), proporcionando la amida di-Boc-protegida deseada. A una solución de la amida (1 equiv.) en EtOAc (~0,04 M) se le añadió una solución 4 M de HCl en dioxano (~100 equiv.) y la reacción se agitó a ta durante 4 h -una noche. Después, el producto de reacción se concentró y se purificó por HPLC preparativa (MeOH/H2O/TFA o CH3CN/H2O/TFA) y después se liofilizó (CH3CN, H2O), proporcionando el compuesto final deseado en forma de una sal TFA sólida. Ejemplo 1 Sal del ácido trifluoroacético de 2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4isopropoxifenil)-1-(2-fenilpirrolidin-1-il)etanona

**(Ver fórmula)**

1A: Ácido 3-etoxi-4-isopropoxifenilborónico

**(Ver fórmula)**

A una solución de 2-isopropoxifenol (1,53 g, 10 mmol) en CH2Cl2 a 0ºC se le añadió piridina (1,76 ml, 22 mmol) seguido de cloruro de acetilo (0,79 ml, 1,1 equiv.). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1,0 h, se diluyó con éter dietílico y se lavó con ácido cítrico al 5% y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 y se evaporó, dando acetato de 2isopropoxifenilo en forma de un aceite.

A una solución de acetato de 2-isopropoxifenilo (10 mmol) en CH2Cl2 a 0ºC se le añadió

10 gota a gota monocloruro de yodo (1,0 M en CH2Cl2, 11,0 ml) en 20 min. La mezcla se agitó a 0ºC durante 2,0 h, se diluyó con éter y se lavó con Na2S2O3 saturado y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre MgSO4 y se evaporó, dando acetato de 5-yodo-2-isopropoxifenilo en forma de un aceite. A una solución de acetato de 5-yodo-2-isopropoxifenilo (10 mmol) en MeOH (5 ml) y

15 THF (15 ml) se le añadió LiOH (1,0 M, 15 ml) a 0ºC. Después de agitar la mezcla a ta durante 3,0 h, se añadieron ácido cítrico al 5% (30 ml) y éter dietílico (150 ml). El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó, dando 5-yodo-2-isopropoxifenol (2,3 g) en forma de un aceite. A una solución de 5-yodo-2-isopropoxifenol (2,3 g, 8,3 mmol) en DMF (20 ml) se le

20 añadieron K2CO3 (2,3 g, 16,5 mmol) y yoduro de etilo (0,86 ml, 10,8 mmol). La mezcla se agitó a 40ºC durante 2,0 h. Se diluyó con éter dietílico, se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. El material en bruto se purificó por cromatografía (5:1 de EtOAc/hexanos), dando 2etoxi-4-yodo-1-isopropoxibenceno (2,5 g, rendimiento del 96%) en forma de un aceite. A una solución de 2-etoxi-4-yodo-1-isopropoxibenceno (2,39 g, 7,8 mmol) en THF (25

25 ml) a -78ºC se le añadió lentamente n-BuLi (1,6 M en hexanos, 6,83 ml, 1,4 equiv.). La mezcla

42

de reacción se agitó a -78ºC durante 20 min, seguido de la adición de borato de triisopropilo (4,95 ml, 21,5 mmol). La mezcla se agitó a -78ºC durante 3,0 h y después se calentó a ta durante 1,0 h. Se inactivó mediante la adición de ácido cítrico al 5% (20 ml), seguido de una solución de Na2S2O3. Después de la extracción con EtOAc y el secado sobre Na2SO4, el producto en bruto se purificó por cromatografía, dando 1A (1,2 g, rendimiento del 67%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,41 (d, J = 6,15 Hz, 6 H) 1,49 (t, J = 7,03 Hz, 3 H) 4,21 (c, J = 7,03 Hz, 2 H) 4,64 (m, 1 H) 7,02 (d, J = 8,35 Hz, 1 H) 7,70 (s, 1 H) 7,79 (m, 1 H).

**(Ver fórmula)**

Una mezcla de 2-metil-4-nitrobenzonitrilo (Aldrich, 5,0 g, 31 mmol) y 1-(1,1-dimetiletoxi)N,N,N',N'-tetrametil-metanodiamina (Aldrich, 12,2 ml, 59 mmol) en DMF seca (8 ml) se agitó a 70ºC durante 2 h en una atmósfera de N2. Después de enfriar a ta, la DMF se retiró al vacío y el producto en bruto se trituró con hexanos/acetato de etilo (5:1). El sólido se recogió por filtración y se lavó con hexano, dando (E)-2-(2-(dimetilamino)vinil)-4-nitrobenzonitrilo (6,5 g, rendimiento del 97%) en forma de un sólido de color negro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,97 (s, 6 H) 5,36 (d, J = 13,18 Hz, 1 H) 7,16 (d, J = 13,62 Hz, 1 H) 7,52 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) 7,60 (m, 1 H) 8,11 (d, J = 1,76 Hz, 1 H).

Se calentaron (E)-2-(2-(dimetilamino)vinil)-4-nitrobenzonitrilo (4,6 g, 21,2 mmol) y 2,4dimetoxilbencilamina (4,0 ml, 1,25 equiv.) en DMPU (10 ml) a 140ºC durante 3 h. El disolvente se retiró por destilación al vacío y el residuo se trató con hexanos/acetato de etilo (1:1). El sólido se recogió por filtración y se lavó con hexano, dando 2-(2,4-dimetoxibencil)-6nitroisoquinolin-1(2H)-imina (4,6 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,72 (s, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 4,96 (s, 1 H) 6,28 (d, J = 6,59,Hz, 1 H) 6,46 (d, J = 7,47 Hz, 1 H) 6,58 (d, J = 1,76 Hz, 1 H) 7,03 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) 7,27 (d, J = 6,15 Hz, 1 H) 8,02 (dd, J = 9,01,2,42 Hz, 1 H) 8,31 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 8,43 (d, J = 8,35 Hz, 1 H).

A una solución de 2-(2,4-dimetoxibencil)-6-nitroisoquinolin-1(2H)-imina (11,9 g, 35 mmol) en anisol (24 ml) se le añadió TFA (24 ml). La mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 6 h y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se suspendió en MeOH (30 ml) y después se trató con NaOH (1,0 N, 38 ml). La mezcla se agitó a ta durante 10 min y se comprobó que el pH era de 9 -10. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua, proporcionando 6-nitroisoquinolin-1-amina (6,0 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,20

43

(d, J = 5,72 1 H) 7,36 (s, 2 H) 7,95 (d, J = 5,72 Hz, 1 H) 8,15 (dd, J = 9,24, 2,64 Hz, 1 H) 8,43 (d, J = 9,24 Hz, 1 H) 8,67 (d, J = 2,64 Hz, 1 H).

Una solución de 6-nitroisoquinolin-1-amina (25,00 g, 0,132 mol), dicarbonato de di-tercbutilo (63,45 g, 0,29 mol) y DMAP (750 mg, catalizador) en DMPU (125 ml) se agitó a 70ºC durante 30 min. La reacción se interrumpió con agua (300 ml). La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y se lavó con agua. La fase orgánica se separó y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se recristalizó en metanol, dando 54,05 g (95,02%) de 6-nitro-1bis(terc-butilcarbonil)amino-isoquinolina en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,33 (s, 18 H) 7,86 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 8,15 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 8,39 (dd, J = 9,23,2,20 Hz, 1 H) 8,62 (d, J = 5,71 Hz, 1 H) 8,82 (d, J = 2,20 Hz, 1 H). CL-EM: 801 (2M + Na)+.

Se hidrogenó 6-nitro-1-bis(terc-butilcarbonil)aminoisoquinolina (75,00 g, 0,193 mol) en metanol/THF (500 ml/500 ml) con un globo de hidrógeno en presencia de Pd/C (5%, 5 g) durante 2,0 h. La filtración del Pd/C y la concentración dieron un sólido, que se recristalizó en metanol, dando 65,72 g (94,97%) de 1B en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,33 (m, 18 H) 4,18 (s, 2 H) 6,89 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,99 (dd, J = 9,01, 2,42 Hz, 1 H) 7,35 (d, J = 6,59 Hz, 1 H) 7,75 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) 8,22 (d, J = 5,71 Hz, 1H). CLEM: 741 (2M + Na)+. 1C: Ácido 2-(1-bis(1,1-dimetiletoxi)carbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4isopropoxifenil)acético

**(Ver fórmula)**

Una mezcla de 1A (308 mg, 1,38 mmol), 1B (494 mg, 1,38 mmol) y ácido glioxílico monohidrato (127,1 mg, 1,38 mmol) en tolueno (12 ml) y metanol (2,5 ml) se calentó a 60ºC durante 6,0 h y después se agitó a ta durante una noche. Después de la retirada del disolvente, el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/MeOH, dando 1C (0,65 g, rendimiento del 78%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,29 (m, 24 H) 1,35 (t, J = 7,03 Hz, 3 H) 4,05 (dd, J = 7,03, 5,27 Hz, 2 H) 4,49 (m, 1 H) 5,11 (s, 1 H) 6,68 (d, J = 1,76 Hz, 1 H) 6,93 (d, J = 8,35 Hz, 1 H) 7,10 (dd, J = 8,35, 2,20 Hz, 1 H) 7,17 (d, J = 1,76 Hz, 1 H) 7,27 (dd, J = 9,23, 2,20 Hz, 1 H) 7,42 (d, J = 5,71 Hz, 1 H) 7,62 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 8,01 (d, J = 6,15 Hz, 1 H). 1D: Ejemplo 1

El Ejemplo 1 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 1C y 2-fenilpirrolidina (Aldrich) y se separó por HPLC prep. (YMC ODSS5 30 x 100 mm, 40 ml/min de CH3CN al 10% a CH3CN al 90%). RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,30 (m, 9 H) 2,09 (m, 4 H) 3,86 (m, 4 H) 4,43 (m, 1 H) 5,32 (m, 2 H) 6,68 (m, 2 H) 7,01 (m, 2 H) 7,11 (m, 4 H) 7,29 (m, 4 H) 8,00 (d, J = 9,29 Hz, 1 H). CL-EM: 525 (M + H)+.

Ejemplo 2: Diastereoisómero del Ejemplo 1 Sal del ácido trifluoroacético de 2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4isopropoxifenil)-1-(2-fenilpirrolidin-1-il)etanona

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 2 se separó en forma de un diastereómero del Ejemplo 1 por HPLC prep. (YMC ODSS5 30 x 100 mm, 40 ml/min de CH3CN al 10% a CH3CN al 90%) a partir de 1D. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,35 (m, 9 H) 2,05 (m, 4 H) 3,84 (m, 4 H)4,57 (m, 1H) 5,17 (m, 2H) 6,78 (m, 3 H) 7,05 (m, 5 H) 7,30 (t, J= 6,97 Hz,1 H) 7,39 (m, 2 H) 7,52 (m, 1 H) 7,98 (m, J = 46,95,9,05 Hz, 1H). CL-EM: 525 (M + H)+. Ejemplo 3

15 Sal del ácido trifluoroacético de 3-(1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4isopropoxifenil)acetil)-pirrolidin-2-il)bencenosulfonamida

**(Ver fórmula)**

3A: Ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-1H-pirrol-2-ilborónico

**(Ver fórmula)**

Se preparó 3A con un rendimiento del 72% de acuerdo con el procedimiento de

Synthesis, 1991, 613-615. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,60 (s, 9 H) 6,24 (t, J = 3,30 Hz, 1 H) 7,08 (m, 1 H) 7,18 (s, 2 H) 7,43 (m, 1 H).

3B: Éster terc-butílico del ácido 2-(3-sulfamoil-fenil)-pirrol-1-carboxílico

**(Ver fórmula)**

5 Una mezcla de 3A, 3-bromobenceno sulfonamida (0,1 g, 0,4 mmol) en DME (6 ml) y Na2CO3 2,0 M (0,8 ml) se desgasificó burbujeando argón durante 5 min. A esta solución se le añadió Pd(PPh3)4 (28 mg, 0,025 mmol). La mezcla se calentó a 92ºC durante 3 h. Después de enfriar a ta, se extrajo con EtOAc y se secó sobre Na2SO4. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc = 3/1), dando 3B (293 mg, rendimiento del 90%) en forma de un semisólido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,37 (s, 9 H) 4,88 (s, 2 H) 6,23 (m, 1 H) 7,36 (m, 1 H) 7,47 (t, J = 7,69 Hz, 1 H) 7,55 (m, 1 H) 7,83 (d, J = 8,35 Hz, 1H) 7,90 (s, 1H). 3C: 3-Pirrolidin-2-il-bencenosulfonamida

**(Ver fórmula)**

15 Se hidrogenó 3B (290 mg, 0,9 mmol) en EtOH (9,0 ml) y HOAc (0,15 ml) con Pt/C (al 5% en peso, 100 mg) usando un globo de H2 durante 2 días. Después de la filtración y la evaporación del disolvente, el producto en bruto se agitó en EtOAc (1,0 ml) y HCl 4,0 N/dioxano (4,3 ml, 18 equiv.) a ta durante 1,0 h. Después de la retirada del disolvente, se obtuvo 3C en forma de la sal HCl. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 2,26 (m, 3 H) 2,55 (m, 1 H) 3,49 (m, 2 H) 4,74 (dd, J = 10,11, 6,59 Hz, 1 H) 7,66 (t, J = 7,69 Hz, 1 H) 7,74 (m, 1 H) 7,97 (d, J = 7,91 Hz, 1H) 8,04 (s, 1 H).

3D: Ejemplo 3

El Ejemplo 3 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 1C y 3C. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,35 (m, 9 H) 2,05 (m, 4 H) 3,82 (m, 4 25 H) 4,58 (m, 1 H) 6,76 (m, 2 H) 7,05 (m, 6 H) 7,29 (m, 2 H) 7,60 (m, 3 H) 7,91 (m, 1H) 8,03 (dd,

J = 9,17, 6,48 Hz, 1H). CL-EM 604 (M + H).

Ejemplo 4 Sal del ácido trifluoroacético de N-(3-((R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)fenil)acetamida

**(Ver fórmula)**

4A: 2-(3-Nitrofenil)-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butilo

**(Ver fórmula)**

Una mezcla de 3A (1,46 g, 6,9 mmol) y 3-nitrobromobenceno (0,81 g, 4,0 mmol) en 5 DME (40 ml) y Na2CO3 2,0 M (8,0 ml) se desgasificó burbujeando argón durante 5 min. A esta solución se le añadió Pd(PPh3)4 (280 mg, 0,25 mmol). La mezcla se calentó a 90ºC durante 5

h. Después de enfriar a ta, se extrajo con EtOAc y se secó sobre Na2SO4. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/hexanos =1/5), dando 4A (880 mg, rendimiento del 75%) en forma de un aceite viscoso. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,37 (s, 9 H) 6,28 (t, J= 3,52 Hz, 1H) 6,33 (dd, J = 3,52, 1,76 Hz, 1H) 7,41 (dd, J = 3,52, 1,76 Hz, 1H) 7,59 (m, 1H) 7,73 (d, J = 7,91 Hz, 1H) 8,16 (m, 2 H).

4B: N-(3-(Pirrolidin-2-il)fenil)acetamida

**(Ver fórmula)**

Se hidrogenó 4A (870 mg, 3,0 mmol) en EtOH (12 ml) y HOAc (0,7 ml) con Pt/C (al 5% en peso, 250 mg) usando un globo de H2 durante 2 días. Después de la filtración y la evaporación del disolvente, el producto en bruto se agitó en anhídrido acético (8,0 ml) durante 20 min. Después de la retirada del anhídrido acético a alto vacío, se obtuvo el intermedio 2-(3acetamido-fenil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (316 mg, rendimiento del 35% en 2 etapas) por cromatografía (EtOAc/hexanos = 1/1). Este intermedio (310 mg, 1,0 mmol) se agitó en EtOAc (1,0 ml) y HCl 4,0 N/dioxano (4,4 ml, 18 equiv.) a ta durante 1,0 h. Después de la retirada del disolvente, se obtuvo 4B en forma de la sal HCl. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 2,14 (s, 3 H) 2,24 (m, 3 H) 2,48 (m, 1 H) 3,45 (m, 2 H) 4,61 (m, 1 H) 7,22 (d, J = 7,47 Hz, 1 H) 7,40 (t, J = 7,69 Hz, 1H) 7,49 (m, 1H) 7,84 (s, 1 H).

Los enantiómeros de 4B se separaron usando una HPLC preparativa equipada con una columna Chiralpak®AD (5 cm x 50 cm, 20 µ). La separación se realizó usando un procedimiento isocrático de etanol al 15%/heptano con dietilamina al 0,1% durante 120 min con un caudal de 50 ml/min. (R)-4B se eluyó primero, seguido de (S)-4B. 4C: Ejemplo 4

El Ejemplo 4 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 1C y (R)-4B. Se purificó por HPLC preparativa (YMC ODSS5 30 x 100 mm, 40 ml/min de CH3CN al 10% a CH3CN al 90%). RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,35 (m, 9 H) 2,03 (m, 7 H) 3,85 (m, 4 H) 4,56 (d, J = 5,87 Hz, 1 H) 5,38 (m, 2 H) 6,55 (m, 1 H) 6,99 (m, 6 H) 7,45 (m, 4 H) 7,97 (m, 1 H). CL-EM: 582 (M + H)+.

Ejemplo 5: Diastereoisómero del Ejemplo 4 Sal del ácido trifluoroacético de N-(3-((R)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 5 se aisló en forma de un diastereómero del Ejemplo 4 por HPLC preparativa (YMC ODSS5 30 x 100 mm, 40 ml/min de CH3CN al 10% a CH3CN al 90%) a partir de la etapa 4C. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,35 (m, 9 H) 2,04 (m, 7 H) 3,83 (m, 4 H) 4,57 (m, J = 5,87 Hz, 1 H) 5,38 (m, 2 H) 6,56 (m, 1H) 7,01 (m, 7 H) 7,45 (m, 3 H) 7,97 (m, 1 H). CL-EM: 582 (M + H)+. Ejemplo 6 Sal del ácido trifluoroacético de N-(3-((S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)fenil)acetamida

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 6 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 1C y (S)-4B. Se purificó por HPLC preparativa (YMC ODSS5 30 x 100 mm, 40 ml/min de CH3CN al 10% a CH3CN al 90%). RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,32 (m, 9 H) 2,11 (m, 7 H) 4,05 (m, 4 H) 4,54 (m, J= 5,62 Hz, 1H) 5,36 (m, 2 H) 6,64 (m, 2 H) 7,00 (m, 5 H) 7,33 (m, 4 H) 8,01 (m, 1 H). CL-EM: 582 (M + H)+.

Ejemplo 7: Diastereoisómero del Ejemplo 6 Sal del ácido trifluoroacético de N-(3-((S)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3

El Ejemplo 7 se aisló en forma de un diastereómero del Ejemplo 6 por HPLC preparativa (YMC ODSS5 30 x 100 mm, 40 ml/min de CH3CN al 10% a CH3CN al 90%). RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,32 (m, 9 H) 2,16 (m, 7 H) 3,82 (m, 4 H) 4,43 (m, 1 H) 5,30 (m, 2 H) 6,64 (m, 2 H) 7,01 (m, 5 H) 7,29 (m, 4 H) 8,01 (m, 1 H). CL-EM: 582 (M + H)+.

15 Ejemplo 8 Sal del ácido trifluoroacético de N-(3-((R)-1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3,4dimetoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)fenil)acetamida 8A: Ácido 2-(1-bis(1,1-dimetiletoxi)carbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3,4dimetoxifenil)acético

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

5 Una mezcla de ácido 3,4-dimetoxifenilborónico (Aldrich, 457 mg, 2,5 mmol), 1B (900 mg, 2,5 mmol) y ácido glioxílico monohidrato (231 mg, 2,5 mmol) en tolueno (20 ml) y metanol (2,5 ml) se calentó a 50ºC durante 3,0 h y después se agitó a ta durante una noche. Después de retirar el disolvente, el producto en bruto se purificó por cromatografía eluyendo con CH2Cl2/MeOH. Se obtuvo 8A (1,18 g, 85%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 8 ppm 1,27 (s, 18 H) 3,79 (s, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 5,07 (s, 1 H) 6,67 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,92 (d, J = 8,35 Hz, 1H) 7,13 (m, 1H) 7,18 (d, J= 1,76 Hz, 1 H) 7,26 (dd, J = 9,23, 2,20 Hz, 1 H) 7,41 (d, J = 6,15 Hz, 1 H) 7,62 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 8,00 (d, J = 5,71 Hz, 1 H). 8B: Ejemplo 8

15 El Ejemplo 8 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 8A y (R)-4B. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 2,18 (m, 7 H) 3,74 (m, 7 H) 4,11 (m, I H) 5,28 (m, 2 H) 6,69 (m, 3 H) 7,17 (m, 7 H) 7,54 (m, 1 H). CL-EM: 540 (M + H)+. Ejemplo 9 Sal del ácido trifluoroacético de 1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4

20 isopropoxifenil)acetil)-2-fenilpirrolidin-3-carboxilato de metilo

**(Ver fórmula)**

9A: 4-(Bencilidenamino)butanoato de (E)-metilo

**(Ver fórmula)**

A la sal HCl del éster metil aminobutírico (1,0 g, 6,5 mmol) en diclorometano se le añadieron trietilamina (1,36 ml, 9,75 mmol) y después benzaldehído (0,69 g, 6,5 mmol) y tamices moleculares (0,5 g). La reacción se agitó durante 26 h a ta. La mezcla de reacción se filtró para retirar los tamices moleculares y el disolvente se evaporó, dando 2,21 g de 9A en forma de un sólido de color blanco.

9B: 2-Fenilpirrolidin-3-carboxilato de (cis)-metilo

**(Ver fórmula)**

A la imina 9A (0,31 g, 1,51 mmol) y trietilamina (0,42 ml, 3,02 mmol) en diclorometano (15 ml) a 0ºC se les añadió gota a gota cloruro de titanio (1,51 ml, 1,0 M en diclorometano) en una atmósfera de argón. La reacción se agitó a ta durante 3 h y después se interrumpió con carbonato potásico saturado. La mezcla se filtró a través de celite y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó y el residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa equipada con una columna YMC ODS S5 (30 x 100 mm). La separación se realizó usando un gradiente lineal (disolvente A: acetonitrilo al 10% -agua al 90%-TFA al 0,1%; disolvente B: acetonitrilo al 90% -agua al 90%-TFA al 0,1%; del 0 al 100% de B en 12 min con

20 un caudal de 40 ml/min, dando 0,095 g de 9B en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 2,50 (m, 2 H) 3,42 (s, 3 H) 3,55 (m, 1H) 3,72 (m, 2 H) 4,98 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,36 (m, 2 H) 7,44 (m, 3 H). 9C: Ejemplo 9 El Ejemplo 9 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general

usando 1C y 9B. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,35 (m, 6 H) 1,44 (c, J = 6,93 Hz, 3 H) 2,35 (m, 2 H) 3,35 (m, 3 H) 3,74 (m, 3 H) 4,12 (m, 2 H) 4,62 (m, 1 H) 5,42 (m, 2 H) 6,75 (m, 2 H) 7,10 (m, 6 H) 7,37 (m, 3 H) 7,57 (t, J = 7,70 Hz, 1 H) 8,00 (dd, J = 53,31, 9,29 Hz, 1 H). CLEM: 583 (M + H)+.

Ejemplo 10 Sal del ácido trifluoroacético del ácido 1-(2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4isopropoxifenil)acetil)-2-fenilpirrolidin-3-carboxílico

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 9 se hidrolizó con 3,0 equivalentes de NaOH 1,0 M en MeOH/THF (1: 1), dando Ejemplo 10 después de la purificación por HPLC prep. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,24 (m, 9 H) 2,11 (m, 2 H) 2,89 (m, 1 H) 3,80 (m, 3 H) 4,19 (m, J = 39,62 Hz, 1 H) 4,49 (m, 1 H) 5,39 (m, 2 H) 6,54 (m, 1 H) 6,94 (m, 8 H) 7,22 (m, 2 H) 7,38 (m, 1 H) 7,90 (m, 1 H). CL-EM: 569 (M + H)+. Ejemplo 11

15 Sal del ácido trifluoroacético de 1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4isopropoxifenil)acetil)-2-(2-(isopropiltio)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo

**(Ver fórmula)**

11A: 2-(Isopropiltio)benzaldehído

**(Ver fórmula)**

A 2-fluorobenzaldehído (2,0 g, 16,1 mmol) y 2-tiopropano (1,35 g, 17,7 mmol) en dimetilformamida (6 ml) se le añadió carbonato potásico (2,45 g, 17,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante una noche. La mezcla de reacción en bruto se filtró y se lavó con acetato de etilo. El filtrado y los lavados combinados se concentraron. El residuo se disolvió de nuevo en acetato de etilo, se lavó con agua (3 x) y después se secó sobre sulfato sódico. La purificación se realizó por cromatografía en columna ultrarrápida, dando 1,7 g de 11A. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,32 (d, J = 6,85 Hz, 6 H) 3,41 (m, 1 H) 7,35 (d, J = 4,40 Hz, 1 H) 7,51 (m, 2 H) 7,87 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 10,53 (s, 1 H).

11B: 4-(2-(Isopropiltio)bencilidenamino)butanoato de (E)-metilo

**(Ver fórmula)**

A sal HCl del éster metil aminobutírico (0,26 g, 1,66 mmol) en diclorometano (9 ml) se le añadieron trietilamina (0,35 ml, 2,49 mmol) y después 11A (0,3 g, 1,66 mmol) y tamices moleculares (0,17 g). La reacción se agitó durante una noche a ta y después se filtró para retirar los tamices moleculares. El disolvente se evaporó, dando 0,86 g de 11B en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,24 (m, 6 H) 1,99 (c, J = 7,09 Hz, 2 H) 2,38 (t, J = 7,34 Hz, 2 H) 3,63 (m, 6 H) 7,38 (m, 2 H) 7,52 (dd, J = 7,83, 0,98 Hz, 1 H) 7,82 (dd, J = 7,83, 1,71 Hz, 1 H) 8,92 (s, 1 H).

11C: (cis)-2-(2-(Isopropiltio)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo

**(Ver fórmula)**

A la imina 11B (0,5 g, 1,31 mmol) y trietilamina (0,36 ml, 2,62 mmol) en diclorometano (30 ml) a -10ºC se les añadió gota a gota cloruro de titanio (5,26 ml, 1,0 M en diclorometano) 20 en una atmósfera de argón. La reacción se agitó a ta durante 4 h y después se interrumpió con carbonato potásico saturado. La mezcla se filtró a través de celite y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó, dando 0,32 g del producto en bruto 11C. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,18 (d, J = 6,60 Hz, 6 H) 2,11 (m, 2 H) 2,87 (m, J 25 = 13,94 Hz, 1 H) 3,00 (m, J = 18,95, 8,93 Hz, 1 H) 3,16 (m, 1 H) 3,56 (m, 3 H) 3,69 (s, 1 H)

4,88 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 5,19 (m, 1 H) 7,20 (m, 2 H) 7,42 (m, 2 H).

11D: Ejemplo 11

El Ejemplo 11 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 1C y 11C. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,33 (m, 15 H) 2,20 (m, 2 H) 2,91 (m, 1 H) 3,67 (m, 2 H) 3,82 (s, 3 H) 4,00 (m, 2 H) 4,17 (m, 1 H) 4,61 (m, 1H) 5,78 (m, 2 H) 6,48 (m, 1 H) 7,07 (m, 7 H) 7,42 (m, 2 H) 8,00 (dd, J = 49,15, 9,29 Hz, 1 H). CL-EM: 657 (M + H)+.

Ejemplo 12 Sal del ácido trifluoroacético del ácido 1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4isopropoxifenil)acetil)-2-(2-(isopropiltio)fenil)pirrolidin-3-carboxílico

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 11 se hidrolizó con 3,0 equivalentes de NaOH 1,0 M en MeOH/THF (1:1), dando el Ejemplo 12 después de la purificación por HPLC prep. RMN 1H (400 MHz, Metanold4) δ ppm 1,33 (m, 15 H) 2,18 (m, 2 H) 2,86 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 3,64 (m, 2 H) 4,05 (m, 3 H) 4,56 (m, 1 H) 5,74 (m, 2 H) 6,51 (dd, J = 82,53, 7,70 Hz, 1 H) 6,76 (m, 1 H) 6,96 (m, 2 H) 7,14 (m, 4 H) 7,39 (m, 3 H) 7,98 (m, 1 H). CL-EM: 643 (M + H)+.

**(Ver fórmula)**

13A: 2-(2-(Isopropiltio)fenil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de (cis)-1-terc-butilo 3-metilo

**(Ver fórmula)**

A 11C (0,25 g, 0,89 mmol) en metanol se le añadió trietilamina (0,25 ml, 1,8 mmol) y después dicarbonato de di-terc-butilo (0,29 g, 1,3 mmol). La reacción se agitó a ta durante 3 h.

El disolvente se retiró y el residuo en bruto se disolvió de nuevo en acetato de etilo. La solución se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó y el residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida, dando 0,24 g de 13A en forma de un sólido.

13B: (cis)-2-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo 3-metilo

**(Ver fórmula)**

A 13A (0,24 g, 0,63 mmol) en metanol (3 ml) se le añadió Oxone® (1,16 g, 1,90 mmol) en agua (3 ml) a 0ºC. La reacción se agitó durante 3 h a ta. La reacción se interrumpió con bisulfito sódico al 5% y después se neutralizó con hidróxido sódico 1 M. El disolvente se evaporó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con cloruro sódico saturado y se secaron sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó y el residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida, dando 0,17 g de 13B. 13C: Clorhidrato de (cis)-2-(2-(isopropilsnlfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo

**(Ver fórmula)**

A 13B (0,27 g) se le añadió cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 2 ml). La reacción se agitó durante 2 h a ta. El disolvente se retiró, dando 0,18 g de 13C. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,14 (d, J = 6,85 Hz, 3 H) 1,40 (d, J = 6,85 Hz, 3 H) 2,35 (m, 1 H) 2,63 (m, 1 H) 3,47 (m, 2 H) 3,59 (m, 2 H) 3,65 (m, 3 H) 3,95 (m, 1 H) 5,69 (d, J = 9,05 Hz, 1 H) 7,71 (m, 1 H) 7,83 (m, 1 H) 7,89 (m, 1 H) 8,05 (dd, J = 7,95, 1,34 Hz, 1 H).

13D: Ejemplo 13

El Ejemplo 13 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 1C y 13C. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,12 (d, J = 6,85 Hz, 3 H) 1,34 (m, 12 H) 2,29 (m, 2 H) 2,95 (dd, J = 5,26, 2,08 Hz, 1 H) 3,88 (m, 7 H) 4,14 (m, 1 H) 4,61 (m, 1 H) 5,43 (s, 1 H) 6,04 (s, 1 H) 6,74 (s, 2 H) 7,09 (m, 5 H) 7,45 (m, 3 H) 7,93 (dd, J = 7,83, 1,22 Hz, 1H) 8,07 (d, J = 9,29 Hz, 1 H). CL-EM: 689 (M + H)+.

Ejemplo 14 Sal del ácido trifluoroacético del ácido 1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4

isopropoxifenil)acetil)-2-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 13 se hidrolizó con 3,0 equivalentes de NaOH 1,0 M en MeOH/THF (1:1), dando el Ejemplo 14 después de la purificación por HPLC prep. RMN 1H (400 MHz, Metanold4) δ ppm 1,11 (d, J = 6,60 Hz, 3 H) 1,35 (m, 12 H) 2,31 (m, 2 H) 2,92 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 3,74 (m, 1 H) 3,93 (m, 3 H) 4,14 (d, J = 3,42 Hz, 1 H) 4,60 (m, 1 H) 5,40 (s, 1 H) 6,08 (s, 1 H) 6,72 (m, 2 H) 7,09 (m, 5 H) 7,32 (d, J = 6,85 Hz, 1 H) 7,47 (m, 2 H) 7,93 (dd, J = 7,95,1,34 Hz, 1 H) 8,05 (d, J = 9,29 Hz, 1 H). CL-EM: 675 (M + H)+.

Ejemplo 15

10 Sal del ácido trifluoroacético de 1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4isopropoxifenil)acetil)-2-(3-nitrofenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo

**(Ver fórmula)**

15A: (E)-4-(3-Nitrobencilidenamino)butanoato de metilo

**(Ver fórmula)**

15 A la sal HCl del éster metil aminobutírico (2,0 g, 13,0 mmol) en diclorometano se le añadieron trietilamina (2,7 ml, 19,5 mmol) y después 3-nitrobenzaldehído (1,96 g, 13,0 mmol) y tamices moleculares (1,0 g). La reacción se agitó durante una noche a ta y después se filtró para retirar los tamices moleculares. El disolvente se evaporó, dando 2,21 g de 15A en forma de un sólido de color amarillo.

20 15B: (cis)-2-(3-Nitrofenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo

**(Ver fórmula)**

A la imina 15A (1,0 g, 2,84 mmol) y trietilamina (0,39 ml, 2,84 mmol) en diclorometano (50 ml) a -10ºC se les añadió gota a gota cloruro de titanio (11,3 ml, 1,0 M en diclorometano) en una atmósfera de argón. La reacción se agitó a ta durante 4 h y después se interrumpió con carbonato potásico saturado. La mezcla se filtró a través de celite y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó y el residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa equipada con una columna YMC CDS S5 (30 x 100 mm). La separación se realizó usando un gradiente lineal (disolvente A: acetontrilo al 10% -agua al 90%-TFA al 0,1%; disolvente B: acetonitrilo al 90% -agua al 90%-TFA al 0,1%; del 0 al 100% de B en 12 min con un caudal de 40 ml/min, dando 0,32 g de 15B en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 2,53 (m, 2 H) 3,47 (s, 3 H) 3,62 (m, 1 H) 3,79 (m, 2 H) 5,14 (d, J = 6,85 Hz, 1 H) 7,76 (m, 2 H) 8,33 (m, 2 H). 15C: Ejemplo 15

15 El Ejemplo 15 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 1C y 15B. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,31 (m, 9 H) 2,24 (m, 2 H) 3,33 (m, 3 H) 3,90 (m, 5 H) 4,55 (d, J = 3,42 Hz, 1 H) 5,53 (m, 2 H) 6,69 (m, 2 H) 7,17 (m, 8 H) 8,05 (m, J = 15,89 Hz, 2 H). CL-EM: 628 (M + H)+. Ejemplo 16

20 Sal del ácido trifluoroacético del ácido 1-(2-(1-aminoisoquinolin-b-ilamino)-2-(3-etoxi-4isopropoxifenil)acetil)-2-(3-nitrofenil)pirrolidin-3-carboxílico

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 15 se hidrolizó con 3,0 equivalentes de NaOH 1,0 M en MeOH/THF (1:1), dando el Ejemplo 16 después de la purificación por HPLC prep. RMN 1H (400 MHz, Metanol25 d4) δ ppm 1,33 (m, 9 H) 2,23 (m, 2 H) 3,07 (d, J = 44,02 Hz, 1 H) 3,93 (m, 3 H) 4,26 (m, 1 H)

4,57 (m, 1 H) 5,54 (m, 2 H) 6,62 (m, 2 H) 7,38 (m, 10 H). CL-EM: 614 (M + H)+.

Ejemplo 17 Sal del ácido trifluoroacético de 2-(3-acetamidofenil)-1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo

**(Ver fórmula)**

17A: (cis)-2-(3-Nitrofenil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo 3-metilo

**(Ver fórmula)**

A 15B (0,15 g, 0,6 mmol) en metanol se le añadió trietilamina (0,17 ml, 1,2 mmol) seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (0,19 g, 0,9 mmol). La reacción se agitó a ta durante 3 h. El disolvente se retiró y el residuo en bruto se disolvió de nuevo en diclorometano. La solución se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó, dando 0,17 g de 17A en forma de un sólido. 17B: (cis)-2-(3-Acetamidofenil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo 3-metilo

**(Ver fórmula)**

15 A 17A (0,17 g, 0,48 mmol) en metanol (15 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió Pd al 10%/C (0,07 g) y después se introdujo un globo cargado con gas hidrógeno. La reacción se agitó durante 3 h a ta. El catalizador se filtró y el disolvente se evaporó, dando la amina deseada. A la amina se le añadió anhídrido acético (1,0 ml). La reacción se agitó a ta durante 1 h. El disolvente se retiró y el residuo en bruto se purificó por cromatografía en

20 columna ultrarrápida, dando 0,12 g de 17B. 17C: Clorhidrato de (cis)-2-(3-acetamidofenil)pirrolidin-3-dicarboxilato de metilo

**(Ver fórmula)**

A 17B (0,12 g) en acetato de etilo (1,5 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 2 ml). La reacción se agitó durante 2 h a ta. El disolvente se retiró, dando 0,090 g de 17C en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 2,01 (m, 1 H) 2,13 (s, 3 H) 2,49 (m, 1 H) 3,56 (m, 1 H) 3,66 (m, 3 H) 3,71 (m, 2 H) 4,95 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,08 (m, 1 H) 7,38 (m, 2 H) 7,82 (s, 1 H).

17D: Ejemplo 17

El Ejemplo 17 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 1C y 17C. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,33 (m, 9 H) 2,11 (m, 3 H) 2,28 (m, 2 10 H) 3,40 (d, J = 1,47 Hz, 3 H) 3,75 (m, 3 H) 4,07 (m, 2 H) 4,58 (m, 1 H) 5,38 (m, 2 H) 6,56 (m, 2

H) 7,16 (m, 10 H) 7,97 (dd, J = 53,92, 9,17 Hz, 1 H). CL-EM: 640 (M + H)+.

Ejemplo 18 Sal del ácido trifluoroacético del ácido 2-(3-acetamidofenil)-1-(2-(1-aminoisoquinolin-6

El Ejemplo 17 se hidrolizó con 3,0 equivalentes de NaOH 1,0 M en MeOH/THF (1:1), dando el Ejemplo 18 después de la purificación por HPLC prep. RMN 1H (400 MHz, Metanold4) δ ppm 1,29 (m, 9 H) 2,20 (m, 5 H) 2,96 (m, 1 H) 3,93 (m, 4 H) 4,56 (m, 1 H) 5,55 (m, 2 H) 6,61 (m, 2 H) 7,07 (m, 9 H) 7,72 (m, 3 H). CL-EM 626 (M + H)+.

20 Ejemplo 19 Sal del ácido trifluoroacético de 1-(2-(5-amino-2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-1-il)-2(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)etanona

imagen8

**(Ver fórmula)**

19A: (2-Bromo-4-nitrofenil)(isopropil)sulfano

**(Ver fórmula)**

A 3-bromo-4-fluoronitrobenceno (5,0 g, 22,7 mmol) y 2-tiopropano (2,3 ml, 24,9 mmol) en DMF (15 ml) se les añadió carbonato potásico (3,44 g, 24,9 mmol). La reacción se calentó a 50ºC durante una noche. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción en bruto se filtró sobre celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado y los lavados combinados se concentraron. El residuo se disolvió de nuevo en acetato de etilo y se lavó con agua (3 x) y después se secó sobre sulfato sódico. Precipitó una pequeña cantidad de producto sólido de color amarillo (2,53 g). El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida, dando 3,65 g de producto 19A (rendimiento total del 98%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,41 (d, J = 6,60 Hz, 6 H) 3,69 (m, 1 H) 7,50 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 8,15 (dd, J = 8,80, 2,45 Hz, 1 H) 8,35 (d, J = 2,45 Hz, 1 H).

imagen9

A 19A (1,6 g, 5,8 mmol) en metanol (7 ml) se le añadió oxone® (10,7 g, 17,4 mmol) en agua (10 ml). La reacción se agitó a ta durante una noche. La reacción se interrumpió con NaHSO3 al 5% y después se neutralizó con NaOH 1 M. El disolvente orgánico se evaporó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x). Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró y el residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida, dando 1,35 g de producto 19B (rendimiento del 76%). RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,25 (d, J = 6,85 Hz, 6 H) 3,92 (m, 1 H) 8,30 (d, J = 8,56 Hz, 1 H) 8,39 (m, 1 H) 8,64 (d, J = 1,96 Hz, 1 H).

19C: 2-(2-(Isopropilsulfonil)-5-nitrofenil)-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butilo

**(Ver fórmula)**

A una mezcla de 19B (3,0 g, 9,7 mmol), 3A (2,5 g, 11,7 mmol) y carbonato sódico (19,5 ml, 2 M, 38,9 mmol) en 1,2-dimetoxietano (100 ml, lavado abundantemente y desgasificado (3 x) con nitrógeno) se le añadió Pd(PPh3)4 (2,2 g, 1,9 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a 95ºC durante 3 h. El catalizador se filtró sobre celite y se lavó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y después se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró y el residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida, dando 3,68 g de producto 19C (rendimiento del 96%). RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,01 (d, J = 6,85 Hz, 3 H) 1,15 (d, J = 6,85 Hz, 3 H) 1,20 (d, J = 7,83 Hz, 9 H) 3,00 (m, 1 H) 6,29 (m, 2 H) 7,41 (dd, J = 3,18, 1,71 Hz, 1 H) 8,20 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 8,25 (d, J = 8,56 Hz, 1 H), 8,41 (dd, J = 8,68 Hz, 2,32 Hz, 1 H).

imagen10

A óxido de platino (0,16 g) se le añadieron 19C (0,4 g, 1,0 mmol) en etanol (20 ml) y cloruro de hidrógeno (0,15 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se puso en una atmósfera de hidrógeno (206,84 kPa (30 psi)) y se agitó a ta durante 1,5 h. El catalizador se filtró sobre celite y se lavó con etanol y metanol. El filtrado y los lavados se combinaron y el disolvente se evaporó, dando 0,35 g de sólido de color amarillo 19D. 19E: Ejemplo 19

El Ejemplo 19 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 1C y 19D. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,02 -1,16 (m, 3 H) 1,16 -1,43 (m, 12 H) 1,65 (d, J = 6,85 Hz, 1H) 1,83 -2,07 (m, 3 H) 2,43 (dd, J = 12,96, 7,83 Hz, 1 H) 3,42 -3,79 25 (m, 2 H) 3,84 -3,99 (m, 2 H) 3,97 -4,16 (m, 1H) 4,40 -4,61 (m, 1 H) 5,44 (s, 1 H) 5,53 (dd, J = 8,07, 5,14 Hz, 1 H) 5,69 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,40 -6,58 (m, 1 H) 6,66 -6,77 (m, 1 H) 6,80

7,16 (m, 6 H) 7,22 -7,31 (m, 1 H) 7,47 (d, J = 8,56 Hz, 1 H) 7,99 (d, J = 9,05 Hz, 1 H). CL-EM: 646 (M + H)+.

Ejemplo 20 Sal del ácido trifluoroacético de 2-(5-amino-2-(isopropilsulfonil)fenil)-1-(2-(1aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo

**(Ver fórmula)**

20A: 2-(Isopropiltio)-5-nitrobenzaldehído

**(Ver fórmula)**

10 A 2-fluoro-5-nitrobenzaldehído (5,8 g, 34,2 mmol) y 2-tiopropano (3,5 ml, 37,7 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió carbonato potásico (5,2 g, 37,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante una noche. La mezcla de reacción en bruto se filtró y se lavó con acetato de etilo. El filtrado y los lavados combinados se concentraron. El residuo se disolvió de nuevo en acetato de etilo, se lavó con agua (3 x) y después se secó sobre sulfato sódico. La purificación se realizó por cromatografía en columna ultrarrápida, dando 6,7 g de producto de aceite de color amarillo 20A. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J = 6,60 Hz, 6 H) 3,73 -3,93 (m, 1 H) 7,77 (d, J = 9,05 Hz, 1 H) 8,36 (dd, J = 9,05, 2,69 Hz, 1 H) 8,71 (d, J = 2,69 Hz, 1 H) 10,20 (s, 1 H).

imagen11

Al éster metil aminobutírico (3,95 g, 25,7 mmol) en diclorometano (200 ml) se le

añadieron trietilamina (5,4 ml, 38,5 mmol) y después 20A (5,8 g, 25,7 mmol) y tamices

moleculares de 4 Å (5,0 g). La reacción se agitó durante una noche a ta. La mezcla de

reacción se filtró para retirar los tamices moleculares y el disolvente se evaporó, dando 12,0 g de un producto sólido 20B junto con sal HCl de trietilamina. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,37 (t, J = 6,24 Hz, 6 H) 1,93 -2,11 (m, 2 H) 2,45 (t, J = 7,21 Hz, 2 H) 7,68 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 8,21 (dd, J = 8,80, 2,69 Hz, 1 H) 8,61 (d, J = 2,69 Hz, 1 H) 8,79 (d, J = 1,47 Hz, 1 H).

20C: 2-(2-(Isopropiltio)-5-nitrofenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo

**(Ver fórmula)**

A 20B (12,0 g, 28,2 mmol) y trietilamina (7,86 ml, 56,4 mmol) en diclorometano a -10ºC

se les añadió gota a gota cloruro de titanio (113 ml, 1 M en diclorometano) en una atmósfera

de argón. La reacción se agitó a ta durante 4 h y después se interrumpió con carbonato potásico saturado. La mezcla se filtró a través de celite y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó, dando 7,3 g de la pirrolidina en bruto 20C. 20D: 2-(2-(Isopropiltio)-5-nitrofenil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butil-3-metilo

**(Ver fórmula)**

A 20C en bruto (7,3 g, 22,5 mmol) en metanol (100 ml) se le añadieron trietilamina (6,3 ml, 45 mmol) y después dicarbonato de di-terc-butilo (5,9 g, 27 mmol). La reacción se agitó a ta durante 2 h. El disolvente se retiró y el residuo en bruto se disolvió de nuevo en acetato de etilo. La solución se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se

20 evaporó y el residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida, dando 4,3 1H

g de producto semisólido de color amarillo 20D. El análisis por RMN revela aproximadamente una proporción 2:1 de cis:trans. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,92 1,13 (m, J = 24,74 Hz, 6 H) 1,24 -1,47 (m, 9 H) 1,99 -2,25 (m, 2 H) 3,19 (s, 3 H) 3,51 -3,64 (m, 2 H) 3,63 -3,71 (m, 1 H) 3,73 -3,89 (m, 2 H) 5,17 -5,48 (m, 1 H) 7,50 -7,71 (m, 1 H) 7,72 7,92 (m, 1 H) 8,07 (d, J = 7,70 Hz, 1 H).

20E: 2-(2-(Isopropilsulfonil)-5-nitrofenil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo 3

metilo.

**(Ver fórmula)**

A 20D (4,0 g, 9,4 mmol) en metanol (80 ml) se le añadió oxone® (17,3 g, 28,2 mmol) en agua (70 ml) a 0ºC. Después de agitar a ta durante 4 h, la reacción se interrumpió con bisulfito 5 sódico al 5% y después se neutralizó con hidróxido sódico 1 M. El disolvente se evaporó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con cloruro sódico saturado y se secaron sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó y el residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida, dando 2,48 g de producto 20E. El análisis por RMN revela aproximadamente una proporción 2:1 de cis:trans. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,09 -1,23 (m, 6 H) 1,21 -1,48 (m, 9 H) 2,91 3,15 (m, J = 2,20 Hz, 1 H) 3,32 -3,91 (m, 5 H) 3,97 -4,16 (m, J = 6,60, 6,60, 6,60 Hz, 1 H) 5,66 -5,87 (m, 1 H) 7,98 -8,22 (m, 2 H) 8,23 -8,39 (m, 1 H). 20F: 2-(5-Amino-2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo 3metilo.

**(Ver fórmula)**

A paladio sobre carbono (0,5 g) se le añadió cuidadosamente 20E en metanol (50 ml) en una corriente de nitrógeno. El recipiente se lavó abundantemente y se desgasificó con gas nitrógeno (3 x) y se introdujo un globo que contenía gas hidrógeno. La reacción se agitó a ta durante una noche. El catalizador se filtró a través de celite y se lavó varias veces con metanol.

20 El filtrado y los lavados combinados se evaporaron y se secaron, dando 2,0 g de 20F en bruto. 20G: Clorhidrato de 2-(5-amino-2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo

**(Ver fórmula)**

Se trató 20F con HCl 4,0 N en dioxano durante 4,0 h. Después de la retirada del disolvente, se obtuvo 20G en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 7,62 (d, J = 8,00 Hz, 1 H) 6,6 -6,9 (m, 2 H) 5,1 y 5,0 (d, 1 H) 3,2 -3,5 (m, 3 H) 3,0

5 (m, 1 H) 2,1-2,4 (m, 2 H) 1,32 (d, J = 7,6 Hz, 3 H) 1,22 (d, J = 7,6 Hz, 3 H).

20H: Ejemplo 20

El Ejemplo 20 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 1C y 20G. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 0,99 -1,15 (m, 3H) 1,17 -1,45 (m, 12H) 2,02 -2,41 (m, 2H) 3,03 -3,16 (m, 3H) 3,45 -3,61 (m, 1 H) 3,62 -3,84 (m, 2 H) 3,84 4,04 (m, 2 H) 4,11 -4,30 (m, I H) 4,40 -4,63 (m, 1 H) 5,48 (s, 1 H) 5,54 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 5,87 (d, J = 8,56 Hz, 1 H) 6,43 -6,58 (m, 1 H) 6,68 -6,78 (m, 1 H) 6,81 -7,18 (m, 5 H) 7,21 7,31 (m, I H) 7,46 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 7,99 (d, J = 9,29 Hz, 1 H). CL-EM: 704 (M + H)+. Ejemplo 21 Sal del ácido trifluoroacético de 2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4isopropoxifenil)-1-(2-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-1-il)etanona

**(Ver fórmula)**

21A: (2-Bromofenil)(isopropil)sulfano

**(Ver fórmula)**

A 1-bromo-2-fluorobenceno (2,0 g, 11,4 mmol) y 2-tiopropano (1,1 ml, 12,5 mmol) en DMF (6 ml) se les añadió carbonato potásico (1,7 g, 12,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante una noche. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción en bruto se filtró sobre celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado y los lavados combinados se concentraron. El residuo se disolvió de nuevo en acetato de etilo y se lavó con agua (3 x) y después se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró y el residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida, dando 0,71 g de producto 21A y material de partida recuperado 1-bromo-2-fluorobenceno. Nota: La TLC en acetato de etilo al 25% en hexanos muestra que el producto y el material de partida se asientan bien uno sobre el otro. La reacción puede mejorarse añadiendo más cantidad de 2-tiopropano. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,26 -1,36 (m, 6 H) 3,42 -3,66 (m, 1 H) 7,04 -7,15 (m, 1 H) 7,25 -7,35 (m, 1 H) 7,43 (dd, J = 7,95, 1,59 Hz, 1 H) 7,53 -7,62 (m, 1 H).

21B: (1-Bromo-2-(isopropilsulfonil)benceno

**(Ver fórmula)**

A 21A (0,7 g, 3,0 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió oxone® (5,6 g, 9,0 mmol) en agua (5 ml). La reacción se agitó a ta durante 4 h. La reacción se interrumpió con NaHSO3 al 5% y después se neutralizó con NaOH 1 M. El disolvente orgánico se evaporó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x). Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró, dando 0,53 g de producto 21B (rendimiento del 67%). RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,26 (d, J = 6,85 Hz, 6 H) 3,80 4,00 (m, 1 H) 7,45 -7,68 (m, 2 H) 7,87 (dd, J = 7,46, 1,59 Hz, 1 H) 8,10 (dd, J = 7,34, 2,20 Hz, 1 H).

imagen12

A 21B (0,53 g, 2,0 mmol), 3A (0,51 g, 2,4 mmol) y carbonato sódico (4,0 ml, 2 M, 8,0 mmol) en 1,2-dimetoxietano (25 ml, lavado abundantemente y desgasificado (3 x) con nitrógeno) se le añadió Pd(PPh3)4 (0,23 g, 0,2 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a 95ºC durante 3 h. El catalizador se filtró sobre celite y se lavó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y después se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró y el residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida, dando 0,58 g de producto 21C (rendimiento del 69%). RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,00 (d, J = 6,85 Hz, 3 H) 1,17 (d, J = 6,85 Hz, 3 H) 1,19 (s, 9 H) 2,93 -3,07 (m, 1 H) 6,19 (dd, J = 3,30, 1,83 Hz, 1 H) 6,26 (t, J = 3,30 Hz, 1 H) 7,36 -7,44 (m, 1 H) 7,45 (dd, J = 7,46, 1,34 Hz, 1 H) 7,60 -7,67 (m, 1 H) 7,68 -7,75 (m, 1 H) 8,03 (dd, J = 7,70, 1,35 Hz, 1 H).

21D: 2-(2-(Isopropilsulfonil)fenil)-1H-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

**(Ver fórmula)**

A óxido de platino (0,08 g) se le añadieron 21C en etanol (8 ml) y cloruro de hidrógeno (66 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se puso en una atmósfera de hidrógeno (40 psi). Después de 2 h el catalizador se filtró sobre celite y se lavó con etanol. El filtrado se neutralizó con dietilamina. El disolvente se evaporó y el residuo en bruto se disolvió de nuevo en diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró, dando 73 mg del producto en bruto 21D. 21E: Clorhidrato de 2-(2-(Isopropilsulfonil)fenil)pirrolidina

**(Ver fórmula)**

A 21D (75 mg) en acetato de etilo (1 ml) se le añadió HCl 4,0 N en dioxano (1,5, ml). La reacción se agitó a ta durante 2 h. El disolvente se retiró y el residuo se secó a alto vacío, dando 21E en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,25 (d, J = 6,60 Hz, 3 H) 1,29 (d, J = 6,85 Hz, 3 H) 1,81 -2,18 (m, 3 H) 2,32 -2,46 (m, 1H) 3,10 3,20 (m, 1H) 3,23 -3,35 (m, 1 H) 3,40 -3,53 (m, 1 H) 5,07 (t, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,52 -7,60 (m, 1 H) 7,71 -7,79 (ran, 1 H) 7,81 -7,87 (m, 1 H) 7,97 (dd, J = 7,95, 1,35 Hz, 1H).

20 21F: Ejemplo 21 El Ejemplo 21 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 1C y 21E. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,08 -1,22 (m, 3 H) 1,23 -1,38 (m, 9 H) 1,37 -1,51 (m, 3 H) 1,65 (dd, J = 13,33, 6,72 Hz, 1H) 1,92 -2,18 (m, 2 H) 2,55 (dd, J= 13,69, 6,85 Hz, 1 H) 3,55 -3,73 (m, 1 H) 3,79 -4,07 (m, 3 H) 4,12 -4,33 (m, 1 H) 4,49 -4,68 (m, 1 H) 5,51 (s, 1 H) 5,69 (t, J = 6,85 Hz, 1 H) 6,56 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 6,79 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,87 -7,24 (m, 5 H) 7,25 -7,37 (m, 2 H) 7,38 -7,51 (m, 1 H) 7,88 (dd, J = 7,83, 1,22 Hz, 1 H) 8,04 (d, J = 9,29 Hz, 1 H). CL-EM: 631 (M + H)+.

Ejemplo 22 Sal del ácido trifluoroacético del ácido 2-(5-amino-2-(isopropilsulfonil)fenil)-1-(2-(1aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-3-carboxílico

**(Ver fórmula)**

5 El Ejemplo 22 se preparó por hidrólisis del éster metílico del éster metílico del Ejemplo 20 usando un procedimiento similar al usado en la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,01 -1,23 (m, 3 H) 1,20 -1,50 (m, 12 H) 2,10 -2,45 (m, 2 H) 3,48 3,66 (m, 1 H) 3,72 -3,92 (m, 2 H) 3,90 -4,05 (m, 2 H) 4,02 -4,35 (m, 1 H) 4,47 -4,67 (m, 1 H) 5,47 -5,72 (m, 1 H) 5,84 -6,03 (m, 1 H) 6,41 -6,64 (m, 1 H) 6,62 -7,20 (m, 7 H) 7,30 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,43 -7,61 (m, 1 H) 8,03 (d, J = 9,29 Hz, 1 H). CL-EM: 690 (M + H)+. Ejemplo 23 Sal del ácido trifluoroacético de N-(3-(1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3metoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropil-sulfonil)fenil)acetamida

**(Ver fórmula)**

15 23A: 5-Bromo-2-fluorofenol

**(Ver fórmula)**

A una solución de 2,2,6,6-tetrametil piperidina (5,6 ml, 33,2 mmol) en THF a -20ºC se le añadió n-BuLi (1,6 M en hexanos, 18,8 ml, 30 mmol). La mezcla se agitó a -20ºC durante 10 min antes de enfriarse a -78ºC. Se añadió 1-bromo-4-flurobenceno (2,95 ml, 27 mmol) durante

10 min y la mezcla se agitó a -78ºC durante 2,0 h antes de que se añadiera borato de trimetilo

(6,0 ml, 54 mmol). La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 min y después a ta durante 2,0 h.

Después de enfriar de nuevo a 0ºC, se añadió ácido acético glacial (4,86 ml, 81 mmol) y se

5 agitó durante 30 min, seguido de la adición de H2O2 al 30% (4,86 ml, 81 mmol). La mezcla se

agitó a ta durante 24 h y se inactivó mediante la adición de MnO2 (40 mg). Después de agitar a

ta durante 30 min, la solución turbia se filtró a través de una capa de Celite® húmedo y se

extrajo con EtOAc. La fase de EtOAc se lavó con NaHSO3 acuoso y salmuera y se secó sobre

Na2SO4. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida 10 (EtOAc:hexanos = 1:5), dando 4,4 g (85%) de 23A en forma de un líquido RMN 1H (400 MHz,

CDCl3) δ ppm 5,39 (s, 1 H) 6,90 -6,98 (m, 2 H) 7,14 (dd, J = 8,13, 1,98 Hz, 1 H).

23B: 4-Bromo-2-metoxi-1-fluorobenceno

**(Ver fórmula)**

A una solución de 23A (3,3 g, 17,3 mmol) y K2CO3 (4,78 g, 34,6 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió yoduro de metilo (1,46 ml, 23,4 mmol) a ta. La mezcla se calentó a 40ºC durante 2,0 h. Después de enfriar a ta, se diluyó con éter dietílico, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO4. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc:hexanos = 1:6), dando 2,74 g (77%) de 23B en forma de un aceite viscoso. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,89 (s, 3 H), 6,95 -7,00 (m, 3 H).

20 23C: Ácido 3-metoxi-4-fluorofenilborónico

**(Ver fórmula)**

A una solución de 23B (2,7 g, 13,1 mmol) en THF (25 ml) a -78ºC se le añadió n-BuLi

(1,6 M en hexanos, 11,0 ml, 17,7 mmol). La mezcla se agitó a -78ºC durante 40 min antes de

que se añadiera borato de trimetilo (2,7 ml, 24,3 mmol). La reacción se dejó en agitación de 78ºC a ta durante 18 h. Se inactivó con HCl 1,0 N (40 ml), se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la evaporación del disolvente, el producto sólido en bruto se trituró con EtOAc/hexanos (1:4). Después de la filtración, se recogió 23C (0,75 g, rendimiento del 35%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 3,86 (s, 3 H) 7,03 -7,45 (m, 3 H).

23D: Ácido 2-(1-di-terc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3metoxifenil)acético

**(Ver fórmula)**

5 Una mezcla de 23C (39 mg, 0,23 mmol), 1B (72 mg, 0,2 mmol) y ácido glioxílico monohidrato (21 mg, 0,23 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,8 ml) se calentó a 85ºC durante 8 min en un reactor de microondas. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (CH2Cl2:MeOH = 100:15), dando 54 mg (50%) de 23D en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,27 (s, 18 H) 3,83 (s, 3 H) 4,97 (s, 1 H) 6,61 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 7,00 (dd, J = 10,99, 8,35 Hz, 1 H) 7,12 (ddd, J = 8,24, 4,28, 1,98 Hz, 1 H) 7,23 (dd, J = 9,23, 2,20 Hz, 1 H) 7,32 (dd, J = 8,35, 2,20 Hz, 1 H) 7,38 (d, J = 5,71 Hz, 1 H) 7,61 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 7,99 (d, J = 6,15 Hz, 1 H); CL-EM: 542 (M + H)+. 23E: 2-(5-Amino-2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

**(Ver fórmula)**

15 A óxido de platino (0,5 g) se le añadió 19C en etanol y cloruro de hidrógeno (0,45 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se puso en una atmósfera de hidrógeno (275,79 kPa (40 psi)). Después de 1,5 h, la reacción se había completado a la mitad, se añadió óxido de platino (200 mg) y la reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno (275,79 kPa (40 psi)) durante 2 h. El catalizador se filtró sobre celite y se lavó con etanol. El filtrado se neutralizó con dietilamina. El disolvente se evaporó y el residuo en bruto se disolvió de nuevo en diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida, dando un producto sólido de color blanco 23E (1,6 g, 88%). RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,24 (m, 15 H) 1,84 (m, 3 H) 2,37 (m, 1 H) 3,15 (m, 1 H) 3,62 (m, 2 H) 5,28 (s, 1 H) 6,53 (d, J = 19,56 Hz, 2 H) 7,50 (d, J = 8,56 Hz, 1 H).

23F: Clorhidrato de N-(4-(isopropilsulfonil)-3-(pirrolidin-2-il)fenil)acetamida

**(Ver fórmula)**

A 23E (0,15 g, 0,4 mmol) se le añadió anhídrido acético (1,5 ml). La reacción se agitó durante 1,0 h a ta. El disolvente se retiró y el residuo en bruto se trató con HCl (4,0 ml, 4 M en dioxano) en acetato de etilo (3,0 ml). La reacción se agitó durante 2,0 h a ta. El disolvente se retiró y el producto se puso a alto vacío durante una noche, dando 0,148 g (rendimiento del 96%) del producto sólido de color amarillo 23F. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,15 (d, J = 8 Hz, 3 H) 1,23 (d, J = 8 Hz, 3 H) 2,10 -2,35 (m,6 H) 2,40 -2,51 (m, 1H) 3,36 -3,46 (m, 3 H) 5,3-5,4 (m, 1 H) 7,80-7,81(m, 1 H) 8,87 (d, J = 12 Hz, 1 H) 8,09 (s, 1 H).

23G: Ejemplo 23

El Ejemplo 23 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 23D y 23F. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,17 (t, J = 6,48 Hz, 3 H) 1,41 (d, J = 6,85 Hz, 3 H) 1,56 -1,85 (m, 1 H) 1,97 -2,24 (m, 5 H) 2,39 -2,66 (m, 1 H) 3,58 -3,68 (m, 3 H) 3,66 -3,80 (m, 1 H) 3,83 -4,03 (m, 1 H) 4,10 -4,30 (m, 1 H) 5,53 (s, 1 H) 5,68 (dd, J = 7,95, 5,26 Hz, 1 H) 6,79 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,91 (d, J = 7,09 Hz, 2 H) 6,99 7,09 (m, 1 H) 7,07 -7,24 (m, 3 H) 7,23 -7,43 (m, 2 H) 7,72 -7,84 (m, 1 H) 8,04 (d, J = 9,29 Hz, 1 H). CL-EM: 634 (M + H)+. Ejemplo 24

20 Sal del ácido trifluoroacético de 1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4isopropoxifenil)acetil)-2-(2-(isopropilsulfonil)-5-nitrofenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo

**(Ver fórmula)**

24A: Clorhidrato de 2-(2-(isopropilsulfonil)-5-nitrofenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo

**(Ver fórmula)**

A 20E (100 mg, 0,20 mmol) se le añadió cloruro de hidrógeno (1 ml, solución 4 M en dioxano). Después de agitar durante 2 h a ta, la reacción se trituró con éter y se filtró, dando 5 24A (90 mg) en forma de un sólido de color blanco. 24B: Ejemplo 24

El Ejemplo 24 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 1C y 24A. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,06 -1,26 (m, 3 H) 1,26 -1,42 (m, 9 H) 1,38 -1,54 (m, 3 H) 2,23 -2,46 (m, 2 H) 3,18 (s, 3 H) 3,61 -3,91 (m, 2 H) 3,87 -4,15 (m, 3 H) 4,23 -4,40 (m, 1 H) 4,49 -4,70 (m, 1 H) 5,48 -5,72 (m, 1 H) 5,98 -6,19 (m, 1 H) 6,74 -6,83 (m, 1 H) 6,90 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,94 -7,23 (m, 4 H) 7,29 -7,35 (m, 1 H) 7,37 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 8,03 (t, J = 8,44 Hz, 1 H) 8,06 -8,43 (m, 2 H). CL-EM: 734 (M + H)+.

Ejemplo 25 Sal del ácido trifluoroacético del ácido 1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-415 isopropoxifenil)acetil)-2-(2-(isopropilsulfonil)-5-nitro-fenil)pirrolidin-3-carboxílico

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 25 se preparó por hidrólisis del éster metílico del Ejemplo 24 usando un

procedimiento similar al usado en la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, Metanol

d4) δ ppm 1,06 -1,22 (m, 3 H) 1,23 -1,56 (m, 12 H) 2,21 -2,48 (m, 2 H) 3,01 (s, 1 H) 3,70 3,91 (m, 2 H) 3,91 -4,07 (m, 2 H) 4,06 -4,26 (m, 1 H) 4,50 -4,69 (m, 1 H) 5,38 -5,58 (m, 1 H) 6,11 (s, 1 H) 6,61 -6,80 (m, 1 H) 6,94 -7,20 (m, 5 H) 7,23 -7,38 (m, 1 H) 7,43 -7,62 (m, 1 H) 7,96 -8,12 (m, 1 H) 8,14 -8,26 (m, 1 H) 8,27 -8,38 (m, 1 H). CL-EM: 720 (M + H)+. Ejemplo 26

Sal del ácido trifluoroacético de 2-(5-acetamido-2-(isopropilsulfonil)fenil)-1-(2-(1aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-3-carboxilato de (cis)-metilo

**(Ver fórmula)**

5 26A: Sal del ácido trifluoroacético de cis-2-(5-acetamido-2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo y 26B: Sal del ácido trifluoroacético de trans-2-(5-acetamido-2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo

**(Ver fórmula)**

10 A 20F (0,3 g, 0,72 mmol) se le añadió anhídrido acético (2,0 ml). La reacción se agitó durante 1,0 h a ta. El disolvente se retiró y al residuo en bruto se le añadió cloruro de hidrógeno (3 ml, 4 M en dioxano). Después de agitar durante 1,0 h a ta, el disolvente se retiró y los diastereómeros cis y trans se separaron por una HPLC preparativa equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. 26A: RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,28 (d, J = 6,85 Hz, 3 H) 1,35 (d, J = 6,60 Hz, 3 H) 2,18 (s, 3 H) 2,47 -2,61 (m, 1 H) 2,63 -2,80 (m, 1 H) 3,39 -3,50 (m, 4 H) 3,49 -3,63 (m, 1 H) 3,63 -3,77 (m, 1 H) 3,82 -3,99 (m, 1 H) 5,88 (d, J = 8,56 Hz, 1 H) 7,57 (dd, J = 8,80, 1,96 Hz, 1 H) 8,00 (d, J = 8,80 Hz, 1H). 26B: RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,20 (d, J = 6,60 Hz, 3 H) 1,44 (d, J = 6,85 Hz, 3 H) 2,14 -2,24 (m, 3 H) 2,31 -2,55 (m,

1 H) 2,59 -2,82 (m, 1 H) 3,38 -3,67 (m, 3 H) 3,72 (s, 3 H) 3,86 (c, J = 8,64 Hz, 1 H) 5,73 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 7,68 (dd, J = 8,68, 2,08 Hz, 1 H) 8,01 (d, J = 8,56 Hz, 1 H) 8,34 (d, J = 1,96 Hz, 1 H). 26C: Ejemplo 26

5 El Ejemplo 26 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 1C y 26A. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,13 (d, J = 6,60 Hz, 3 H) 1,23 -1,34 (m, 9 H) 1,39 (d, J = 6,85 Hz, 3 H) 2,05 -2,18 (m, 3 H) 2,22 -2,49 (m, 2 H) 3,15 -3,28 (m, 3 H) 3,50 -3,73 (m, 2 H) 3,76 -4,05 (m, 3 H) 4,22 (dd, J = 7,09, 2,93 Hz, 1 H) 4,46 -4,66 (m, 1 H) 5,47 (s, 1 H) 6,07 (d, J = 8,56 Hz, 1 H) 6,75 (dd, J = 16,02, 2,08 Hz, 2 H) 6,86 -7,04 (m, 3 H) 7,05 -7,18 (m, 2 H) 7,32 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,53 (dd, J = 8,68, 2,08 Hz, 1 H) 7,76 (d, J = 8,56 Hz, 1 H) 8,04 (d, J = 9,05 Hz, 1 H). CL-EM: 746 (M + H)+.

Ejemplo 27 Sal del ácido trifluoroacético de trans-2-(5-acetamido-2-(isopropilsulfonil)fenil)-1-(2-(1aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 27 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general

usando 1C y 26B. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,13 (d, J = 6,60 Hz, 3 H) 1,20 -1,45

(m, 12 H) 2,04 -2,15 (m, 3 H) 2,20 -2,35 (m, 1 H) 2,35 -2,50 (m, 1 H) 2,95 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 3,68 -3,79 (m, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 3,83 -3,98 (m, 2 H) 4,09 -4,27 (m, 1 H) 4,48 -4,70 (m, 1 H) 5,40 (s, 1 H) 6,01 (s, 1 H) 6,71 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,85 (d, J = 1,96 Hz, 1 H) 7,00 (d, J = 8,07 Hz, 1 H) 7,04 -7,19 (m, 3 H) 7,24 (d, J = 1,96 Hz, 1 H) 7,36 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,42 (dd, J = 8,56, 2,20 Hz, 1 H) 7,81 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 8,06 (d, J = 9,29 Hz, 1 H). CL-EM: 746 (M + H)+. Ejemplo 28 Sal del ácido trifluoroacético de cis-1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4isopropoxifenil)acetil)-2-(2-(isopropilsulfonil)-5-(metoxicarbonil)fenil)-pirrolidin-3carboxilato de metilo

**(Ver fórmula)**

28A: Sal del ácido trifluoroacético de cis-2-(2-(isopropilsulfonil)-5(metoxicarbonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo y 28B: Sal del ácido trifluoroacético de trans-2-(2-(isopropilsulfonil)-55 (metoxicarbonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo

**(Ver fórmula)**

A 20F (0,17 g, 0,39 mmol) en piridina (2 ml) a 0ºC se le añadió cloroformiato de metilo

(61 µl, 0,78 mmol). Después de 2,0 h de agitación a ta, la reacción se acidificó con HCl 1 M a

pH 3-4. El producto se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se trató con HCl (1,5 ml, 4 M en dioxano) durante 1,0 h a ta. El disolvente se retiró y los diastereómeros cis y trans se separaron por una HPLC preparativa equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 10 al 60% de B en 10 min, después 60% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. 28A. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,28 (d, J = 6,85 Hz, 3 H) 1,34 (d, J = 6,60 Hz, 3 H) 2,46 -2,60 (m, 1 H) 2,63 -2,79 (m, 1 H) 3,39 -3,48 (m, 4 H) 3,50 -3,63 (m, 1 H) 3,66 -3,76 (m, 1 H) 3,79 (s, 3 H) 3,83 -3,94 (m, 1 H) 5,87 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) 7,56 (dd, J = 8,80, 1,96 Hz, 1 H) 7,90 (d, J = 1,96 Hz, 1 H) 7,96 (d, J = 8,56 Hz, 1H). 28B: RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,28 (d, J = 6,85 Hz, 3 H) 1,34 (d, J = 6,60 Hz, 3 H) 2,46 -2,60 (m, 1 H) 2,63 -2,79 (m, 1 H) 3,39 -3,48 (m, 4 H) 3,50 -3,63 (m, 1 H) 3,66 -3,76 (m, 1 H) 3,79 (s, 3 H) 3,83 -3,94 (m, 1 H) 5,87 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) 7,56 (dd, J = 8,80, 1,96 Hz, 1 H) 7,90 (d, J = 1,96 Hz, 1 H) 7,96 (d, J

= 8,56 Hz, 1 H). 28C: Ejemplo 28 El Ejemplo 28 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 1C y 28A. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,13 (d, J = 6,60 Hz, 3 H) 1,25 -1,49 (m, 12 H) 2,12 -2,55 (m, 2 H) 3,19 -3,30 (m, 3 H) 3,51 -3,65 (m, 1 H) 3,65 -3,79 (m, 3 H) 3,76 -3,99 (m, 4 H) 4,20 (d, J = 2,93 Hz, 1 H) 4,46 -4,66 (m, 1 H) 5,47 (s, 1 H) 6,07 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) 6,68 -6,91 (m, 2 H) 6,88 -7,04 (m, 3 H) 7,03 -7,20 (m, 2 H) 7,31 (t, J = 7,95 Hz, 2 H) 7,73 (d, J = 8,56 Hz, 1 H) 8,04 (d, J = 9,29 Hz, 1 H) 9,31 (s, 1 H). CL-EM: 762 (M + H)+.

Ejemplo 29 Sal del ácido trifluoroacético de trans-1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4isopropoxifenil)acetil)-2-(2-(isopropilsulfonil)-5-(metoxicarbonil)fenil)pirrolidin-3carboxilato de metilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 29 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 1C y 28B. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,12 (d, J = 6,60 Hz, 3 H) 1,24 -1,48 (m, 12 H) 2,12 -2,55 (m, 2 H) 2,94 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 3,66 -3,77 (m, 4 H) 3,77 -3,85 (m, 3 H) 3,80 -4,00 (m, 3 H) 4,15 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 4,49 -4,65 (m, 1 H) 5,39 (s, 1 H) 6,01 (s, 1 H) 6,71 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,86 -7,20 (m, 5 H) 7,21 -7,44 (m, 3 H) 7,77 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 8,06 (d, J = 9,29 Hz, 1 H) 9,51 (s, 1 H). CL-EM: 762 (M + H)+.

20 Ejemplo 30 Sal del ácido trifluoroacético de N-(3-(1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenil)acetamida 30A: Ácido 2-(1-di-terc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2fluorofenil)acético

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

5 Una mezcla de ácido 5-etoxi-2-fluorofenilborónico (43 mg, 0,23 mmol), 1B (72 mg, 0,2 mmol) y ácido glioxílico monohidrato (21 mg, 0,23 mmol) en acetonitrilo (0,7 ml) y DMF (0,07 ml) se calentó a 85ºC durante 30 min en un reactor de microondas. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (CH2Cl2:MeOH = 100:15), dando 28 mg (25%) de 30A en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,14 (s, 18 H) 1,19

10 (t, J = 6,81 Hz, 3 H) 3,83 (c, J = 7,03 Hz, 2 H) 5,39 (s, 1 H) 6,59 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,70 6,77 (m, 1 H) 6,89 -7,00 (m, 2 H) 7,16 (dd, J = 9,23, 2,20 Hz, 1 H) 7,33 (d, J = 5,71 Hz, 1 H) 7,52 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 7,85 (s, 1 H) 7,91 (d, J = 6,15 Hz, 1 H); CL-EM: 556 (M + H)+. 30B: Ejemplo 30 El Ejemplo 30 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 30A y 23F. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,17 (t, J = 6,36 Hz, 3 H) 1,32 (t, J = 6,97 Hz, 3 H) 1,41 (d, J = 6,85 Hz, 3 H) 1,71 (dd, J = 12,23, 5,87 Hz, 1 H) 1,97 -2,28 (m, 5 H) 2,51 (dd, J = 13,08, 7,70 Hz, 1 H) 3,60 -3,81 (m, 2 H) 3,83 -4,07 (m, 2 H) 4,07 -4,35 (m, 1 H) 5,54 (s, 1 H) 5,69 (dd, J = 7,95, 5,01 Hz, 1 H) 6,79 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,85 -6,97 (m, 2 H) 7,06 -7,22 (m, 3 H) 7,26 -7,47 (m, 3 H) 7,69 -7,84 (m, 1 H) 8,04 (d, J = 9,05 Hz, 1 H). CL-EM:

20 648 (M + H)+. Ejemplo 31 Sal del ácido trifluoroacético de N-(3-(1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-cloro-3

etoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenil)acetamida

**(Ver fórmula)**

31A: 4-Bromo-1-cloro-2-etoxibenceno

**(Ver fórmula)**

5 A una solución de 2-cloro-5-bromofenol (documento WO98/003464 que se incorpora en el presente documento por referencia, 3,43 g, 16,5 mmol) y K2CO3 (4,57 g, 33,0 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió yoduro de etilo (1,78 ml, 22,3 mmol) a ta. La mezcla se calentó a 55ºC durante 3,0 h. Después de enfriar a ta, la reacción se diluyó con éter, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO4. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida, dando 3,85 g (99%) de 31A en forma de un aceite viscoso. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,48 (t, J = 7,03 Hz, 3 H) 4,08 (d, J = 7,03 Hz, 2 H) 7,03 (m, 2 H) 7,22 (d, J = 6,15 Hz, 2 H). 31B: Ácido 4-cloro-3-etoxifenilborónico

**(Ver fórmula)**

15 A una solución de 31A (3,8 g, 16 mmol) en THF (20 ml) a -78ºC se le añadió n-BuLi (1,6 M en hexanos, 13,6 ml, 21,8 mmol). La mezcla se agitó a -78ºC durante 40 min antes de que se añadiera borato de triisopropilo (7,43 ml, 32 mmol). La reacción se dejó en agitación de -78ºC a ta durante 18 h. Se inactivó con HCl 1,0 N (50 ml), se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (CH2Cl2:EtOAc:MeOH = 50:50:1), dando 1,85 g (57%) de 31B en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,53 (t, J = 7,03 Hz, 3 H) 4,23 (d, J = 7,03 Hz, 2 H) 7,48 (d, J = 7,91 Hz, 1 H) 7,66 (d, J = 6,15 Hz, 2 H).

31C: Ácido 2-(1-di-terc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-cloro-3etoxifenil)acético

**(Ver fórmula)**

5 Una mezcla de 31B (46 mg, 0,23 mmol), 1B (72 mg, 0,2 mmol) y ácido glioxílico monohidrato (21 mg, 0,23 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,8 ml) se calentó a 100ºC durante 5 min en un reactor de microondas. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (CH2Cl2:MeOH = 100:15), dando 57 mg (50%) de 31C en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,29 (s, 18 H) 1,32 (t, J = 7,03 Hz, 3 H) 4,10 (m, 2 H) 5,52 (s,

10 1 H) 6,81 (s, 1 H), 7,21 (d, J = 7,91 Hz, 1 H) 7,21 (s, 1 H), 7,37 (d, J = 7,91 Hz, 1 H) 7,50 (m, 1 H), 7,69 (d, J = 7,91 Hz, 1 H) 7,96 (d, J = 7,91 Hz, 1 H) 8,00 (d, J = 7,91 Hz, 1 H) CL-EM: 572 (M + H)+. 31D: Ejemplo 31 El Ejemplo 31 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 31C y 23F. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,02 -1,21 (m, 3 H) 1,21 -1,30 (m, 3 H) 1,36 -1,51 (m, 3 H) 1,62 -1,83 (m, 1 H) 1,99 -2,22 (m, 5 H) 2,52 (dd, J = 13,33, 7,95 Hz, 1 H) 3,48 -3,73 (m, 2 H) 3,69 -3,86 (m, 1 H) 3,88 -4,05 (m, 1 H) 4,09 -4,26 (m, 1 H) 5,70 (dd, J = 8,07, 5,14 Hz, 1 H) 5,83 (s, 1 H) 6,58 (dd, J = 5,62, 3,18 Hz, 1 H) 6,79 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 6,85 -7,00 (m, 2 H) 7,10 -7,23 (m, 3 H) 7,32 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,42 (dd, J = 8,56, 2,20 Hz, 1 H) 7,79 (d, J = 8,56 Hz, 1 H) 8,05 (d, J = 9,29 Hz, 1 H). CL-EM: 664 (M + H)+. Ejemplo 32 Sal del ácido trifluoroacético de N-(3-(1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenil)acetamida

**(Ver fórmula)**

32A: 4-Bromo-2-etoxi-1-fluorobenceno

**(Ver fórmula)**

A una solución de 23A (4,4 g, 23 mmol) y K2CO3 (6,4 g, 46 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió yoduro de etilo (2,49 ml, 31 mmol) a ta. La mezcla se calentó a 50ºC durante 2,0 h. Después de enfriar a ta, se diluyó con éter, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO4. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc:hexanos = 1:5), dando 3,86 g (77%) de 32A en forma de un aceite viscoso. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,47 (m, 3 H) 4,00 (m, 2 H) 6,96 -7,08 (m, 3 H). 32B: Ácido 3-etoxi-4-fluorofenilborónico

**(Ver fórmula)**

A una solución de 32A (3,86 g, 17,6 mmol) en THF (60 ml) a -78ºC se le añadió n-BuLi

(1,6 M en hexanos, 14,3 ml, 22,8 mmol). La mezcla se agitó a -78ºC durante 40 min antes de

que se añadiera borato de trimetilo (3,63 ml, 33 mmol). La reacción se dejó en agitación de 78ºC a ta durante 4 h. Se inactivó con HCl 1,0 N (40 ml), se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la evaporación del disolvente, el producto sólido en bruto se trituró con EtOAc/hexanos (1:4). Después de la filtración, se recogió 32B (2,2 g, rendimiento del 69%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,42 (t, J = 7,03 Hz, 3 H) 4,11 (c, J = 7,03 Hz, 2 H) 7,03 (dd, J = 11,42, 8,35 Hz, 1 H)

20 7,18 -7,29 (m, 2 H) 7,35 (d, J = 7,91 Hz, 1 H).

32C: Ácido 2-(1-di-terc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4fluorofenil)acético

**(Ver fórmula)**

Una mezcla de 32B (43 mg, 0,23 mmol), 1B (72 mg, 0,2 mmol) y ácido glioxílico

5 monohidrato (21 mg, 0,23 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,8 ml) se calentó a 100ºC durante 5 min en un reactor de microondas. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (CH2Cl2:MeOH = 100:15), dando 36 mg (32%) de 32C en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,26 (s, 18 H) 4,08 (dd, J = 12,30, 7,03 Hz, 2 H) 4,98 (s, 1 H) 6,61 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 7,03 (s, 1 H) 7,13 (s, 1 H) 7,25 (s, 2 H) 7,38 (d, J = 6,15 Hz, 1 H)

10 7,61 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 7,99 (d, J = 6,15 Hz, 1 H); CL-EM: 556 (M + H)+.

32D: Ejemplo 32

El Ejemplo 32 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 32C y 23F. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,17 (t, J = 6,85 Hz, 3 H) 1,25 -1,37 (m, 3 H) 1,35 -1,50 (m, 3 H) 1,63 -1,83 (m, 1 H) 1,99 -2,23 (m, 5 H) 2,40 -2,63 (m, 1 H) 3,65

15 3,81 (m, 3 H) 3,82 -4,32 (m, 3 H) 5,52 (s, 1 H) 5,68 (dd, J = 8,07, 5,14 Hz, 1 H) 6,73 -6,83 (m, 1 H) 6,84 -6,99 (m, 2 H) 7,03 -7,11 (m, 1 H) 7,07 -7,23 (m, 3 H) 7,25 -7,42 (m, 2 H) 7,70 7,84 (m, 1 H) 8,04 (d, J = 9,05 Hz, 1 H). CL-EM: 648 (M + H)+. Ejemplo 33 Sal del ácido trifluoroacético del ácido cis-2-(5-acetamido-2-(isopropilsulfonil)fenil)-1-(2

20 (1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-3-carboxílico

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 33 se preparó por hidrólisis del éster metílico del Ejemplo 26 usando un

procedimiento similar al usado en la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, Metanold4) δ ppm 1,03 -1,19 (m, 3 H) 1,18 -1,44 (m, 12 H) 2,03 -2,16 (m, 3 H) 2,21 -2,55 (m, 2 H) 2,91 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 3,64 -3,81 (m, 2 H) 3,82 -4,02 (m, 2 H) 4,02 -4,25 (m, 1 H) 4,45 4,66 (m, 1 H) 5,36 (s, 1 H) 6,04 (s, 1 H) 6,60 -6,76 (m, 1 H) 6,85 (d, J = 1,96 Hz, 1 H) 6,93

5 7,03 (m, 1 H) 7,00 -7,18 (m, 3 H) 7,23 (d, J = 1,96 Hz, 1 H) 7,31 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,41 (dd, J = 8,56, 2,20 Hz, 1 H) 7,80 (d, J = 8,56 Hz, 1 H) 7,95 -8,13 (m, 1 H). CL-EM: 732 (M + H)+.

Ejemplo 34 Sal del ácido trifluoroacético del ácido trans-2-(5-acetamido-2-(isopropilsulfonil)fenil)-1(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-3

10 carboxílico

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 34 se preparó por hidrólisis del éster metílico del Ejemplo 27 usando un

procedimiento similar al usado en la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, Metanol

d4) δ ppm 1,13 (d, J = 6,60 Hz, 3 H) 1,24 -1,47 (m, 12 H) 2,10 (s, 3 H) 2,23 -2,37 (m, 1 H) 2,39

15 -2,52 (m, 1 H) 2,91 (d, J = 0,98 Hz, 1 H) 3,65 -3,82 (m, 2 H) 3,82 -3,99 (m, 2 H) 4,13 (d, 1 H) 4,59 (d, J = 6,11 Hz, 1 H) 5,37 (s, 1 H) 6,05 (s, 1 H) 6,69 (d, J = 1,71 Hz, 1 H) 6,86 (d, J = 1,47 Hz, 1 H) 6,96 -7,04 (m, 1 H) 7,05 -7,18 (m, 3 H) 7,24 (d, J = 1,96 Hz, 1 H) 7,32 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,42 (dd, J = 8,44, 2,08 Hz, 1H) 7,82 (d, J = 8,56 Hz, 1 H) 8,05 (d, J = 9,29 Hz, 1 H). CL-EM: 732 (M + H)+.

20 Ejemplo 35 Sal del ácido trifluoroacético del ácido cis-1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi4-isopropoxifenil)acetil)-2-(2-(isopropilsulfonil)-5-(metoxicarbonil)fenil)pirrolidin-3carboxílico

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 35 se preparó por hidrólisis del éster metílico del Ejemplo 28 usando un procedimiento similar al usado en la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, Metanold4) δ ppm 1,08 -1,20 (m, 3 H) 1,24 -1,45 (m, 12 H) 2,18 -2,57 (m, 2 H) 2,76 -3,10 (m, 2 H)

5 3,65 -3,78 (m, 3 H) 3,80 -4,01 (m, 3 H) 4,07 -4,24 (m, 1 H) 4,44 -4,65 (m, 1 H) 5,37 (s, 1 H) 6,04 (s, 1 H) 6,61 -7,18 (m, 3 H) 7,21 -7,39 (m, 2 H) 7,68 -7,84 (m, 1 H) 7,90 -8,62 (m, 3 H) 8,75 -9,60 (m, 2 H). CL-EM: 748 (M + H)+.

Ejemplo 36 Sal del ácido trifluoroacético del ácido trans-1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(310 etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-(2-(isopropilsulfonil)-5-(metoxicarbonil)fenil)pirrolidin-3carboxílico

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 36 se preparó por hidrólisis del éster metílico del Ejemplo 29 usando un procedimiento similar al usado en la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, Metanol

15 d4) δ ppm 1,03 -1,19 (m, 3 H) 1,20 -1,45 (m, 12 H) 2,19 -2,52 (m, 2 H) 2,76 -3,09 (m, 2 H) 3,64 -3,78 (m, 3 H) 3,75 -4,02 (m, 3 H) 4,03 -4,28 (m, 1 H) 4,44 -4,66 (m, 1 H) 5,41 (d, J = 41,57 Hz, 1 H) 5,97 -6,16 (m, 1 H) 6,55 -7,18 (m, 5 H) 7,18 -7,43 (m, 1 H) 7,64 -8,17 (m, 3 H) 8,44 -8,92 (m, 2 H). CL-EM: 748 (M + H)+. Ejemplo 37

20 Sal del ácido trifluoroacético de cis-1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4fluorofenil)acetil)-2-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 37 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 32C y 13C. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,11 (d, J = 6,60 Hz, 3 H) 1,24 -1,41 (m, 6 H) 2,13 -2,42 (m, 2 H) 2,85 -3,03 (m, 1 H) 3,69 -3,89 (m, 5 H) 3,86 -4,27 (m, 3 H) 5,49

5 (s, 1 H) 6,03 (s, 1 H) 6,65 -6,81 (m, 2 H) 6,96 -7,27 (m, 5 H) 7,35 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,39 7,58 (m, 2 H) 7,91 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 8,06 (d, J = 9,05 Hz, 1 H). CL-EM: 649 (M + H)+.

Ejemplo 38 Sal del ácido trifluoroacético de cis-1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-cloro-3

10

El Ejemplo 38 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 31C y 13C. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,11 (d, J = 6,60 Hz, 3 H) 1,26 -1,48 (m, 6 H) 2,13 -2,52 (m, 2 H) 2,83 -3,07 (m, I H) 3,66 -4,01 (m, 6 H) 3,99 -4,33 (m, 2 H) 5,52 (s, 1 H) 6,03 (d, J = 1,71 Hz, 1 H) 6,65 -6,82 (m, 2 H) 7,02 -7,24 (m, 4 H) 7,31 -7,41 (m, 1 H)

15 7,40 -7,62 (m, 3 H) 7,92 (dd, J = 7,83, 1,22 Hz, 1 H) 8,07 (d, J = 9,29 Hz, 1 H). CL-EM: 665 (M

+ H)+.

Ejemplo 39 Sal del ácido trifluoroacético de cis-1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3metoxifenil)acetil)-2-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo

imagen13

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 39 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 23D y 13C. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,12 (d, J = 6,60 Hz, 3 H) 1,25 -1,46 (m, 3 H) 2,14 -2,48 (m, 2 H) 2,86 -3,02 (m, 1 H) 3,70 -3,92 (m, 8 H) 4,06 -4,30 (m, 1 H) 5,51 (s, 1 H) 6,03 (s, 1 H) 6,67 -6,82 (m, 2 H) 7,00 -7,28 (m, 5 H) 7,36 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,42 7,60 (m, 2 H) 7,92 (dd, J = 7,58, 1,47 Hz, 1 H) 8,08 (d, J = 9,05 Hz, 1 H). CL-EM: 635 (M + H)+.

Ejemplo 40 Sal del ácido trifluoroacético de N-(3-((R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3

imagen14

40A: (R)-2-(5-amino-2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo y 40B: (S)-2-(5-amino-2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

**(Ver fórmula)**

El racemato 23E se separó usando una HPLC preparativa equipada con una columna 15 Chiralpak®AD (5 cm x 50 cm, 20 µ). La separación se realizó usando un procedimiento isocrático de isopropanol al 15%/heptano con dietilamina al 0,1% durante 100 min con un caudal de 50 ml/min. El primer pico es 40A: RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,20 (m, 15 H) 1,83 (s, 3 H) 2,44 (s, 1 H) 3,26 (m, 1 H) 3,64 (m, 2 H) 5,29 (s, 1 H) 6,57 (m, 2 H) 7,52 (s, 1 H). El segundo pico corresponde al isómero 40B: RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,25 (m, 15 H) 1,77 (m, J = 40,59 Hz, 3 H) 2,40 (m, J = 32,03 Hz, 1 H) 3,22 (m, 1 H) 3,63 (m, J = 11,49, 7,09 Hz, 2 H) 5,29 (s, 1 H) 6,56 (s, 2 H) 7,52 (s, 1 H).

40C: Clorhidrato de (R)-N-(4-(isopropilsulfonil)-3-(pirrolidin-2-il)fenil)acetamida

**(Ver fórmula)**

A 40A (0,03 g, 0,08 mmol) se le añadió anhídrido acético (0,5 ml). La reacción se agitó

10 durante 1,0 h a ta. El disolvente se retiró y el residuo en bruto se trató con cloruro de hidrógeno (1 ml, 4 M en dioxano) durante 2,0 h a ta. El disolvente se retiró y el producto se puso a alto vacío durante una noche, dando 0,025 g (rendimiento del 90%) del producto sólido de color amarillo 40C. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,23 (d, J = 6,85 Hz, 3 H) 1,36 (d, J = 6,85 Hz, 3 H) 2,14 -2,28 (m, 4 H) 2,32 -2,44 (m, 2 H) 2,45 -2,59 (m, 1 H) 3,36 -3,55 (m, 3 H) 5,43

15 (t, J = 7,70 Hz, 1 H) 7,61 -7,78 (m, 1 H) 7,99 (d, J = 8,56 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H).

40D: Clorhidrato de (S)-N-(4-(isopropilsulfonil)-3-(pirrolidin-2-il)fenil)acetamida

**(Ver fórmula)**

Se preparó 40D usando un procedimiento similar al usado en la preparación de 40C. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,18 -1,28 (m, 3 H) 1,36 (d, J = 6,59 Hz, 3 H) 2,15 20 2,29 (m, 4 H) 2,30 -2,46 (m, 2 H) 2,46 -2,62 (m, 1 H) 3,35 -3,52 (m, 3 H) 5,43 (t, J = 7,69 Hz,

1 H) 7,73 (dd, J = 8,57, 1,98 Hz, 1 H) 7,99 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) 8,30 (d, J = 2,20 Hz, 1H).

40E: Ejemplo 40

El Ejemplo 40 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 1C y 40C. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una 25 columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua

al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,72 (s, 1 H) 1,97 -2,27 (m, 5 H) 2,50 (d, J = 5,14 Hz, 1 H) 3,56 -4,27 (m, 5 H) 4,45 -4,65 (m, 1 H) 5,46 (s, 1 H) 5,61 -5,77 (m, 1 H) 6,76 (s, 2 H) 6,85 -7,03 (m, 2 H) 7,02 -7,25 (m, 4 H) 7,23 -7,36 (m, 1 H) 7,41 (dd, J = 8,56, 1,47 Hz, 1 H) 7,77 (d, J = 8,56 Hz, 1 H) 8,03 (d, J = 9,29 Hz, 1 H). CL-EM: 689 (M + H)+.

Ejemplo 41: Diastereómero del Ejemplo 40 N-(3-((R)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenil)acetamida

**(Ver fórmula)**

10 El Ejemplo 41 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 40 durante su purificación por HPLC (véase 40E). RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,01 (d, J = 6,60 Hz, 3 H) 1,12 -1,55 (m, 12 H) 1,67 -1,96 (m, 2 H) 1,98 -2,42 (m, 5 H) 3,54-3,67 (m, 1 H) 3,69 3,80 (m, 1 H) 3,80 -3,96 (m, 1 H) 4,07 (c, J = 7,01 Hz, 2 H) 4,15 -4,28 (m, 1 H) 4,50 -4,63 (m, 1 H) 5,52 -5,59 (m, 1 H) 5,64 (dd, J = 8,44, 3,55 Hz, 1 H) 6,42 -6,56 (m, 1 H) 6,58 -6,68 (m, 1

15 H) 6,71 -6,98 (m, 2 H) 6,99 -7,13 (m, 2 H) 7,16 (d, J = 1,96 Hz, 1 H) 7,25 (d, J = 6,85 Hz, 1 H) 7,43 (dd, J = 8,68, 2,08 Hz, 1 H) 7,74 -7,86 (m, 2 H) 8,10 (s, 1 H). CL-EM: 689 (M + H)+.

Ejemplo 42 Sal del ácido trifluoroacético de N-(3-((S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3

imagen15

El Ejemplo 42 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 1C y 40D. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,08 -1,19 (m, 3 H) 1,23 -1,34 (m,

5 9 H) 1,34 -1,49 (m, 3 H) 1,71 (dd, J = 12,23, 5,87 Hz, 1 H) 1,97 -2,22 (m, 5 H) 2,50 (dd, J = 13,33, 7,70 Hz, 1 H) 3,58 -4,26 (m, 5 H) 4,45 -4,64 (m, 1 H) 5,46 (s, 1 H) 5,69 (dd, J = 8,07, 4,89 Hz, 1 H) 6,70 -6,80 (m, 2 H) 6,86 -7,01 (m, 2 H) 7,04 (d, J = 1,71 Hz, 1 H) 7,05 -7,16 (m, 2 H) 7,31 (d, J = 7,09 Hz, 2 H) 7,43 (dd, J = 8,44, 1 .83 Hz, 1 H) 7,67 -7,87 (m, 1 H) 8,02 (d, J = 9,05 Hz, 1 H). CL-EM: 689 (M + H)+.

10 Ejemplo 43: Diastereómero del Ejemplo 42 Sal del ácido trifluoroacético de N-(3-((S)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenil)acetamida

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 43 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 42 durante su

15 purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 0,98 (d, J = 6,60 Hz, 3 H) 1,12 1,55 (m, 12 H) 1,67 -1,97 (m, 2 H) 2,01 -2,27 (m, 5 H) 2,25 -2,42 (m, 1 H) 3,52 -3,64 (m, 1 H) 3,66 -3,77 (m, 1 H) 3,80 -3,96 (m, 1 H) 4,00 -4,14 (m, 2 H) 4,16 -4,28 (m, 1 H) 4,49 -4,63 (m, 1 H) 5,52 -5,58 (m, 1 H) 5,64 (dd, J = 8,56, 3,67 Hz, 1 H) 6,40 -6,56 (m, 1 H) 6,57 -6,68 (m, 1 H) 6,73 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 6,80 -6,90 (m, 1 H) 6,99 -7,06 (m, 1 H) 7,06 -7,13 (m, 1 H) 7,17

20 (d, J = 1,96 Hz, 1 H) 7,20 -7,29 (m, 1 H) 7,40 -7,49 (m, 1 H) 7,71 -7,87 (m, 2 H) 8,08 (d, J = 1,96 Hz, 1 H). CL-EM: 689 (M + H)+.

Ejemplo 44 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

44A: Clorhidrato de (R)-(4-(isopropilsulfonil)-3-(pirrolidin-2-il)fenil)carbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

A 40A (0,1 g, 0,27 mmol) en piridina (1 ml) a 0ºC se le añadió cloroformiato de metilo

5 (57 µl, 0,54 mmol). Después de 2,0 h de agitación a ta la reacción se acidificó con HCl 1 M a pH 3-4. El producto se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se disolvió de nuevo en acetato de etilo (1,5 ml) y se añadió cloruro de hidrógeno (2 ml, 4 M en dioxano). La reacción se agitó durante 3 h a ta. El disolvente se retiró y se puso en el liofilizador, dando 0,15

10 g de 44A sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,25 (t, J = 7,09 Hz, 3 H) 1,37 (d, J = 6,85 Hz, 3 H) 2,13 -2,31 (m, 1 H) 2,31 -2,47 (m, 2 H) 2,47 -2,63 (m, 1 H) 3,36 3,56 (m, 3 H) 3,73 -3,91 (m, 3 H) 5,43 (t, J = 7,70 Hz, 1 H) 7,66 (dd, J = 8,80, 2,20 Hz, 1 H) 7,97 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 8,11 (d, J = 1,96 Hz, 1 H).

imagen16

Se preparó 44B a partir de 40B siguiendo un procedimiento similar al usado en la

preparación de 44A. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,24 (d, J = 6,85 Hz, 3 H) 1,35 (d, J

= 6,85 Hz, 3 H) 2,14 -2,29 (m, 1 H) 2,29 -2,45 (m, 2 H) 2,45 -2,62 (m, 1 H) 3,36 -3,56 (m, 3

H) 3,79 (s, 3 H) 7,68 (dd, J = 8,56, 1,96 Hz, 1 H) 7,95 (d, J = 8,56 Hz, 1 H) 8,08 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 8,10 -8,19 (m, 2 H) 8,60 -8,77 (m, 1 H) 8,89 (d, J = 5,14 Hz, 2 H) 9,96 (s, 1 H).

44C: Ejemplo 44 El Ejemplo 44 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general

5 usando 1C y 44A. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,11 -1,19 (m, 3 H) 1,24 -1,46 (m,

10 12 H) 1,63 -1,78 (m, 1 H) 2,09 (dd, J = 22,38, 6,72 Hz, 2 H) 2,50 (dd, J = 12,96, 7,83 Hz, 1 H) 3,69 -3,78 (m, 4 H) 3,78 -4,23 (m, 4 H) 4,43 -4,61 (m, 1 H) 5,46 (s, 1 H) 5,69 (dd, J = 8,19, 4,77 Hz, 1 H) 6,76 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,83 -6,97 (m, 3 H) 6,98 -7,05 (m, 1 H) 7,07 -7,16 (m, 1 H) 7,15 -7,27 (m, 2 H) 7,31 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,62 -7,82 (m, 1 H) 8,03 (d, J = 9,29 Hz, 1 H) 9,37 (s, 1 H). CL-EM: 704 (M + H)+.

15 Ejemplo 45: Diastereómero del Ejemplo 44 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 45 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 44 durante su

20 purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,02 -1,20 (m, 3 H) 1,20 -1,56 (m, 12 H) 1,90 (s, 2 H) 2,11 (d, J = 59,18 Hz, 1 H) 2,35 (s, 1 H) 3,51 -3,67 (m, 1 H) 3,68 -3,97 (m, 5 H) 4,07 (c, J = 7,01 Hz, 2 H) 4,12 -4,25 (m, 1 H) 4,48 -4,61 (m, 1 H) 5,50 -5,57 (m, 1 H) 5,61 -5,70 (m, 1 H) 6,51 (s, 1 H) 6,63 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,77 -6,95 (m, 1 H) 6,98 -7,17 (m, 3 H) 7,21 -7,35 (m, 1 H) 7,39 (dd, J = 8,56, 1,96 Hz, 1 H) 7,68 -7,87 (m, 2 H) 7,89 -8,05 (m, 1

25 H). CL-EM: 704 (M + H)+. Ejemplo 46 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((S)-1-((R)-2-(I-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 46 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 1C y 44B. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal

5 (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,09 -1,20 (m, 3 H) 1,24 -1,47 (m, 12 H) 1,72 (dd, J = 12,10, 5,75 Hz, 1 H) 1,92-2,22 (m, 2 H) 2,50 (dd, J = 13,08, 7,70 Hz, 1 H) 3,64 -3,77 (m, 4 H) 3,76 -4,00 (m, 3 H) 4,00 -4,23 (m, 1 H) 4,43 -4,64 (m, 1 H) 5,46 (s, 1 H)

10 5,69 (dd, J = 8,31, 4,89 Hz, 1 H) 6,76 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 6,82 -6,98 (m, 3 H) 6,98 -7,06 (m, 1 H) 7,12 (dd, J = 9,17, 2,32 Hz, 1 H) 7,16 -7,27 (m, 2 H) 7,31 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,74 (d, J = 8,56 Hz, 1 H) 8,03 (d, J = 9,29 Hz, 1 H) 9,37 (s, 1 H). CL-EM: 704 (M + H)+. Ejemplo 47: Diastereómero del Ejemplo 46 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((S)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi

15 4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 47 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 46 durante su purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 0,93 -1,53 (m, 15 H) 1,66-2,41 (m, 4 H) 3,40 -3,66 (m, 1 H) 3,68 -3,95 (m, 4 H) 4,07 (c, J = 7,01 Hz, 2 H) 4,23 (s, 1 H) 4,44

20 4,63 (m, 1 H) 5,42 -5,61 (m, 1 H) 5,64 (dd, J = 8,31, 3,42 Hz, 1 H) 6,34 -7,34 (m, 8 H) 7,31 7,51 (m, 1 H) 7,65 -8,10 (m, 3 H). CL-EM: 704 (M + H)+.

Ejemplo 50 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-cloro3-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

50A: Ácido 4-cloro-3-metoxifenilborónico

**(Ver fórmula)**

A 4-bromo-1-cloro-2-metoxibenceno (2,2 g, 9,9 mmol) en tolueno/THF (16/6 ml) a -78ºC

se le añadió gota a gota n-butil litio (8,7 ml, 1,6 M en hexano, 14 mmol). La reacción se agitó a

- 78ºC durante 30 min y después se añadió borato de trimetilo (2,2 ml, 19,8 mmol). La reacción

10 se dejó calentar a ta y se agitó durante una noche y después se interrumpió con HCl 1 M (15 ml). La fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida, dando 50A (1,2 g, rendimiento del 65%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 3,87 (m, 3 H) 7,11 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,20 (s, 1 H) 7,29 (d, J = 7,83 Hz, 1 H).

15 50B: Ácido 2-(1-di-terc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-cloro-3metoxifenil)acético

**(Ver fórmula)**

Una mezcla de 50A (43 mg, 0,23 mmol), 1B (72 mg, 0,2 mmol) y ácido glioxílico

monohidrato (21 mg, 0,23 mmol) en acetonitrilo (0,7 ml) y DMF (0,07 ml) se calentó a 85ºC durante 30 min en un reactor de microondas. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (CH2Cl2:MeOH = 100:15), dando 56 mg (50%) de 50B en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,18 (s, 18 H) 3,78 (s, 3 H) 6,56 (d, J = 2,20 Hz, 1

5 H) 7,05 (d, J = 8,35 Hz, 1 H) 7,17 (dd, J = 8,79, 2,20 Hz, 1 H) 7,20 -7,25 (m, 3 H) 7,32 (d, J = 5,71 Hz, 1 H) 7,53 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 7,92 (d, J = 5,71 Hz, 1 H); CL-EM: 558 (M + H)+.

50C: Ejemplo 50 El Ejemplo 50 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 50B y 44A. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una

10 columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,02 -1,26 (m, 3 H) 1,33 -1,53 (m, 3 H) 1,61 -1,85 (m, 1 H) 2,12 (s, 2 H) 2,52 (d, J = 12,96 Hz, 1 H) 3,66 -3,85 (m, 7 H) 3,87

15 4,06 (m, 1 H) 4,21 (s, 1 H) 5,56 (s, 1 H) 5,65 -5,83 (m, 1 H) 6,79 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,86 7,05 (m, 2 H) 7,04 -7,24 (m, 4 H) 7,34 (dd, J = 16,51, 7,46 Hz, 2 H) 7,73 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 8,04 (d, J = 9,29 Hz, 1 H) 9,42 (s, 1 H). CL-EM: 666 (M + H)+.

Ejemplo 51: Diastereómero del Ejemplo 50 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-cloro20 3-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 51 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 50 durante su purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,00 -1,25 (m, 3 H) 1,29 -1,57 (m, 3 H) 1,60 -2,74 (m, 4 H) 3,58 -4,01 (m, 8 H) 4,04 -4,31 (m, 1 H) 5,40-5,81 (m, 2 H) 6,37

25 7,03 (m, 3 H) 7,03 -7,52 (m, 5 H) 7,69 -7,90 (m, 2 H) 7,93 -8,16 (m, 1 H). CL-EM: 666 (M + H)+.

Ejemplo 52 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi

2-fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 52 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 30A y 44A. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una 5 columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,18 (d, J = 6,60 Hz, 3 H) 1,26 (c, J = 6,77 Hz, 3 H) 1,33 -1,47 (m, 3 H) 1,63 -1,83 (m, 1 H) 1,94 -2,25 (m, 2 H) 2,51 (dd, J =

10 13,08, 7,95 Hz, 1 H) 3,53 -3,88 (m, 6 H) 3,86 -4,01 (m, 1 H) 4,07 -4,25 (m, 1 H) 5,69 (dd, J = 8,19, 5,26 Hz, 1 H) 5,82 (s, 1 H) 6,58 (dd, J = 5,75, 3,06 Hz, 1 H) 6,74 -6,83 (m, 1 H) 6,84 6,97 (m, 2 H) 7,00 -7,23 (m, 3 H) 7,20 -7,40 (m, 2 H) 7,75 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 8,05 (d, J = 9,29 Hz, 1 H) 9,37 (s, 1 H). CL-EM: 664 (M + H)+. Ejemplo 53: Diastereómero del Ejemplo 52

15 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi2-fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 53 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 52 durante su purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,03 -1,19 (m, 3 H) 1,20 -1,52

20 (m, 6 H) 1,62 -2,05 (m, 2 H) 2,14 (s, 1 H) 2,26 -2,48 (m, 1 H) 3,61 -4,05 (m, 7 H) 4,07 -4,24 (m, 1 H) 5,56 -5,73 (m, 1 H) 5,76 -5,89 (m, 1 H) 6,64 -7,01 (m, 4 H) 7,03 -7,47 (m, 4 H) 7,68 -7,88 (m, 2 H) 7,97 -8,16 (m, 1 H). CL-EM: 664 (M + H)+. Ejemplo 54

Sal del ácido trifluoroacético de N-(3-((R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2fenilacetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenil)acetamida

**(Ver fórmula)**

54A: Ácido 2-(1-di-terc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2-fenilacético

**(Ver fórmula)**

5

Una mezcla de ácido fenilborónico (50 mg, 0,42 mmol), 1B (100 mg, 0,28 mmol) y ácido glioxílico monohidrato (38 mg, 0,42 mmol) en acetonitrilo (0,7 ml) y DMF (0,07 ml) se calentó a 85ºC durante 30 min en un reactor de microondas. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (CH2Cl2:MeOH = 100:15), dando 46 mg (50%) de 54A 10 en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,20 -1,36 (m, 18 H) 5,26 (s, 1 H) 6,69 (d, J = 1,96 Hz, 1 H) 7,21 -7,47 (m, 5 H) 7,53 -7,69 (m, 3 H) 8,02 (d, J = 5,87 Hz, 1 H).

54B: Ejemplo 54 El Ejemplo 54 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 54A y 40C. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una

15 columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,05 -1,18 (m, 3 H) 1,32 -1,46 (m, 3 H) 1,60 -1,79 (m, 1 H) 1,94 -2,21 (m, 5 H) 2,36 -2,66 (m, 1 H) 3,61 -3,78 (m, 1 H) 3,83

20 4,01 (m, 1 H) 4,05 -4,28 (m, 1 H) 5,51 -5,61 (m, 1 H) 5,67 (dd, J = 7,95, 5,26 Hz, 1 H) 6,68 -6,78 (m, 1 H) 6,78 -6,93 (m, 1 H) 6,94 -7,14 (m, 2 H) 7,19 -7,54 (m, 7 H) 7,67 -7,82 (m, 1 H) 7,88 -8,05 (m, 1 H). CL-EM: 586 (M + H)+. Ejemplo 55: Diastereómero del Ejemplo 54

Sal del ácido trifluoroacético de N-(3-((R)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2fenilacetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenil)acetamida

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 55 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 54 durante su

5 purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,02 -1,25 (m, 3 H) 1,33 -1,54 (m, 3 H) 1,66 -1,95 (m, 2 H) 1,97 -2,23 (m, 4 H) 2,31 (s, 1 H) 3,41 -3,62 (m, 1 H) 3,68 -3,90 (m, 1 H) 4,04 -4,32 (m, 1 H) 5,54 -5,75 (m, 2 H) 6,70 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,80 -6,88 (m, 1 H) 6,98 (d, J = 4,16 Hz, 1 H) 7,06 -7,18 (m, 1 H) 7,24 -7,50 (m, 4 H) 7,50 -7,61 (m, 2 H) 7,74 7,88 (m, 1 H) 7,93 -8,05 (m, 1 H) 8,13 (d, J = 1,96 Hz, 1 H). CL-EM: 586 (M + H)+.

10 Ejemplo 56 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4fluoro-3-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 56 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general

15 usando 23D y 44A. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,17 (t, J = 6,85 Hz, 3 H) 1,28

20 1,47 (m, 3 H) 1,59 -1,79 (m, 1 H) 1,96 -2,24 (m, 2 H) 2,32 -2,60 (m, 1 H) 3,63 -3,77 (m, 6 H) 3,81 -4,01 (m, 2 H) 4,20 (s, 1 H) 5,53 (s, 1 H) 5,68 (dd, J = 8,07, 5,38 Hz, 1 H) 6,78 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,91 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 6,97 -7,08 (m, 1 H) 7,03 -7,20 (m, 5 H) 7,25 -7,43 (n, 1 H) 7,72 (t, J = 8,68 Hz, 1 H) 8,04 (d, J = 9,29 Hz, 1 H) 9,45 (s, 1 H). CL-EM: 650 (M + H)+.

Ejemplo 57: Diastereómero del Ejemplo 56 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4fluoro-3-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

5

El Ejemplo 57 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 56 durante su purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,00 -1,22 (m, 3 H) 1,29 -1,50 (m, 3 H) 1,61 -2,85 (m, 4 H) 3,55 -3,97 (m, 8 H) 4,19 (s, 1 H) 5,41 -5,74 (m, 2 H) 6,41 -6,94 (m, 2 H) 7,01 -7,24 (m, 4 H) 7,23 -7,59 (m, 3 H) 7,65 -7,91 (m, 1 H) 7,91 -8,12 (m, 1 H). CL

10 EM: 650 (M + H)+. Ejemplo 58 Sal del ácido trifluoroacético de 1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4isopropoxifenil)acetil)-2-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de (2R,3S)metilo

15

**(Ver fórmula)**

58A: (2R,3S)-2-(2-(Isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo y 58B: (2S,3R)-2-(2-(Isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo

**(Ver fórmula)**

Los enantiómeros de 13C se separaron usando una HPLC semi-preparativa equipada con una columna Chiralpak®AS-H. La separación se realizó usando un procedimiento isocrático de isopropanol al 10%/heptano con dietilamina al 0,1% durante 30 min con un caudal de 15 ml/min. El primer pico es 58A: RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,25 (t, J = 6,97 Hz, 6 H) 2,11 -2,42 (m, 2 H) 3,08 -3,27 (m, 3 H) 3,46 -3,60 (m, 1 H) 3,60 (s, 3 H) 5,12 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,47 -7,59 (m, 1 H) 7,70 -7,77 (m, 1 H) 7,77 -7,84 (m, 1 H) 7,95 (dd, J = 7,95, 1,34 Hz, 1 H); El segundo pico corresponde a 58B: RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,18 -1,30 (m, 6 H) 2,13 -2,39 (m, 2 H) 3,07 -3,28 (m, 3 H) 3,49 -3,58 (m, 1 H) 3,58 -3,64 (m, 3 H) 5,12 (dd, J = 7,95, 1,10 Hz, 1 H) 7,48 -7,58 (m, 1 H) 7,69 -7,85 (m, 2 H) 7,95 (d, J = 8,07 Hz, 1 H). 58C: Ejemplo 58

El Ejemplo 58 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 1C y 58A. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,01 -1,47 (m, 15 H) 2,31 (d, J = 146,97 Hz, 2 H) 2,91 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 3,55 -3,96 (m, 5 H) 4,02 -4,21 (m, 2 H) 4,27 -4,41 (m, 1 H) 4,48 -4,66 (m, 1 H) 5,38 -5,59 (m, 1 H) 6,00 (s, 1 H) 6,50 -6,76 (m, 1 H) 6,86 -7,16 (m, 5 H) 7,33 -7,40 (m, 1 H) 7,43 -7,54 (m, 1 H) 7,63 -7,75 (m, 2 H) 7,90 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 7,95 -8,10 (m, 1 H). CL-EM: 689 (M + H)+. Ejemplo 59: Diastereómero del Ejemplo 58 Sal del ácido trifluoroacético de (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 59 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 58 durante su purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,06 -1,15 (m, 3 H) 1,21 -1,41 (m, 12 H) 2,15 -2,43 (m, J = 6,85 Hz, 2 H) 2,83 -2,99 (m, 1 H) 3,53 -4,04 (m, 7 H) 4,13 (d, J =

5 7,34 Hz, 1 H) 4,50 -4,67 (m, 1 H) 5,41 (s, 1 H) 6,02 (s, 1 H) 6,66 -6,77 (m, 2 H) 6,95 -7,10 (m, 4 H) 7,13 (dd, J = 9,17, 2,32 Hz, 1 H) 7,35 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,37 -7,45 (m, 1 H) 7,45 -7,55 (m, 1 H) 7,91 (dd, J = 7,83,1,22 Hz, 1 H) 8,06 (d, J = 9,05 Hz, 1 H). CL-EM: 689 (M + H)+.

Ejemplo 60 Sal del ácido trifluoroacético de (2S,3R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(310 etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 60 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 1C y 58B. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una 15 columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,12 (d, J = 6,60 Hz, 3 H) 1,24 1,48 (m, 12 H) 2,28 (s, 2 H) 2,88 -3,02 (m, 1 H) 3,67 -3,83 (m, 4 H) 3,83 -4,04 (m, 3 H) 4,14 20 (s, 1 H) 4,51 -4,67 (m, 1 H) 5,43 (s, 1 H) 6,04 (d, J = 1,71 Hz, 1 H) 6,67 -6,79 (m, 2 H) 6,97

7,11 (m, 4 H) 7,15 (dd, J = 9,29, 2,45 Hz, 1 H) 7,37 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,39 -7,46 (m, 1 H) 7,47 -7,55 (m, 1 H) 7,92 (dd, J = 7,70, 1,34 Hz, 1 H) 8,07 (d, J = 9,05 Hz, 1 H). CL-EM: 689 (M

+ H)+.

Ejemplo 61 Sal del ácido trifluoroacético de (2R,3S)-2-(5-acetamido-2-(isopropilsulfonil)fenil)-1-((R)2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluorofenil)acetil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo

**(Ver fórmula)**

61A: (2S,3S)-2-(5-Amino-2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1-terc10 butil-3-metilo y 61B: (2R,3R)-2-(5-Amino-2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1-tercbutil-3-metilo

**(Ver fórmula)**

Los isómeros cis y trans de 20F se separaron por una HPLC preparativa equipada con

15 una columna C18 Luna (30 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% agua al 10% -TFA al 0,1%; del 50 al 65% de B en 10 min, después 65% de B durante 2 min) con un caudal de 40 ml/min. Después, los enantiómeros del isómero cis se separaron usando una HPLC semi-preparativa equipada con una columna Chiralpak®AD. La separación se

20 realizó usando un procedimiento isocrático de isopropanol al 15%/heptano con dietilamina al 0,1% durante 30 min con un caudal de 15 ml/min. El primer pico corresponde a 61A: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,06 -1,53 (m, 15 H) 1,96 -2,26 (m, 3 H) 3,19 -3,31 (m, 3 H) 3,52 4,01 (m, 3 H) 5,69 (d, J = 8,07 Hz, 1 H) 6,41 -6,67 (m, 2 H) 7,66 (d, J = 8,31 Hz, 1 H). El segundo pico corresponde a 61B: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,01 -1,52 (m, 15 H) 1,95 -2,30 (m, 3 H) 3,19 -3,31 (m, 3 H) 3,47 -4,01 (m, 3 H) 5,69 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 6,45 -6,66 (m, 2 H) 7,67 (d, J = 8,07 Hz, 1 H).

61C: Sal HCl de (2R,3S)-2-(2-(isopropilsulfonil)-5-(metoxicarbonil)fenil)pirrolidin-3carboxilato de metilo

**(Ver fórmula)**

A 61A (0,09 g, 0,21 mmol) en piridina (1 ml) a 0ºC se le añadió cloroformiato de metilo

(32 µl, 0,42 mmol). Después de 2,0 h de agitación a ta, la reacción se acidificó con HCl 1 M a

pH 3-4. El producto se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre

10 sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se disolvió de nuevo en acetato de etilo (1,5 ml) y se añadió cloruro de hidrógeno (2 ml, 4 M en dioxano). La reacción se agitó durante 3 h a ta. El disolvente se retiró y se puso en el liofilizador, dando 0,11 g de 61C sólido. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,22 -1,40 (m, 6 H) 2,43 -2,60 (m, 1 H) 2,62 -2,80 (m, 1 H) 3,42 (s, 3 H) 3,45 -3,65 (m, 2 H) 3,67 -3,77 (m, 1 H) 3,78 (s, 3 H 3,83

15 3,96 (m, 1 H) 5,84 (d, J = 8,56 Hz, 1 H) 7,55 -7,67 (m, 1 H) 7,81 -7,90 (m, 1 H) 7,94 (d, J = 8,80 Hz, 1 H). 61D: Sal HCl de (2S,3R)-2-(2-(isopropilsulfonil)-5-(metoxicarbonil)fenil)pirrolidin-3carboxilato de metilo

**(Ver fórmula)**

20 Se preparó 61D a partir de 61B usando un procedimiento similar al usado en la preparación de 61C. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,29 (d, J = 6,60 Hz, 3 H) 1,33 (d, J = 6,85 Hz, 3 H) 2,46 -2,64 (m, 1 H) 2,61 -2,83 (m, 1 H) 3,39 -3,47 (m, 3 H) 3,45 -3,65 (m, 2 H) 3,68 -3,79 (m, 1 H) 3,77 -3,84 (m, 3 H) 3,83 -3,95 (m, 1 H) 5,86 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) 7,58 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 7,89 (s, 1 H) 7,96 (d, J = 8,80 Hz, 1 H).

25 61E: Ejemplo 61

El Ejemplo 61 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 30A y 61C. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua

5 al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,16 (dd, J = 4,77, 1,83 Hz, 3 H) 1,20 -1,30 (m, 3 H) 1,41 (dd, J = 5,01, 1,83 Hz, 3 H) 2,21 -2,50 (m, 2 H) 3,18 -3,26 (m, 3 H) 3,52 -3,69 (m, 2 H) 3,69 -3,87 (m, 5 H) 3,86 -4,01 (m, J = 11,25 Hz, 1 H) 4,13 -4,27 (m, 1 H) 5,82 (s, 1 H) 6,07 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) 6,56 (s, 1 H) 6,80 (d, J = 1,71 Hz, 1 H) 6,84 -6,96 (m, 2

10 H) 6,99 (s, 1 H) 7,09 -7,23 (m, 2 H) 7,25 -7,41 (m, 2 H) 7,66 -7,81 (m, 1 H) 8,05 (d, J = 9,54 Hz, 1 H) 9,31 (s, 1 H). CL-EM: 706 (M + H)+. Ejemplo 62: Diastereómero del Ejemplo 61 Sal del ácido trifluoroacético de (2R,3S)-2-(S-acetamido-2-(isopropilsulfonil)fenil)-1-((S)2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluorofenil)acetil)pirrolidin-3-carboxilato de

15 metilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 62 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 61 durante su

purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,04 -1,16 (m, 3 H) 1,20 -1,47

(m, 6 H) 2,04 -2,22 (m, J = 7,09 Hz, 1 H) 2,31 -2,53 (m, 1 H) 3,22 -3,28 (m, 3 H) 3,42 -3,58

20 (m, 1 H) 3,63 -3,84 (m, 5 H) 3,88 -4,04 (m, 2 H) 4,21 -4,42 (m, 1 H) 5,84 (s, 1 H) 6,00 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) 6,73 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,84 (d, J = 1,34 Hz, 1 H) 6,86 -6,99 (m, 2 H) 7,07 7,23 (m, 2 H) 7,25 -7,35 (m, 1 H) 7,41 (dd, J = 8,68, 2,08 Hz, 1 H) 7,69 -7,80 (m, 2 H) 8,04 (d, J = 9,29 Hz, 1 H). CL-EM: 706 (M + H)+. Ejemplo 63

25 Sal del ácido trifluoroacético de (2S,3R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 63 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 1C y 58B. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal

5 (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,03 -1,16 (m, 3 H) 1,18 -1,51 (m, 12 H) 1,95 -2,07 (m, 1 H) 2,14 -2,57 (m, 2 H) 2,91 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 3,56 -3,94 (m, 4 H) 4,01 -4,22 (m, 2 H) 4,35 (s, 1 H) 4,47 -4,62 (m, 1 H) 5,56 (s, 1 H) 6,00 (s, 1 H) 6,48 -6,80 (m,

10 1 H) 6,86 -7,17 (m, 5 H) 7,32 -7,42 (m, 1 H) 7,45 -7,53 (m, 1 H) 7,65 -7,77 (m, 2 H) 7,82 7,94 (m, 1 H) 7,97 -8,09 (m, 1 H). CL-EM: 689 (M + H)+. Ejemplo 64 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi

imagen17

64A: Acetato de 4-fluoro-2-metoxifenilo

**(Ver fórmula)**

A una solución de 4-fluoro-2-metoxifenol (569 mg, 4,0 mmol) y piridina (0,56 ml, 7,0

mmol) en CH2Cl2 (8,0 ml) a 0ºC se le añadió cloruro de acetilo (0,33 ml, 4,6 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 2,0 h y después se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 4,0 N. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la evaporación del disolvente, se obtuvo 64A (680 mg, rendimiento del 92%) en forma de un sólido que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,29 (s, 3 H) 3,79 (s, 3 H) 6,62 (m, 1 H) 6,68 (dd, J = 10,33, 2,86 Hz, 1 H) 6,95 (dd, J = 8,79, 5,71 Hz, 1 H).

64B: Acetato de 4-fluoro-5-yodo-2-metoxifenilo

**(Ver fórmula)**

A una solución de 64A (850 mg, 4,6 mmol) en CH2Cl2 (5,0 ml) se le añadió ICl (1,0 M en 10 CH2Cl2, 10,2 ml, 10,2 mmol). La mezcla se agitó a 50ºC durante 4 h y después a ta durante 18

h. La reacción se interrumpió con una solución sat. de NaHCO3. Después de la extracción con CH2Cl2, la fase orgánica se lavó con una solución de Na2S2O3 y salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:hexanos = 1:4), dando 64B (1,22 g, rendimiento del 80%) en

15 forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,29 (s, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 6,73 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 7,35 (d, J = 6,59 Hz, 1 H).

64C: 4-Fluoro-5-yodo-2-metoxifenol

**(Ver fórmula)**

A una solución de 64B (680 mg, 2,19 mmol) en THF (3,0 ml) y MeOH (1,0 ml) se le

20 añadió NaOH 1,0 N (2,74 ml, 2,74 mmol). La reacción se agitó a ta durante 2,0 h antes de acidificarse mediante la adición de ácido cítrico al 5%. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la evaporación del disolvente, se obtuvo 64C (586 mg, rendimiento del 100%) en forma de un sólido y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,85 (s, 3 H) 6,62 (d, J = 8,79 Hz, 1 H)

25 7,21 (d, J = 6,15 Hz, 1 H).

64D: 1-Etoxi-4-fluoro-5-yodo-2-metoxibenceno

**(Ver fórmula)**

Una mezcla de 64C (580 mg, 2,16 mmol), yoduro de etilo (0,23 ml, 2,92 mmol) y K2CO3 (598 mg, 4,32 mmol) en DMF (5,0 ml) se calentó a 40ºC durante 3,0 h. Se diluyó con éter dietílico, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la evaporación del

5 disolvente, el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc:hexanos = 1:5), dando 64D (540 mg, rendimiento del 85%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,42 (t, J = 7,03 Hz, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 4,01 (c, J = 7,03 Hz, 2 H) 6,64 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 7,09 (d, J = 6,15 Hz, 1 H).

10

A una solución de 64D (324 mg, 1,1 mmol) en THF (5 ml) a -78ºC se le añadió lentamente n-BuLi (1,6 M en hexanos, 1,40 ml, 2,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 78ºC durante 20 min, seguido de la adición de borato de trimetilo (0,31 ml, 2,8 mmol). La mezcla se agitó a -78ºC durante 3,0 h y después se calentó a ta durante 18 h. Se inactivó

15 mediante la adición de HCl 1,0 N (2,0 ml). Después de la extracción con EtOAc, se realizaron el lavado con una solución de Na2S2O3 y salmuera y el secado sobre Na2SO4 y el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con 5% metanol en CH2Cl2), dando 64E (210 mg, rendimiento del 80%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,36 (t, J = 6,81 Hz, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 4,00 (c, J = 7,03 Hz, 2 H) 6,72

20 (d, J = 10,11 Hz, 1 H) 6,89 (d, J = 5,27 Hz, 1 H). 64F: Ácido 2-(1-di-terc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluoro-4metoxifenil)acético

imagen18

**(Ver fórmula)**

Una mezcla de 64E (118 mg, 0,55 mmol), 1B (180 mg, 0,5 mmol) y ácido glioxílico monohidrato (51 mg, 0,55 mmol) en acetonitrilo (1,3 ml) y DMF (0,13 ml) se calentó a 85ºC durante 25 min en un horno microondas. Después de la retirada del disolvente, el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH2Cl2:MeOH = 100:20, dando 64F (190 mg, rendimiento del 65%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, acetonitrilo-d3) δ ppm 1,91 (m, 21 H) 3,76 (s, 3 H) 3,92 (dd, J = 10,11, 7,03 Hz, 2 H) 5,45 (s, 1 H) 6,70 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,79 (d, J = 11,86 Hz, 1 H) 6,92 (d, J = 7,03 Hz, 1 H) 7,17 (dd, J = 9,01, 2,42 Hz, 1 H) 7,38 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 7,63 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) 8,08 (d, J = 5,71 Hz, 1 H); CL-EM: 586 (M + H)+, 64G: Ejemplo 64

El Ejemplo 64 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 64F y 44A. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,17 (d, J = 6,60 Hz, 3 H) 1,20 1,29 (m, 3 H) 1,41 (d, J = 6,85 Hz, 3 H) 1,62 -1,79 (m, 1 H) 1,95 -2,21 (m, 2 H) 2,51 (dd, J = 13,08, 7,70 Hz, 1 H) 3,51 -3,67 (m, 2 H) 3,67 -3,76 (m, 4 H) 3,81 -3,90 (m, 3 H) 3,90 -4,03 (m, 1 H) 4,07 -4,22 (m, 1 H) 5,68 (dd, J = 7,95, 5,50 Hz, 1 H) 5,75 (s, 1 H) 6,51 (d, J = 6,85 Hz, 1 H) 6,78 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,84 -6,97 (m, 2 H) 7,13 (dd, J = 9,17, 2,32 Hz, 1 H) 7,16 -7,24 (m, 2 H) 7,32 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,74 (d, J = 9,05 Hz, 1 H) 8,04 (d, J = 9,05 Hz, 1 H) 9,42 (s, 1 H). CL-EM: 694 (M + H)+. Ejemplo 65: Diastereómero del Ejemplo 64 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi2-fluoro-4-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 65 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 64 durante su purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,00 -1,21 (m, 3 H) 1,24 -1,49 (m, 6 H) 1,68 -1,98 (m, J = 57,22 Hz, 2 H) 2,00 -2,42 (m, J = 78,99 Hz, 2 H) 3,42 -3,56 (m, 1

5 H) 3,63 -3,89 (m, 7 H) 3,89 -4,04 (m, 2 H) 4,06 -4,23 (m, J = 6,97, 5,99 Hz, 1 H) 5,56 -5,68 (m, 1 H) 5,70 -5,80 (m, 1 H) 6,68 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,77 -6,96 (m, 3 H) 7,05 -7,19 (m, 1 H) 7,20 -7,47 (m, 2 H) 7,66 -7,85 (m, 2 H) 7,94 -8,09 (m, 1 H) 9,68 (s, 1 H). CL-EM: 694 (M + H)+.

Ejemplo 66

10 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2fluoro-5-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

66A: Ácido 2-(1-di-terc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4fluorofenil)acético

**(Ver fórmula)**

Una mezcla de ácido 2-fluoro-5-metoxifenilborónico (38 mg, 0,23 mmol), 1B (72 mg, 0,2 mmol) y ácido glioxílico monohidrato (21 mg, 0,23 mmol) en acetonitrilo (0,7 ml) y DMF (0,07 ml) se calentó a 85ºC durante 30 min en un reactor de microondas. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (CH2Cl2:MeOH = 100:15), dando 27 mg (25%) de 66A en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,17 (s, 18 H) 3,63 (s, 3 H) 5,43 (s, 1 H) 6,62 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,74 -6,91 (m, 2 H) 6,93 -7,04 (m, 2 H) 7,18

5 (dd, J = 9,23, 2,20 Hz, 1 H) 7,36 (d, J = 5,71 Hz, 1 H) 7,54 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 7,94 (d, J = 5,71 Hz, 1 H); CL-EM: 542 (M + H)+.

66B: Ejemplo 66 El Ejemplo 66 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 66A y 44A. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una

10 columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,12 -1,23 (m, 3 H) 1,35 -1,48 (m, 3 H) 1,64 -1,80 (m, 1 H) 1,97 -2,21 (m, 2 H) 2,52 (dd, J = 12,96, 7,83 Hz, 1 H) 3,50 -3,65 (m,

15 4 H) 3,67 -3,79 (m, 3 H) 3,88 -4,02 (m, 1 H) 4,05 -4,25 (m, J = 3,67 Hz, 1 H) 5,62 -5,73 (m, 1 H) 5,82 (s, 1 H) 6,52 -6,69 (m, 1 H) 6,80 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 6,85 -6,95 (m, 2 H) 7,01 -7,10 (m, 1 H) 7,10 -7,23 (m, 2 H) 7,24 -7,37 (m, 2 H) 7,68 -7,83 (m, 1 H) 8,05 (d, J = 9,29 Hz, 1 H) 9,35 (s, 1 H). CL-EM: 650 (M + H)+. Ejemplo 67: Diastereómero del Ejemplo 66

20 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2fluoro-5-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 67 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 66 durante su purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,00 -1,23 (m, 3 H) 1,32 -1,51

25 (m, 3 H) 1,66 -2,02 (m, 2 H) 2,08 -2,26 (m, 1 H) 2,24 -2,50 (m, 1 H) 3,47 -3,87 (m, 8 H) 4,05 -4,25 (m, 1 H) 5,57 -5,75 (m, 1 H) 5,85 (s, 1 H) 6,60 -7,06 (m, 4 H) 7,07 -7,24 (m, 2 H) 7,24 7,50 (m, 2 H) 7,63 -7,88 (m, 2 H) 7,96 -8,14 (m, 1 H). CL-EM: 650 (M + H)+. Ejemplo 68 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2

fluoro-5-metilfenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

68A: Ácido 2-(1-di-terc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2-fluoro-5metilfenil)acético

**(Ver fórmula)**

5

Una mezcla de ácido 2-fluoro-5-metilfenilborónico (34 mg, 0,23 mmol), 1B (72 mg, 0,2 mmol) y ácido glioxílico monohidrato (21 mg, 0,23 mmol) en acetonitrilo (0,7 ml) y DMF (0,07 ml) se calentó a 85ºC durante 30 min en un reactor de microondas. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (CH2Cl2:MeOH = 100:15), dando 52 mg

10 (50%) de 68A en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,18 (s, 18 H) 2,19 (s, 3 H) 5,44 (s, 1 H) 6,62 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,93 -7,00 (m, 1 H) 7,03 -7,09 (m, 1 H) 7,19 (dd, J = 9,23, 2,20 Hz, 1 H) 7,22 -7,27 (m, 1 H) 7,37 (d, J = 5,71 Hz, 1 H) 7,55 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 7,95 (d, J = 5,71 Hz, 1 H); CL-EM: 526 (M + H)+. 68B: Ejemplo 68

15 El Ejemplo 68 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 68A y 44A. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un

20 caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,13 -1,24 (m, 3 H) 1,40 (t, J = 7,09 Hz, 3 H) 1,72 (dd, J = 12,84, 5,75 Hz, 1 H) 1,97 -2,19 (m, 5 H) 2,51 (dd, J = 12,84, 7,70 Hz, 1 H) 3,54 -3,65 (m, 1 H) 3,67 -3,77 (m, 3 H) 3,85 -4,02 (m, 1 H) 4,05 -4,23 (m, 1 H) 5,68 (dd, J = 7,95, 5,26 Hz, 1 H) 5,81 (s, 1 H) 6,77 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,83 -6,97 (m, 2 H) 7,04 (s, 1 H) 7,08 -7,21 (m, 3 H) 7,26 (dd, J = 8,68, 1,83 Hz, 1 H) 7,31 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,75 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 8,04 (d, J = 9,29 Hz, 1 H) 9,42 (s, 1 H). CL-EM: 634 (M + H)+.

Ejemplo 69: Diastereómero del Ejemplo 68 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2fluoro-5-metilfenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 69 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 68 durante su purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,04 -1,17 (m, 3 H) 1,34 -1,47 (m, 3 H) 1,66 -1,97 (m, 2 H) 2,11 -2,41 (m, 5 H) 3,41 -3,54 (m, 1 H) 3,64 -3,90 (m, 4 H) 4,09

10 -4,23 (m, 1 H) 5,66 (dd, J = 8,56, 3,42 Hz, 1 H) 5,70 -5,87 (m, 1 H) 6,69 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 6,78 -6,92 (m, 1 H) 7,05 -7,15 (m, 2 H) 7,17 -7,35 (m, 3 H) 7,41 (dd, J = 8,56, 2,20 Hz, 1 H) 7,69 -7,86 (m, 2 H) 7,93 -8,07 (m, 1 H). CL-EM: 634 (M + H)+.

Ejemplo 70 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (2S,3R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-215 (3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 70 se preparó por hidrólisis del éster metílico del Ejemplo 60 usando un procedimiento similar al usado en la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, Metanold4) δ ppm 1,10 (d, J = 6,11 Hz, 3 H) 1,24 -1,44 (m, 12 H) 2,20 -2,42 (m, 2 H) 2,90 (d, J = 8,3 20 Hz, 1 H) 3,69 -4,03 (m, 4 H) 4,08 -4,19 (m, 1 H) 4,54 -4,66 (m, 1 H) 5,40 (s, 1 H) 6,08 (s, 1 H) 6,71 (d, J = 13,21 Hz, 2 H) 6,98 -7,17 (m, 5 H) 7,32 (d, J = 6,11 Hz, 1 H) 7,38 -7,55 (m, 2 H)

7,92 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 8,04 (d, J = 9,29 Hz, 1 H). CL-EM: 675 (M + H)+.

Ejemplo 71 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropil-sulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

71A: Ácido 2-(1-di-terc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2-fluorofenil)acético

**(Ver fórmula)**

Una mezcla de ácido 2-fluorofenilborónico (50 mg, 0,42 mmol), 1B (100 mg, 0,28 mmol) y ácido glioxílico monohidrato (38 mg, 0,42 mmol) en acetonitrilo (0,7 ml) y DMF (0,07 ml) se 10 calentó a 85ºC durante 30 min en un reactor de microondas. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (CH2Cl2:MeOH = 100:15), dando 20 mg (14%) de 71A en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,19 -1,37 (m, 18 H) 5,50 (s, 1 H) 6,69 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 7,10 -7,21 (m, 2 H) 7,25 (dd, J = 9,17, 2,32 Hz, 1 H) 7,28 -7,37 (m, 1 H) 7,42 (d, J = 5,87 Hz, 1 H) 7,48 -7,58 (m, 1 H) 7,61 (d, J = 9,29 Hz, 1 H) 8,01 (d, J =

15 5,87 Hz, 1 H).

71B: Ejemplo 71

El Ejemplo 71 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general

usando 71A y 44A. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una

columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal

20 (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,16 (d, J = 6,60 Hz, 3 H) 1,40 (d, J = 6,85 Hz, 3 H) 1,64 -1,83 (m, 1 H) 1,95 -2,22 (m, 2 H) 2,52 (dd, J = 13,08, 7,70 Hz, 1 H) 3,60 (d, J = 10,03 Hz, 1 H) 3,68 -3,78 (m, 3 H) 3,84 -4,03 (m, 1 H) 4,14 (d, J = 9,54 Hz, 1 H) 5,68 (dd, J = 7,95, 5,50 Hz, 1 H) 5,86 (s, 1 H) 6,78 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,89 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,02 -7,28 (m, 6 H) 7,32 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,34 -7,44 (m, 1 H) 7,74 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 8,04 (d, J = 9,05 Hz, 1 H) 9,35 (s, 1 H). CL-EM: 620 (M + H)+.

Ejemplo 72: Diastereómero del Ejemplo 71 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropil sulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 72 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 71 durante su purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,06 -1,15 (m, 3 H) 1,40 (t, J =

10 6,36 Hz, 3 H) 1,70 -1,82 (m, 1 H) 1,90 (d, J = 17,12 Hz, 1 H) 2,07 -2,23 (m, 1 H) 2,25 -2,45 (m, 1 H) 3,49 (d, J = 8,07 Hz, 1 H) 3,62 -3,84 (m, 4 H) 4,07 -4,20 (m, 1 H) 5,65 (dd, J = 8,31, 3,67 Hz, 1 H) 5,87 (s, 1 H) 6,71 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 6,82 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,15 (dd, J = 9,17, 2,32 Hz, 1 H) 7,17 -7,29 (m, 3 H) 7,34 -7,50 (m, 3 H) 7,71 -7,85 (m, 2 H) 8,01 (d, J = 9,29 Hz, 1 H). CL-EM: 620 (M + H)+.

15 Ejemplo 73 Sal del ácido trifluoroacético de (S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2fluorofenil)-1-((R)-2-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-1-il)etanona

imagen19

Los enantiómeros de 21E se separaron usando una HPLC semi-preparativa equipada con una columna Chiralpak® AS-H. La separación se realizó usando un procedimiento isocrático de isopropanol al 10%/heptano con dimetilamina al 0,1% durante 25 min con un caudal de 15 ml/min. El primer pico es 73A: RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm. 1,25 (d, J =

5 6,60 Hz, 3 H) 1,29 (d, J = 6,85 Hz, 3 H) 1,81 -2,18 (m, 3 H) 2,32 -2,46 (m, 1 H) 3,10 -3,20 (m, 1 H) 3,23 -3,35 (m, 1 H) 3,40 -3,53 (m, 1 H) 5,07 (t, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,52 -7,60 (m, 1 H) 7,71 -7,79 (m, 1 H) 7,81 -7,87 (m, 1 H) 7,97 (dd, J = 7,95, 1,35 Hz, 1 H).

73B: Ejemplo 73 El Ejemplo 73 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general

10 usando 30A y 73A. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,05 -1,17 (m, 3 H) 1,24 -1,49 (m,

15 6 H) 1,68 -1:82 (m, 1 H) 1,83 -1,96 (m, 1 H) 2,06 -2,23 (m, 1 H) 2,41 (dd, J = 13,08, 7,46 Hz, 1 H) 3,42 -3,56 (m, 1 H) 3,72 -3,91 (m, 1 H) 3,99 (c, J = 6,85 Hz, 2 H) 4,19 -4,32 (m, 1 H) 5,66 (dd, J = 8,56, 4,16 Hz, 1 H) 5,85 (s, 1 H) 6,78 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,90 -7,01 (m, 3 H) 7,08 -7,21 (m, 2 H) 7,36 (d, J = 6,85 Hz, 1 H) 7,39 -7,50 (m, 1 H) 7,56 -7,69 (m, 2 H) 7,89 (d, J = 8,07 Hz, 1 H) 8,03 (d, J = 9,05 Hz, 1 H). CL-EM: 591 (M + H)+.

20 Ejemplo 74: Diastereómero del Ejemplo 73 Sal del ácido trifluoroacético de (R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2fluorofenil)-1-((R)-2-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-1-il)etanona

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 74 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 73 durante su

25 purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,15 (t, J = 6,48 Hz, 3 H) 1,26 1,35 (m, 3 H) 1,42 (t, J = 6,48 Hz, 3 H) 1,66 (dd, J = 13,33, 6,72 Hz, 1 H) 1,95 -2,12 (m, 2 H) 2,47 -2,65 (m, 1 H) 3,44 -3,60 (m, 1 H) 3,72 -4,03 (m, 3 H) 4,07 -4,23 (m, 1 H) 5,68 (t, J = 7,21 Hz, 1 H) 5,85 (s, 1 H) 6,60 -6,74 (m, 2 H) 6,81 (d, J = 1,96 Hz, 1 H) 6,89 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,92 -7,02 (m, 1 H) 7,10 -7,24 (m, 2 H) 7,32 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,36 -7,49 (m, 2 H) 7,84 7,95 (m, 1 H) 8,06 (d, J = 9,05 Hz, 1 H). CL-EM: 591 (M + H).

Ejemplo 75 Sal del ácido trifluoroacético de (2S,3R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5etoxi-2-fluorofenil)acetil)-2-(2-(isopropilsulfonil)-5-(metoxicarbonil)fenil)-pirrolidin-3carboxilato de metilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 75 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general

usando 30A y 61D. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una

columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal

10 (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,16 (d, J = 6,60 Hz, 3 H) 1,20 1,32 (m, 3 H) 1,41 (d, J = 7,09 Hz, 3 H) 2,18 -2,47 (m, 2 H) 3,19 -3,26 (m, 3 H) 3,51 -3,69 (m, 2 H) 3,68 -3,86 (m, 5 H) 3,87 -4,04 (m, 1 H) 4,20 (dd, J = 8,31, 1,71 Hz, 1 H) 6,56 (dd, J =

15 5,62, 3,18 Hz, 1 H) 6,70 -6,95 (m, 3 H) 6,94 -7,03 (m, 1 H) 7,11 -7,22 (m, 2 H) 7,26 -7,41 (m, 2 H) 7,74 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 8,05 (d, J = 9,29 Hz, 1 H) 9,30 (s, 1 H). CL-EM: 722 (M + H)+. Ejemplo 76: Diastereómero del Ejemplo 75 Sal del ácido trifluoroacético de (2S,3R)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5etoxi-2-fluorofenil)acetil)-2-(2-(isopropilsulfonil)-5-(metoxicarbonil)fenil)-pirrolidin-3

20 carboxilato de metilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 76 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 75 durante su

purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,11 (d, J = 6,60 Hz, 3 H) 1,33 (t, J = 6,97 Hz, 3 H) 1,40 (d, J = 6,85 Hz, 3 H) 2,02 -2,30 (m, 1 H) 2,42 (dd, J = 12,59, 7,46 Hz, 1 H) 3,21 -3,29 (m, 3 H) 3,44 -3,57 (m, 1 H) 3,64 -3,84 (m, 5 H) 3,97 (c, J = 6,85 Hz, 2 H) 4,26 4,38 (m, 1 H) 5,84 (s, 1 H) 6,01 (d, J = 8,56 Hz, 1 H) 6,74 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,85 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 6,89 -6,99 (m, 2 H) 7,07 -7,24 (m, 2 H) 7,30 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,42 (dd, J = 8,68, 2,08 Hz, 1 H) 7,68 -7,82 (m, 2 H) 8,05 (d, J = 9,29 Hz, 1 H). CL-EM: 722 (M + H)+.

Ejemplo 79 Sal del ácido trifluoroacético de (R)-1-((R)-2-(5-amino-2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin

imagen20

79A: (R)-4-(Isopropilsulfonil)-3-(pirrolidin-2-il)bencenoamina y 79B: (S)-4-(Isopropilsulfonil)-3-(pirrolidin-2-il)bencenoamina

**(Ver fórmula)**

Los enantiómeros de 19D se separaron usando una HPLC preparativa equipada con

15 una columna Chiralpak® AS (5 cm x 50 cm, 20 µ). La separación se realizó usando un procedimiento isocrático de isopropanol al 20%/heptano con dietilamina al 0,1% durante 100 min con un caudal de 60 ml/min. 79A: RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,16 -1,36 (m, 6 H) 2,22 -2,41 (m, 1 H) 2,94 -3,12 (m, 1 H) 3,13 -3,24 (m, 1 H) 3,35 -3,42 (m, J = 1,71 Hz, 1 H) 6,62 (dd, J = 8,68, 2,32 Hz, 1 H) 6,88 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 7,58 (d, J = 8,56 Hz, 1 H); 79B:

20 RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,18 -1,31 (m, 6 H) 1,78 -2,18 (m, 3 H) 2,25 -2,40 (m, 1 H) 3,05 -3,19 (m, 1 H) 3,18 -3,28 (m, 1 H) 3,32 -3,42 (m, 1 H) 4,92 (t, J = 7,70 Hz, 1 H) 6,65 (dd, J = 8,68, 2,32 Hz, 1 H) 6,89 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 7,60 (d, J = 8,80 Hz, 1 H). 79C: Ejemplo 79 El Ejemplo 79 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general

usando 30A y 79A. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un 5 caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,15 (d, J = 6,60 Hz, 3 H) 1,24 1,41 (m, 6 H) 1,58 -1,76 (m, 1 H) 1,90 -2,10 (m, 2 H) 2,38 -2,56 (m, 1 H) 3,37 -3,52 (m, 1 H) 3,68 -3,83 (m, 1 H) 3,83 -3,97 (m, 2 H) 4,00 -4,14 (m, 1 H) 5,54 (t, 1 H) 5,82 (s, 1 H) 5,87 (d, J = 1,47 Hz, 1 H) 6,56 (d, J = 8,56 Hz, 1 H) 6,72 -6,84 (m, 2 H) 6,89 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,93 -7,01 (m, 1 H) 7,11 -7,23 (m, 2 H) 7,31 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,52 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 8,05 (d,

10 J = 9,29 Hz, 1 H). CL-EM: 606 (M + H)+.

Ejemplo 80 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2fenilacetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

15 El Ejemplo 80 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 54A y 44A. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un

20 caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,15 (d, J = 6,60 Hz, 3 H) 1,35 1,45 (m, 3 H) 1,64 -1,79 (m, 1 H) 2,09 (dd, J = 12,96, 6,60 Hz, 2 H) 2,51 (dd, J = 13,21, 7,83 Hz, 1 H) 3,64 -3,76 (m, 4 H) 3,83 -4,00 (m, 1 H) 4,08 -4,23 (m, J = 4,16 Hz, 1H) 5,56 (s, 1 H) 5,67 (dd, J = 8,07, 5,38 Hz, 1 H) 6,76 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,88 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 6,95 (s, 1 H) 7,13 (dd, J = 9,17, 2,32 Hz, 1 H) 7,23 (dd, J = 8,68, 2,08 Hz, 1 H) 7,26 -7,49 (m, 6 H) 7,73

25 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 8,02 (d, J = 9,29 Hz, 1 H) 9,22 (s, 1 H). CL-EM: 602 (M + H)+. Ejemplo 81: Diastereómero del Ejemplo 80 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2fenilacetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 81 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 80 durante su purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,06 -1,20 (m, 3 H) 1,37 -1,51 (m, 3 H) 1,68 -1,94 (m, 2 H) 2,09 -2,23 (m, 1 H) 2,24 -2,39 (m, J = 6,60 Hz, 1 H) 3,46 -3,57

5 (m, 1 H) 3,75 -3,85 (m, 4 H) 4,12 -4,25 (m, 1 H) 5,53 -5,69 (m, 2 H) 6,68 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,84 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 7,12 (dd, J = 9,17, 2,32 Hz, 1 H) 7,27 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,35 7,50 (m, 4 H) 7,52 -7,60 (m, 1 H) 7,77 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 7,81 -7,87 (m, 1 H) 7,97 (d, J = 9,05 Hz, 1 H). CL-EM: 602 (M + H)+.

Ejemplo 82: Diastereómero del Ejemplo 79

10 Sal del ácido trifluoroacético de (R)-1-((S)-2-(5-amino-2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin1-il)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluorofenil)etanona

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 82 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 79 durante su purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,12 (d, J = 6,60 Hz, 3 H) 1,29 15 1,42 (m, 6 H) 1,71 -1,95 (m, 2 H) 2,08 -2,20 (m, 1 H) 2,23 -2,36 (m, 1 H) 3,39 -3,49 (m, 1 H)

3:63 -3,75 (m, 1 H) 3,98 (c, 2 H) 4,09 -4,22 (m, 1 H) 5,58 (dd, J = 8,44, 3,06 Hz, 1 H) 5,80 (s, 1 H) 6,58 (dd, J = 8,68, 2,32 Hz, 1 H) 6,68 -6,76 (m, 2 H) 6,92 -7,01 (m, 3 H) 7,10 -7,22 (m, 2 H) 7,28 -7,35 (m, 1 H) 7,47 -7,58 (m, 1 H) 8,04 (d, J = 9,29 Hz, 1 H). CL-EM: 606 (M + H)+.

Ejemplo 83

20 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-iloxi)-2-(3-etoxi-4isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

83A: Ácido 4-metoxi-2-metilbenzoico

**(Ver fórmula)**

Un matraz equipado con un agitador mecánico, condensador de reflujo y embudo de

5 adición se cargó con magnesio (61,4 g) y THF (1 l) y se puso en una atmósfera de nitrógeno. El magnesio se trató con 4-bromo-3-metilanisol (500 g) y el matraz de reacción se calentó a 40ºC hasta que la reacción se inició bien. El 4-bromo-3-metil-anisol restante (9,5 kg) se añadió de forma continua durante las siguientes 1,5 h. La temperatura de reacción se mantuvo entre 50-60ºC con un baño de hielo/agua. El baño de hielo se retiró durante la adición del último

10 10%. Cuando se añadió la última parte del bromuro, la reacción se dejó en agitación durante 1,5 h, tiempo durante el cual la temperatura se redujo hasta 35ºC. En este punto, quedaba muy poco magnesio no consumido restante, sin embargo, la solución de reacción se calentó a 60ºC durante 30 min para garantizar que se completaba. La reacción se enfrió a -10ºC y a la mezcla de reacción se le añadió un exceso de dióxido de carbono a través del condensador. La

15 reacción se volvió bastante espesa, y la temperatura se aumentó hasta ~30ºC. En este punto, se añadió 1 l más de THF. Se añadió dióxido de carbono hasta que la reacción se completó y la temperatura comenzó a disminuir. Se retiraron un total de 350 ml de THF a presión reducida. La suspensión espesa resultante se inactivó con una mezcla de 4,4 l de agua enfriada con hielo y 320 ml de HCl concentrado. A la suspensión de color blanco resultante se le añadieron

20 4 l más de agua. El precipitado resultante se filtró y se lavó con 1,5 l de agua, se secó sobre el embudo durante una noche y se secó 60ºC a alto vacío, proporcionando 386,05 g de 83A en forma de un polvo de color blanco. El análisis por HPLC mostró un pico al tiempo de retención esperado 15,67 min y una pureza del 97,45% a 220 nm, y del 98,98% a 254 nm. 83B: 4-Metoxi-2-metilbenzamida

**(Ver fórmula)**

Una mezcla de 83A (386,05 g) en diclorometano (3 l) se combinó en un matraz equipado con un agitador mecánico, condensador de reflujo y embudo de adición, proporcionando una suspensión muy espesa. Se añadió DMF (1 ml) como catalizador, seguido

5 gota a gota de cloruro de oxalilo (330 g) durante aproximadamente 2 h. Los gases ácidos residuales se limpiaron a través de una torre de lavado de K2CO3. La suspensión se disolvió lentamente durante la adición, proporcionando una solución de color rojo de cloruro de ácido. El diclorometano (1,3 l) se retiró por destilación a 30ºC con ligero vacío y la solución concentrada resultante de cloruro de ácido se filtró con pulido a través de un embudo de vidrio

10 sinterizado para retirar cualquier sustancia insoluble. La solución filtrada se concentró, dando un residuo cristalino y se bombeó a alto vacío durante 30 min para retirar cualquier exceso de cloruro de oxalilo. El residuo cristalino se disolvió en THF (550 ml) y se tituló en un matraz grande que contenía hidróxido de amonio concentrado enfriado con hielo (1 l) durante ~15 min. La temperatura aumentó rápidamente hasta ~30ºC con la formación de una suspensión

15 espesa de producto. A esta suspensión oleosa de producto se le añadió agua (3 l) durante ~15 min, proporcionando una suspensión espesa de color blanco de producto. Este producto se filtró sobre vidrio sinterizado, se lavó con agua (1,5 l) y se secó bajo nitrógeno/vacío durante 36

h. Se aislaron 367,8 g de 83B en forma de un sólido de color blanquecino. El análisis por HPLC

mostró un pico al tiempo de retención esperado de 11,85 min, con una pureza del 95,15% a 20 220 nm, y del 97,29% a 254 nm.

83C: 4-Metoxi-2-metilbenzoil(N,N-dimetil)formamidina

**(Ver fórmula)**

Se disolvió 83B (296,15 g, 1,794 mol) en THF (1,5 l) en un matraz equipado con un agitador mecánico y cabezal de destilación, dando una suspensión espesa. Se añadió en una 25 porción DMF-DMA (263 ml,1,1 equiv.) y se calentó lentamente a suave reflujo. Después de 30 min a reflujo, la mezcla de reacción se convirtió en una solución homogénea. La reacción se mantuvo a reflujo durante 1,5 h y se comprobó por HPLC y TLC (10:1 de CH2Cl2/MeOH). A presión atmosférica, se retiraron por destilación 1150 ml de THF y se repusieron con 1500 ml de heptano (Debe apreciarse que si la solución no está completamente saturada, el THF

restante debería retirarse por destilación). La solución restante se enfrió lentamente a ta durante una noche con agitación y se sembró a 68ºC. Se observó una rápida cristalización. La suspensión resultante se enfrió a 0ºC, se filtró, se lavó con heptanos (500 ml) y se secó al vacío a ta durante 48 h. Se aislaron 384,6 g (97,4%) de 83C en forma de un sólido cristalino de color castaño claro. El análisis por HPLC-EM usando un sistema tamponante neutro de tampón de acetato de amonio sólo mostró un pico, con la masa esperada.

83D: 6-Metoxiisoquinolin-1-ol

**(Ver fórmula)**

Una suspensión de 83C (16,33 g) en una pequeña cantidad de THF (25 ml) se calentó

10 a 60ºC en un matraz equipado con una barra de agitación, condensador de reflujo y embudo de adición. Se tituló una solución de (terc-butóxido potásico 1 M en THF, 105 ml) durante un periodo de 30 min. La reacción se volvió de color amarillo claro, comenzó a precipitar un producto sólido después de aproximadamente 10 min y se volvió una suspensión espesa después de 30 min. La reacción se enfrió a ~30ºC y se neutralizó a pH 7 con 9,5 ml de HCl

15 conc. Se añadió agua (aproximadamente 25 ml) para disolver todas las sales y aún quedaba una sencilla separación de fases. Las fases se dividieron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con 25 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron lentamente a 60ºC, proporcionando un residuo cristalino. Se aislaron 12,16 g (93,6%) de 83D en forma de un sólido de color naranja claro. Se preparó una muestra analítica por

20 recristalización en acetato de etilo. tiempo de retención de CL = 13,533 min. RMN 1H (DMSOd6) δ 3,86 (s, 3H); 6,46 (d, 1H); 7,02-7,13 (m, 3H), 8,08 (d, 1H); 11,03 (s, 1H). 83E: 1-Cloro-6-metoxiisoquinolina

**(Ver fórmula)**

Una suspensión de 6-metoxiisoquinolona (116 g, 662 mmol) en oxicloruro de fósforo

25 (200 ml, 2,14 mol) se cargó en un matraz de evaporador rotatorio. La pasta espesa resultante se calentó en el evaporador rotatorio a 90ºC durante ~30 min. La reacción se aligeró, dando una solución espesa de color negro con desprendimiento de gas y después se hizo de nuevo pastosa, se calentó continuamente a 90ºC durante 30 min más y se comprobó por TLC. Se añadió una cantidad adicional de POCl3 (100 ml, 1,07 mol) y se calentó continuamente durante

2 h más. La reacción se completó (se comprobó por TLC; consumo completo del material de partida con cierta producción de una impureza polar) así que el exceso de POCl3 se retiró por destilación a alto vacío, dejando una masa sólida de producto en bruto. Esta masa sólida se trituró con acetato de etilo (500 ml) a 0ºC durante 3,5 h. El producto sólido se retiró por 5 filtración y se lavó con acetato de etilo frío (250 ml). Las aguas madre esencialmente no contenían producto y se desecharon. El peso de esta sal sólida en bruto era de ~208 gramos. Esta sal se disolvió en una mezcla de acetato de etilo frío (1000 ml) y agua (1000 ml) y se neutralizó a pH = 6,75 con NaHCO3 (209 g, 2,49 mol, 3,75 equiv. basándose en el material de partida). Las fases se dividieron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (500 10 ml) y se combinó con el primer producto que contenía la fase de acetato de etilo. El acetato de etilo se retiró por destilación, produciendo 110,8 g de residuo en bruto. Con el fin de retirar la impureza polar, este residuo se disolvió en una mezcla de acetato de etilo 200 ml y heptanos 100 ml y se pasó a través de un lecho de gel de sílice (500 g) eluyendo con una mezcla de 1:1 de acetato de etilo/heptanos. Las fracciones que contenían el producto se concentraron, dando

15 un residuo, proporcionando sólidos de color rosado-amarillo. Estos sólidos se recristalizaron en heptanos calientes (~75ºC) (1000 ml) y se enfriaron a ta y después a 0ºC. La filtración y el lavado con heptanos fríos (250 ml) seguido de secado al vacío proporcionaron 83E purificado en forma de un sólido cristalino de color blanquecino. (98,02 g, 506 mmol, 76,5%). 83F: 6-Metoxiisoquinolin-1-amina

**(Ver fórmula)**

20

Un tubo sellable se cargó con 83E (770 mg, 3,98 mmol), óxido de cobre (I) (30 mg) y NH3 ~12 M en etilenglicol (5 ml). El tubo se cerró herméticamente y la reacción se calentó a 120ºC durante 72 h. Después de enfriar a ta, la reacción se diluyó con metanol y se purificó por HPLC preparativa (MeOH/agua/TFA), proporcionando 83F (832 mg, 72%). CL-EM: 175,23 (M

25 + H)+.

83G: 1-Aminoisoquinolin-6-ol

**(Ver fórmula)**

A 83F (345 mg, 2,0 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) a 0ºC se le añadió tribromuro de boro (8,0

ml, solución 1 M en CH2Cl2). Después de calentar a ta y agitar durante una noche, la reacción se concentró y se purificó por HPLC preparativa (MeOH/agua/TFA), proporcionando sal del ácido trifluoroacético de 1-aminoisoquinolin-6-ol (240 mg, 44%). CL-EM: 161,2 (M + H)+. El producto (83 mg, 0,30 mmol) se disolvió en metanol (10 ml) y se añadió dianión Resina WA21J (2 g). Después de agitar durante 1 h, la reacción se filtró, proporcionando la amina libre 83G (41 mg, 85%). CL-EM: 161,18 (M + H)+.

83H: Sal del ácido trifluoroacético de 2-(1-aminoisoquinolin-6-iloxi)-2-(3-etoxi-4isopropoxifenil)acetato de bencilo

**(Ver fórmula)**

10 Una mezcla de 83G (93 mg, 0,58 mmol) en DMF (5 ml) y NaH al 60% (32 mg, 0,80 mmol) se agitó durante 20 min. A esta mezcla se le añadió éster bencílico del ácido cloro-(3etoxi-4-isopropoxi-fenil)-acético (documento WO 2004072101, que se incorpora en el presente documento por referencia) (265 mg, 0,73 mmol) en DMF (2 ml). Después de agitar durante 1 h, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, después se secó

15 (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa (MeOH/agua/TFA), proporcionando 83H (160 mg, 46%). CL-EM: 487,25 (M + H)+. 83I: Sal del ácido trifluoroacético del ácido 2-(1-aminoisoquinolin-6-iloxi)-2-(3-etoxi-4isopropoxifenil)acético

**(Ver fórmula)**

A 83H (131 mg, 0,22 mmol) en THF (8 ml) se le añadió Pd al 10%/C (cat.) y la mezcla se hidrogenó a 344,74 kPa (50 psi) durante 3 h y después a 413,68 kPa (60 psi) durante 2 h. La reacción se filtró y se concentró, proporcionando 83I (85 mg, 76%). CL-EM: 397,10 (M + H)+.

83J: Ejemplo 83

Una mezcla de 83I (32 mg, 0,080 mmol), 44A(31 mg, 0,085 mmol), EDCl (35 mg, 0,18

mmol), HOAT (11 mg, 0,080 mmol) y DIEA (0,07 ml, 0,06 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a 60ºC durante 2 h y después a ta durante una noche. La reacción se diluyó con salmuera y acetato de etilo y las fases se separaron. La fase orgánica se concentró y se purificó por HPLC preparativa (MeOHM2O/TFA), proporcionando el Ejemplo 83 (14 mg, 22%). RMN 1H (400 5 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,13 (d, J = 6,59 Hz, 3 H) 1,26 -1,42 (m, 12 H) 1,65 -1,79 (m, 1 H) 2,00 -2,22 (m, 2 H) 2,39 -2,59 (m, 1 H) 3,70 (s, 3 H) 3,77 -4,01 (m, 4 H) 4,11 -4,22 (m, 1 H) 4,51 -4,66 (m, 1 H) 5,71 (dd, J = 8,13, 5,05 Hz, 1 H) 6,18 (s, 1 H) 6,94 -7,01 (m, 2 H) 7,03 7,14 (m, 2 H) 7,17 -7,23 (m, 2 H) 7,26 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 7,40 (dd, J = 9,23, 2,64 Hz, 1 H) 7,48 (d, J = 7,03 Hz, 1 H) 7,73 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 8,32 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 9,40 (s, 1 H); CL

10 EM: 705,57 (M + H)+.

83F: 6-Metoxiisoquinolin-1-amina

**(Ver fórmula)**

Un tubo sellable se cargó con 83E (770 mg, 3,98 mmol), óxido de cobre (I) (30 mg) y NH3 ~112 M en etilenglicol (5 ml). El tubo se cerró herméticamente y la reacción se calentó a 15 120ºC durante 72 h. Después de enfriar a ta, la reacción se diluyó con metanol y se purificó por HPLC preparativa (MeOH/agua/TFA), proporcionando 83F (832 mg, 72%). CL-EM: 175,23 (M

+ H)+.

83G: 1-aminoisoquinolin-6-ol

**(Ver fórmula)**

20 A 83F (345 mg, 2,0 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) a 0ºC se le añadió tribromuro de boro (8,0 ml, solución 1 M en CH2Cl2). Después de calentar a ta y agitar durante una noche, la reacción se concentró y se purificó por HPLC preparativa (MeOH/agua/TFA), proporcionando sal del ácido trifluoroacético de 1-aminoisoquinolin-6-ol (240 mg, 44%). CL-EM: 161,2 (M + H)+. El producto (83 mg, 0,30 mmol) se disolvió en metanol (10 ml) y se añadió dianión Resina WA21J

25 (2 g). Después de agitar durante 1 h, la reacción se filtró, proporcionando la amina libre 83G (41 mg, 85%). CL-EM: 161,18 (M + H)+. 83H: Sal del ácido trifluoroacético de 2-(1-aminoisoquinolin-6-iloxi)-2-(3-etoxi-4isopropoxifenil)acetato de bencilo

**(Ver fórmula)**

Una mezcla de 83G (93 mg, 0,58 mmol) en DMF (5 ml) y NaH al 60% (32 mg, 0,80 mmol) se agitó durante 20 min. A esta mezcla se le añadió éster bencílico del ácido cloro-(3etoxi-4-isopropoxi-fenil)-acético (documento WO 2004072101, que se incorpora en el presente

5 documento por referencia) (265 mg, 0,73 mmol) en DMF (2 ml). Después de agitar durante 1 h, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera después se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa (MeOH/agua/TFA), proporcionando 83H (160 mg, 46%). CL-EM: 487,25 (M + H)+. 83I: Sal del ácido trifluoroacético del ácido 2-(1-aminoisoquinolin-6-iloxi)-2-(3-etoxi-4

10 isopropoxifenil)acético

**(Ver fórmula)**

A 83H (131 mg, 0,22 mmol) en THF (8 ml) se le añadió Pd al 10%/C (cat.) y la mezcla

se hidrogenó a 344,74 kPa (50 psi) durante 3 h y después a 413,68 kPa (60 psi) durante 2 h.

La reacción se filtró y se concentró, proporcionando 83I (85 mg, 76%). CL-EM: 397,10 (M +

15 H)+.

83J: Ejemplo 83

Una mezcla de 83I (32 mg, 0,080 mmol), 44A (31 mg, 0,085 mmol), EDCl (35 mg, 0,18

mmol), HOAT (11 mg, 0,080 mmol) y DIEA (0,07 ml, 0,06 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a 60ºC

durante 2 h y después a ta durante una noche. La reacción se diluyó con salmuera y acetato

20 de etilo y las fases se separaron. La fase orgánica se concentró y se purificó por HPLC preparativa (MeOH/H2O/TFA), proporcionando el Ejemplo 83 (14 mg, 22%). RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,13 (d, J = 6,59 Hz, 3 H) 1,26 -1,42 (m, 12 H) 1,65 -1,79 (m, 1 H) 2,00 -2,22 (m, 2 H) 2,39 -2,59 (m, 1 H) 3,70 (s, 3 H) 3,77 -4,01 (m, 4 H) 4,11 -4,22 (m, 1 H) 4,51 -4,66 (m, 1 H) 5,71 (dd, J = 8,13, 5,05 Hz, 1 H) 6,18 (s, 1 H) 6,94 -7,01 (m, 2 H) 7,03 7,14 (m, 2 H) 7,17 -7,23 (m, 2 H) 7,26 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 7,40 (dd, J = 9,23, 2,64 Hz, 1 H) 7,48 (d, J = 7,03 Hz, 1 H) 7,73 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 8,32 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 9,40 (s, 1 H); CLEM: 705,57 (M + H)+.

Ejemplo 84 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etil-2fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

84A: 1-(3-Bromo-4-fluorofenil)etanol

**(Ver fórmula)**

10 A una solución de 3-bromo-4-fluoroacetofenona (10 g, 46 mmol) en THF (100 ml) y metanol (1,0 ml) se le añadió borohidruro sódico (2,1 g, 55,5 mmol). La mezcla se calentó a 70ºC durante 1 h y después se enfrió a ta. La reacción se interrumpió con 100 ml de una solución 1 N de HCl y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se

15 purificó por cromatografía en columna, dando 9,8 g de 84A (rendimiento del 97%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,48 (d, J = 6,15 Hz, 3 H) 7,24 -7,33 (m, 1 H) 7,59 (dd, J = 6,59, 2,20 Hz, 1 H). 84B: 2-Bromo-4-etil-1-fluorobenceno

**(Ver fórmula)**

A 84A (9,8 g, 45 mmol) en ácido trifluoroacético (20 ml) se le añadió le trietilsilano (14,3

ml, 90 mmol). Después de agitar a 50ºC durante 6 h, la reacción se interrumpió con 100 ml de

una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con éter dietílico (3 x). Las fases orgánicas

combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo resultante se destiló a 200ºC, dando 84B (pureza el 85%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,22 (t, J = 7,69 Hz, 3 H) 2,60 (c, J = 7,47 Hz, 2 H) 7,02 (t, J = 8,57 Hz, 1 H) 7,06 -7,12 (m, 1 H) 7,37 (dd, J = 6,59, 2,20 Hz, 1 H).

84C: Ácido 5-etil-2-fluorofenilborónico

**(Ver fórmula)**

A 84B (550 mg, 2,3 mmol) en THF (10 ml) se le añadió n-butil litio 1,6 M en hexano (2,2

ml, 3,5 mmol) a -78ºC. Después de agitar durante 1 h, se introdujo borato de trimetilo (0,52 ml,

4,6 mmol) a -78ºC. La mezcla de reacción se calentó a ta durante una noche. Después, se

10 interrumpió con HCl 1,0 N (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, dando 255 mg de un sólido de color blanco de 84C. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,15 -1,27 (m, 3 H) 2,61 (c, J = 7,76 Hz, 2 H) 6,94 ((t, J = 8,57 Hz, 1 H) 7,17 -7,27 (m, 2 H).

15 84D: Ácido 2-(1-di-terc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etil-2-fluorofenil)acético

**(Ver fórmula)**

Una mezcla de 84C (36 mg, 0,23 mmol), 1B (72 mg, 0,2 mmol) y ácido glioxílico monohidrato (21 mg, 0,23 mmol) en acetonitrilo (0,7 ml) y DMF (0,07 ml) se calentó a 85ºC 20 durante 30 min en un reactor de microondas. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (CH2Cl2:MeOH = 100:15), dando 54 mg (rendimiento del 51%) de 84D en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,05 (t, J = 7,47 Hz, 3 H) 1,16 (s, 18 H) 2,48 (c, J = 7,62 Hz, 2 H) 5,44 (s, 1 H) 6,61 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,93 -7,00 (m, 1 H) 7,03 -7,10 (m, 1 H) 7,18 (dd, J = 9,23, 2,20 Hz, 1 H) 7,25 (dd, J = 7,03, 2,20 Hz, 1 H) 7,35 (d, J

25 = 5,71 Hz, 1 H) 7,54 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 7,93 (d, J = 6,15 Hz, 1 H) CL-EM: 540 (M + H)+.

84E: Ejemplo 84

El Ejemplo 84 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 84D y 44A. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua

5 al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,05 (t, J = 7,58 Hz, 3H) 1,18 (t, J = 6,48 Hz, 3 H) 1,43 (d, J = 6,85 Hz, 3 H) 1,66 -1,81 (m, J = 4,16 Hz, 1 H) 2,01 -2,19 (m, 2 H) 2,40 -2,60 (m, 3 H) 3,63 -3,69 (m, J = 9,54 Hz, 1 H) 3,71 (s, 3 H) 3,87 -4,04 (m, 1 H) 4,11 4,24 (m, 1 H) 5,72 (dd, J = 8,44, 5,01 Hz, 1 H) 5,83 (s, 1 H) 6,79 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,90 (d, J

10 = 7,09 Hz, 1 H) 7,00 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,04 -7,10 (m, 1 H) 7,10 -7,29 (m, 4 H) 7,33 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,76 (d, J = 8,56 Hz, 1 H) 8,06 (d, J = 9,29 Hz, 1 H) 9,41 (s, 1 H). CL-EM: 648 (M

+ H)+.

Ejemplo 85: Diastereómero del Ejemplo 84 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etil-215 fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 85 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 84 durante su

purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,03 -1,23 (m, 6 H) 1,33 -1,44

(m, 3 H) 1,64 -1,80 (m, 1 H) 1,98-2,15 (m, 2 H) 2,41 -2,66 (m, 2 H) 2,70 (d, J = 22,74 Hz, 1 H)

20 3,55 -3,67 (m, 1 H) 3,74 -3,90 (m, 1 H) 4,08 -4,23 (m, J = 10,03 Hz, 1 H) 5,65 (dd, J = 8,31,4,65 Hz, 1H) 5,78 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 5,85 (s, 1 H) 6,49 (dd, J = 8,93, 2,57 Hz, 1 H) 6,73 -6,81 (m, J = 2,45 Hz, 1 H) 6,89 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,10 -7,19 (m, 3 H) 7,20 -7,29 (m, 1 H) 7,32 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,54 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 8,06 (d, J = 9,05 Hz, 1 H). CL-EM: 648 (M

+ H)+.

25 Ejemplo 86 Sal del ácido trifluoroacético 3-((R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2-fluoro4,5-dimetoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

86A: 1-Fluoro-2-yodo-4,5-dimetoxibenceno

**(Ver fórmula)**

Se obtuvo 86A (656 mg, rendimiento del 66%) a partir de 64C (960 mg, 3,58 mmol) y yoduro de metilo (0,3 ml, 4,83 mmol) en un procedimiento similar al usado en la preparación de 64D. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,86 (s, 6 H) 6,67 (m, 1 H) 7,10 (m, 1 H). 86B: Ácido 2-fluoro-4,5-dimetoxifenilborónico

**(Ver fórmula)**

Se obtuvo 86B (330 mg, rendimiento del 72%) a partir de 86A (650 mg, 2,3 mmol) 10 usando un procedimiento similar al usado en la preparación de 64E. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,80 (s,3 H) 3,83 (s, 3 H) 6,72 (m, 1 H) 6,89 (m, 1 H).

86C: Ácido 2-(1-di-terc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4,5-dimetoxi-2fluoro-fenil)acético

**(Ver fórmula)**

Una mezcla de 86B (46 mg, 0,23 mmol), 1B (72 mg, 0,2 mmol) y ácido glioxílico monohidrato (21 mg, 0,23 mmol) en acetonitrilo (0,7 ml) y DMF (0,07 ml) se calentó a 85ºC durante 30 min en un reactor de microondas. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (CH2Cl2:MeOH = 100:15), dando 92 mg (rendimiento del 70%) de 86C

5 en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,26 (s, 18 H) 3,71 (s, 3 H) 3,76 (s, 3 H) 5,46 (s, 1 H) 6,71 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,78 (d, J = 11,42 Hz, 1 H) 6,93 (d, J = 7,03 Hz, 1 H) 7,18 (dd, J = 9,23,2,20 Hz, 1 H) 7,39 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 7,64 (d, J= 8,79 Hz, 1 H) 8,08 (d, J= 5,71 Hz, 1 H).

86D: Ejemplo 86

10 El Ejemplo 86 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 86C y 44A. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un

15 caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,15 -1,24 (m, 3 H) 1,36 -1,47 (m, 3 H) 1,65 -1,82 (m, 1 H) 2,00 -2,19 (m, 2 H) 2,40 -2,60 (m, 1 H) 3,46 -3,53 (m, 3 H) 3,56 3,66 (m, 1 H) 3,68 -3,75 (m, 3 H) 3,83 -3,89 (m, 3 H) 3,92 -4,02 (m, 1 H) 4,06 -4,21 (m, 1 H) 5,69 (dd, J = 8,07, 5,62 Hz, 1 H) 5,77 (s, I H) 6,53 (d, J = 6,85 Hz, 1 H) 6,79 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,86 -6,97 (m, 2 H) 7,08 -7,25 (m, 3 H) 7,33 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,76 (d, J = 9,05 Hz, 1 H)

20 8,05 (d, J = 9,05 Hz, 1 H) 9,42 (s, 1 H). CL-EM: 680 (M + H)+. Ejemplo 87: Diastereómero del Ejemplo 86 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2fluoro-4,5-dimetoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 87 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 86 durante su purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 0,94 -1,24 (m, 3 H) 1,30 -1,51 (m, 3 H) 1,77 (dd, J = 15,04, 3,06 Hz, 1 H) 1,95 -2,25 (m, 2 H) 2,25 -2,58 (m, 1 H) 3,41 -3,64 (m, 2 H) 3,63 -3,94 (m, 9 H) 4,04 -4,28 (m, 1 H) 5,57 -5,71 (m, 1 H) 5,72 -5,86 (m, 1 H) 6,59 -7,03 (m, 4 H) 7,09 -7,24 (m, 2 H) 7,21 -7,42 (m, 2 H) 7,69 -7,87 (m, 1 H) 8,03 (d, J = 9,29 Hz, 1 H) 9,69 (s, 1 H). CL-EM: 680 (M + H)+.

Ejemplo 88 Sal del ácido trifluoroacético de (2R,3S)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5etoxi-2-fluorofenil)acetil)-2-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 88 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general

usando 30A y 58A. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una

columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal

10 (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,06 -1,17 (m, 3 H) 1,34 -1,47 (m, 6 H) 2,11 (dd, J = 13,69, 6,60 Hz, 1H) 2,49 (dd, J = 13,33, 11,13 Hz, 1 H) 2,83 -2,98 (m, 1 H) 3,22 -3,30 (m, 1 H) 3,61 (s, 3 H) 3,70 -3,83 (m, 1 H) 3,93 -4,17 (m, 2 H) 4,27 -4,43 (m, 1 H)

15 5,88 (s, 1 H) 6,00 (s, 1 H) 6,80 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,90 -7,04 (m, 3 H) 7,06 -7,21 (m, 2 H) 7,37 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,46 -7,57 (m, 1 H) 7,62 -7,78 (m, 2 H) 7,88 -7,95 (m, 1 H) 8,02 (d, J = 9,29 Hz, 1 H). CL-EM: 649 (M + H)+. Ejemplo 89: Diastereómero del Ejemplo 88 Sal del ácido trifluoroacético de (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5

20 etoxi-2-fluorofenil)acetil)-2-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 89 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 88 durante su purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,14 (d, J = 6,60 Hz, 3 H) 1,24 1,33 (m, 3 H) 1,33 -1,42 (m, 3 H) 2,15 -2,42 (m, 2 H) 2,89 -3,03 (m, 1 H) 3,66 -3,97 (m, 7 H) 4,04 -4,21 (m, 1 H) 5,77 (s, 1 H) 6,03 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 6,63 -6,89 (m, 3 H) 6,92 -7,07 (m, 2 H) 7,11 -7,25 (m, 2 H) 7,36 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,41 -7,58 (m, 2 H) 7,93 (dd, J = 7,83, 1,47 Hz, 1 H) 8,08 (d, J = 9,29 Hz, 1 H). CL-EM: 649 (M + H)+.

imagen21

El Ejemplo 90 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 83 durante su purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,08 (d, J = 6,59 Hz, 3 H) 1,30 1,43 (m,12 H) 1,66 -1,79 (m, 1 H) 1,82 -1,96 (m, 1 H) 2,10 -2,23 (m, 1 H) 2,23 -2,40 (m, 1 H) 3,48 -3,60 (m, 1 H) 3,72 -3,82 (m, 1 H) 3,84 (s, 3 H) 4,06 (c, J = 7,03 Hz, 2 H) 4,11 -4,20 (m,

15 1 H) 4,53 -4,63 (m, 1 H) 5,65 (dd, J = 8,35, 3,95 Hz, 1 H) 6,26 (s, 1 H) 6,97 -7,21 (m, 5 H) 7,32 (dd, J = 8,79, 2,20 Hz, 1 H) 7,37 (dd, J = 9,23, 2,20 Hz, 1 H) 7,43 (d, J = 7,03 Hz, 1 H) 7,74 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) 7,89 (s, 1 H) 8,24 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 9,79 (s, 1 H); 705,57 (M + H)+. Ejemplo 91 Sal del ácido trifluoroacético de (2R,3S)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2

20 fluoro-4,5-dimetoxifenil)acetil)-2-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 91 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 86C y 58A. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal

5 (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,08 -1,19 (m, 3 H) 1,37 -1,47 (m, 3 H) 2,11 (dd, J = 13 45, 6,60 Hz, 1 H) 2,36 -2,60 (m, 1 H) 2,92 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 3,16 3,27 (m, 1 H) 3,56 -3,66 (m, 3 H) 3,73 -3,85 (m, 1 H) 3,84 -3,92 (m, 6 H) 4,35 (t, J = 9,05 Hz,

10 1 H) 5,83 (s, 1 H) 6,01 (s, 1 H) 6,74 -6,82 (m, 1 H) 6,86 -7,01 (m, 3 H) 7,10 (dd, J = 9,17, 2,32 Hz, 1 H) 7,38 (t, J = 7,34 Hz, 1 H) 7,45 -7,57 (m, 1 H) 7,65 -7,77 (m, 2 H) 7,88 -7,95 (m, 1 H) 8,02 (d, J = 9,29 Hz, 1 H). CL-EM: 665 (M + H)+. Ejemplo 92: Diastereómero del Ejemplo 91 Sal del ácido trifluoroacético de (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2

15 fluoro-4,5-dimetoxifenil)acetil)-2-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 92 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 91 durante su purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,13 (d, J = 6,60 Hz, 3 H) 1,37 (d, 20 J = 6,85 Hz, 3 H) 2,17 -2,42 (m, 2 H) 2,87 -3,03 (m, 1 H) 3,59 (s, 3 H) 3,68 -3,85 (m, 5 H)

3,84 -3,92 (m, 3 H) 4,02 -4,20 (m, 1 H) 5,72 (s, 1 H) 6,03 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,61 -6,84 (m, 3 H) 6,97 (d, J = 11,25 Hz, 1H) 7,04 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,15 (dd, J = 9,17, 2,32 Hz, 1 H) 7,36 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,41 -7,58 (m, 2 H) 7,93 (dd, J = 7,83, 1,47 Hz, 1 H) 8,08 (d, J = 9,29 Hz, 1 H). CL-EM: 665 (M + H)+.

Ejemplo 93 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2(2-fluoro-4,5-dimetoxifenil)acetil)-2-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 93 se preparó por hidrólisis del éster metílico del Ejemplo 92 en un

10 procedimiento similar al usado en el Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,13 (d, J = 6,60 Hz, 3 H) 1,37 (d, J = 6,85 Hz, 3 H) 2,15 -2,45 (m, 2 H) 2,92 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 3,59 (s, 3 H) 3,69 -3,85 (m, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 3,99 -4,20 (m, 1 H) 5,69 (s, 1 H) 6,08 (s, 1 H) 6,69 -6,84 (m, 3 H) 6,97 (d, J = 11,25 Hz, 1 H) 7,05 (d, J = 6,85 Hz, 1 H) 7,14 (dd, J = 9,17,2,32 Hz, 1 H) 7,33 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,42 -7,58 (m, 2 H) 7,94 (dd, J = 7,58, 1,47 Hz, 1

15 H) 8,06 (d, J = 9,29 Hz, 1H). CL-EM: 651 (M + H)+, Ejemplo 94 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2,4difluoro-5-metilfenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

20 94A: 1,5-Difluoro-2-yodo-4-metilbenceno

**(Ver fórmula)**

A una solución de 2,4-difluoro-1-metilbenceno (6 g, 47 mmol) en ácido trifluoroacético (15 ml) se le añadió N-yodo-succinimida (12,1 g). La mezcla se agitó a ta durante una noche antes de verterse en hielo y se extrajo con hexanos. La fase orgánica se separó y se lavó con

5 Na2S2O3 saturado, NaHCO3 y salmuera y después se secó sobre MgSO4. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, dando 94A (10,7 g, rendimiento del 90%) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,15 -2,30 (m, 3 H) 6,73 -6,85 (m, 1 H) 7,55 (t, J = 7,69 Hz, 3 H).

94B: Ácido 2,4-difluoro-5-metilfenilborónico

10

**(Ver fórmula)**

A 94A (2,8 g, 11 mmol) en THF (50 ml) se le añadió n-BuLi (1,6 M en hexano, 8,9 ml) a -78ºC. Después de 10 min de agitación, se introdujo borato de trimetilo (2,5 ml). La mezcla se agitó de -78ºC a ta durante una noche. La reacción se interrumpió con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó y se lavó con Na2S2O3 saturado y salmuera y se secó sobre

15 MgSO4. La evaporación del disolvente dio el producto 94B (1,66 g, rendimiento del 88%) en forma de un sólido de color blanco RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,22 (s, 3 H) 6,82 (t, J = 9,23 Hz, 1 H) 7,26 (t, J = 7,69 Hz, 1 H). 94C: Ácido 2-(1-di-terc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2,4-di-fluoro-5metilfenil)acético

**(Ver fórmula)**

Una mezcla de 94C (62 mg, 0,36 mmol), 1B (108 mg, 0,3 mmol) y ácido glioxílico

monohidrato (33 mg, 0,36 mmol) en acetonitrilo (0,7 ml) y DMF (0,07 ml) se calentó a 85ºC durante 30 min en un reactor de microondas. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (CH2Cl2:MeOH = 100:15), dando 66 mg (rendimiento del 41%) de 94C en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,27 (s, 18 H) 2,20 (s, 3 H) 5,50

5 (s, 1 H) 6,71 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,98 (t, J = 9,67 Hz, 1 H) 7,28 (dd, J = 9,23, 2,20 Hz, 1 H) 7,41 (t, J = 8,35 Hz, 1 H) 7,47 (d, J = 5,71 Hz, 1 H) 7,65 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) 7,97 (s, 1 H) 8,05 (d, J = 5,71 Hz, 1 H). CL-EM: 544 (M + H)+.

94D: Ejemplo 94 El Ejemplo 94 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general

10 usando 94C y 44A. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,18 (d, J = 6,60 Hz, 3 H) 1,42 (d, J

15 = 6,85 Hz, 3 H) 1,57 -1,76 (m, 1 H) 1,92 -2,12 (m, 2 H) 2,20 (s, 3 H) 2,40 -2,63 (m, 1 H) 3,71 (s, 3 H) 3,90 -4,12 (m, 2 H) 5,67 (t, J = 7,09 Hz, 1 H) 5,87 (s, 1 H) 6,71 -6,99 (m, 3 H) 7,06 7,38 (m, 5 H) 7,75 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 7,95 -8,11 (m, 1 H) 9,49 (s, 1 H). CL-EM: 652 (M + H)+. Ejemplo 95: Diastereómero del Ejemplo 94 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2,4

20 difluoro-5-metilfenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 95 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 94 durante su

purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,06 -1,19 (m, 3 H) 1,34 -1,46

(m, 3 H) 1,68 -1,83 (m, J = 17,12 Hz, 1 H) 1,86 -2,01 (m, J = 13,69, 13,69 Hz, 1 H) 2,02 -2,18

25 (m, 1 H) 2,26 (s, 3 H) 2,29 -2,47 (m, J = 12,23 Hz, 1 H) 3,33 -3,41 (m, 1 H) 3,64 -3,78 (m, 2 H) 3,82 (s, 3 H) 3,96 -4,17 (m, 1 H) 5,65 (dd, J = 8,31, 3,42 Hz, 1 H) 5,90 (s, 1 H) 6,73 -6,91 (m, 2 H) 6,92 -7,06 (m, 1 H) 7,17 -7,46 (m, 4 H) 7,79 (d, J = 8,56 Hz, 1 H) 7,88 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 8,06 (d, J = 9,05 Hz, 1 H). CL-EM: 652 (M + H)+. Ejemplo 96

Sal del ácido trifluoroacético del ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2(5-etoxi-2-fluoro-4-isopropoxifenil)acetil)-2-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3carboxílico

**(Ver fórmula)**

5 El Ejemplo 96 se preparó por hidrólisis del éster metílico del Ejemplo 59 usando un procedimiento similar al usado en la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, Metanold4) δ ppm 1,06 -1,20 (m, 3 H) 1,23 -1,43 (m, 12 H) 2,19 -2,47 (m, 2 H) 2,92 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 3,65 -3,83 (m, 1 H) 3,80 -4,07 (m, 3 H) 4,06 -4,22 (m, 1 H) 4,50 -4,70 (m, 1 H) 5,40 (s, 1 H) 6,08 (s, 1 H) 6,62 -6,81 (m, 2 H) 6,95 -7,21 (m, 5 H) 7,32 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,38 -7,48

10 (m, 1 H) 7,47 -7,59 (m, 1 H) 7,93 (dd, J = 7,83, 1,22 Hz, 1 H) 8,05 (d, J = 9,29 Hz, 1 H). CLEM: 693 (M + H)+.

Ejemplo 97 Sal del ácido trifluoroacético 3-((R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2,4

imagen22

97A: Carbonato de bis(2,4-difluorofenilo)

**(Ver fórmula)**

A una solución de 2,4-difluorofenol (3,3 g, 25,4 mmol) en tolueno (7,0 ml) se le añadieron piridina (4,5 ml) y fosgeno (1,9 M en tolueno, 6,7 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó durante una noche a ta antes de que se inactivara con agua y se extrajera con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron, dando el producto 97A en forma de un sólido de color blanco (3,4 g, rendimiento del 94%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,89 -6,95 (m, 2 H) 6,95 -7,02 (m, 2 H) 7,27 -7,34 (m, 2 H).

97B: Carbonato de bis(5-bromo-2,4-difluorofenilo)

**(Ver fórmula)**

10 A 97A (4,4 g, 15,38 mmol) en H2SO4 conc. (75 ml) se le añadió bromo (2,3 ml) a ta. La mezcla se calentó a 50ºC y se burbujeó cloro a su través durante 2 h antes de enfriarse a ta y verterse en hielo. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró, dando 97B en forma de un sólido de color blanquecino (6,6 g, rendimiento del 81%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,09 (dd, J = 9,67, 7,91 Hz, 2 H) 7,55

15 7,60 (m, 2 H).

97C: 5-Bromo-2,4-difluorofenol

**(Ver fórmula)**

A una suspensión de 97B (6,6 g, 15 mmol) en metanol (15 ml) se le añadió NaOH (1,2 g en forma de una solución acosa al 50%) a 0ºC. Después de que el análisis por TLC (EtOAc

20 al 10%/Hexano) indicara que la reacción se había completado (1,0 h), la mezcla se diluyó con éter dietílico y se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró, dando 97C en forma de un aceite incoloro (6,3 g, rendimiento del 100%). RMN 1H(400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,94 (dd, J = 10,11, 7,91 Hz, 1 H) 7,20 (dd, J = 8,79, 6,59 Hz, 1 H).

25 97D: 1-Bromo-5-etoxi-2,4-difluorobenceno

**(Ver fórmula)**

A 97C (2,0 g, 10 mmol) en acetona (30 ml) se le añadieron K2CO3 (4,1 g) y yodoetano (2,4 ml). La mezcla se agitó a ta durante una noche. Después de que el análisis por TLC (EtOAc al 10%/Hexano) indicara que la reacción se había completado, la mezcla se diluyó con

5 éter dietílico y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró, dando 97D en forma de un aceite incoloro (1,7 g, rendimiento del 72%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,44 (t, J = 7,03 Hz, 3 H) 4,07 (c, J = 7,03 Hz, 2 H) 6,94 (dd, J = 10,77, 8,13 Hz, 1 H) 7,11 (dd, J = 8,35,6,59 Hz, 1 H).

97E: Ácido 5-etoxi-2,4-difluorofenilborónico

10

**(Ver fórmula)**

A 97D (670 mg, 2,83 mmol) en THF (10 ml) se le añadió n-BuLi (1,6 M en hexano, 2,3 ml) a -78ºC. Después de agitar durante 15 min, se introdujo borato de trimetilo (0,634 ml). La mezcla se agitó de -78ºC a ta durante 5 h antes de inactivarse con HCl 1 N. Se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con Na2S2O3 saturado y salmuera y se secó sobre

15 MgSO4. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, dando 97E (400 mg, rendimiento del 70%) en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,38 (t, J = 7,03 Hz, 3 H) 3,91 -4,25 (m, 2 H) 6,72 -6,98 (m, 1 H) 6,97 -7,17 (m, 1 H). 97F: Ácido 2-(1-di-terc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2,4-di-fluoro-5etoxifenil)acético

**(Ver fórmula)**

Una mezcla de 97E (51 mg, 0,15 mmol), 1B (54 mg, 0,15 mmol) y ácido glioxílico

monohidrato (17 mg, 0,18 mmol) en acetonitrilo (0,7 ml) y DMF (0,07 ml) se calentó a 85ºC durante 30 min en un reactor de microondas. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (CH2Cl2:MeOH = 100:15), dando 37 mg (rendimiento del 43%) de 97F en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,27 (s, 18 H) 1,32 (t, J = 6,81

5 Hz, 3 H) 3,96 -4,09 (m, 2 H) 5,52 (s, 1 H) 6,73 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 7,02 -7,10 (m, 1 H) 7,21 (dd, J = 9,23,7,03 Hz, 1 H) 7,29 (dd, J = 9,01, 2,42 Hz, 1 H) 7,47 (d, J = 6,59 Hz, 1 H) 7,66 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 7,98 (s, 1 H) 8,05 (d, J = 5,71 Hz, 1 H), CL-EM: 574 (M + H)+.

97G: Ejemplo 97 El Ejemplo 97 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general

10 usando 97F y 44A. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,16 (d, J = 6,60 Hz, 3 H) 1,25 (t, J

15 = 6,97 Hz, 3 H) 1,40 (t, J = 6,97 Hz, 3 H) 1,71 (dd, J = 12,72, 6,11 Hz, 1 H) 2,09 (dd, J = 16,26, 6,97 Hz, 2 H) 2,41 -2,61 (m, J = 7,83 Hz, 1 H) 3,51 -3,66 (m, 2 H) 3,67 -3,84 (m, 4 H) 3,89 4,02 (m, 1 H) 4,06 -4,25 (m, J = 9,05 Hz, 1 H) 5,68 (dd, J = 7,83,5,38 Hz, 1 H) 5,80 (s, 1 H) 6,69 (dd, J = 9,05, 6,85 Hz, 1 H) 6,78 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 6,90 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,06 7,19 (m, 3 H) 7,27 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 7,32 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,74 (d, J = 8,56 Hz, 1 H)

20 8,05 (d, J = 9,29 Hz, 1 H) 9,54 (s, 1 H). CL-EM: 682 (M + H)+. Ejemplo 98 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2,4difluoro-5-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

25 98A: 2,4-Difluoro-5-metoxibenzaldehído

**(Ver fórmula)**

A 2,4-difluoro-1-metoxibenceno (1,14 g, 7,9 mmol) a 0ºC se le añadieron tetracloruro de titanio (1,73 ml, 15,8 mmol) y dicloro(metoxi)metano (1,40 ml, 15,8 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 10 min. En este punto, la agitación se volvió difícil. Se añadió CH2Cl2 (1,5 ml) y la

5 mezcla se dejó calentar a ta durante una noche. Después de la dilución con CH2Cl2 (50 ml), la mezcla se vertió en hielo picado. La fase orgánica se recogió, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la retirada del disolvente, el producto 98A precipitó de los hexanos en forma de un sólido de color blanco (900 mg, rendimiento del 80%). RMN 19F (376 MHz, CDCl3) δ ppm -128,47 (s, 1 F) -118,08 (s, 1 F).

10 98B: 2-(2,4-Difluoro-5-metoxifenil)-2-hidroxiacetonitrilo

**(Ver fórmula)**

A 98A (506 mg, 2,94 mmol) en acetato de etilo (10 ml) se le añadió una solución de KCN (574 mg, 8,82 mmol) y NaHSO3 (917 mg, 8,82 mmol) disuelta en H2O (10 ml). La reacción se agitó a ta durante 48 h. Se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos

15 orgánicos combinados se secaron y se concentraron, dando 98B en forma de un aceite. Se usó para la siguiente etapa sin purificación.

98C: 2-(2,4-Difluoro-5-metoxifenil)-2-hidroxiacetato de metilo

**(Ver fórmula)**

A 98B (427 mg, 2,1 mmol) en éter dietílico anhidro (10 ml) a 0ºC se le añadieron MeOH

20 (0,87 ml, 10 equiv.) y HCl 4,0 N en dioxano (4,2 ml, 16,8 mmol). La mezcla se agitó a 4ºC durante 24 h. El disolvente se retiró, dando sal HCl 2-(2,4-difluoro-5-metoxifenil)-2hidroxiacetimidato de metilo. A esta sal en CH2Cl2 (8,0 ml) se le añadió H2O (8,0 ml). La mezcla se agitó a ta durante 30 min y después se extrajo con CH2Cl2 (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron, dando el producto 98C (493 mg, rendimiento del 99%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,41 (d, J = 4,83 Hz, 1 H) 3,72 (s, 3 H) 3,80 (s, 3 H) 5,32 (d, J = 4,83 Hz, 1 H) 6,78 -6,84 (m, 1 H) 6,90 (dd, J = 9,01, 6,81 Hz, 1 H).

5 98D: Éster 2-(1-di-terc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2,4-difluoro-5metoxifenil)acético de metilo

**(Ver fórmula)**

A 98C (188 mg, 0,81 mmol) en CH2Cl2 (2,0 ml) a 0ºC se le añadieron anhídrido trifluorometanosulfónico (0,15 ml, 0,9 mmol) y 2,6-lutidina (0,14 ml, 1,2 mmol). La mezcla se 10 agitó durante 15 min antes de que se añadiera 1B (203 mg, 0,57 mmol). La reacción se dejó en agitación de 0ºC a ta durante 3,0 h. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5 N (3 x 20 ml). El extracto orgánico se secó y se concentró. Una purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo/ hexanos = 1/2) dio el producto 98D (134 mg, rendimiento del 40%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,26 (s, 18 H) 3,75 (s, 3 H) 3,78 (s, 3 H) 5,64 (s, 1 H) 6,76 (d,

15 J = 2,20 Hz, 1 H) 7,01 -7,08 (m, 1 H) 7,23 (dd, J = 9,23, 7,03 Hz, 1 H) 7,30 (dd, J = 9,23, 2,20 Hz, 1 H) 7,47 (d, J = 5,71 Hz, 1 H) 7,68 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 8,06 (d, J = 6,15 Hz, 1 H). RMN 19F (376 MHz, CDCl3) δ ppm -131,50 (s, 1 F) -126,14 (s, 1 F). 98E: Ácido 2-(1-di-terc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2,4-di-fluoro-5metoxifenil)acético

**(Ver fórmula)**

Se hidrolizó 98D (175 mg, 0,3 mmol) con NaOH (1,0 N, 0,44 ml, 0,44 mmol) en THF

(1,0 ml) y MeOH (2,0 ml) a ta durante 3,0 h. Después de la acidificación con KHSO4 al 5%, se

extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). El extracto orgánico se secó y se concentró, dando un

producto sólido 98E. CL-EM: 560 (M + H)+.

98F: Ejemplo 98

El Ejemplo 98 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 98E y 44A. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una 5 columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,18 (d, J = 6,60 Hz, 3 H) 1,42 (d, J = 6,85 Hz, 3 H) 1,72 (dd, J = 13,08, 5,75 Hz, 1 H) 1,93 -2,23 (m, 2 H) 2,45 -2,61 (m, 1 H) 3,53

10 (s, 3 H) 3,55 -3,63 (m, 1 H) 3,67 -3,76 (m, 3 H) 3,86 -4,05 (m, 1 H) 4,08 -4,26 (m, 1 H) 5,69 (dd, J = 7,95, 5,50 Hz, 1 H) 5,82 (s, 1 H) 6,72 (dd, J = 9,05, 6,85 Hz, 1 H) 6,79 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 6,91 (d, J = 6,85 Hz, 1 H) 7,08 -7,20 (m, 3 H) 7,24 (d, J = 1,96 Hz, 1 H) 7,33 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,75 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 8,06 (d, J = 9,29 Hz, 1 H) 9,53 (s, 1 H). CL-EM: 668 (M + H)+.

15 Ejemplo 99 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2(5-etoxi-2-fluorofenil)acetil)-2-(2-(isopropilsulfonil)-5-(metoxicarbonil)fenil)-pirrolidin-3carboxílico

**(Ver fórmula)**

20 El Ejemplo 99 se preparó por hidrólisis del éster metílico del Ejemplo 61 usando un procedimiento similar al usado en la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, Metanold4) δ ppm 1,10 -1,19 (m, 3 H) 1,20 -1,31 (m, 3 H) 1,31 -1,43 (m, 3 H) 2,23 -2,38 (m, 1 H) 2,37 -2,55 (m, 1 H) 2,92 (d, J = 8,07 Hz, 1 H) 3,59 -3,92 (m, 7 H) 4,04 -4,25 (m, J = 7,09 Hz, 1 H) 5,71 (s, 1 H) 6,05 (s, 1 H) 6,67 (dd, J = 5,75, 3,06 Hz, 1 H) 6,73 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,86

25 -7,01 (m, 1 H) 7,05 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,09 -7,23 (m, 2 H) 7,24 -7,38 (m, 3 H) 7,79 (d, J = 8,56 Hz, 1 H) 8,00 -8,14 (m, 1 H) 9,51 (s, 1 H). CL-EM: 708 (M + H)+.

Ejemplo 100 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

100A: (2-Bromo-4-nitrofenil)(etil)sulfano

**(Ver fórmula)**

A 3-bromo-4-fluoronitrobenceno (7,05 g, 32,0 mmol) y etanotiol (2,6 ml, 35,2 mmol) en

5 DMF (20 ml) se les añadió carbonato potásico (4,87 g, 35,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante una noche. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se filtró sobre celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado y los lavados combinados se concentraron. El residuo se disolvió de nuevo en acetato de etilo y se lavó con agua (3 x) y después se secó sobre sulfato sódico. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía

10 en columna ultrarrápida, dando 100A (8,09 g, rendimiento del 96%) en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,41 (t, J = 7,34 Hz, 3 H) 3,11 (c, J = 7,42 Hz, 2 H) 7,45 (d, J = 9,05 Hz, 8 H) 8,17 (dd, J = 8,80, 2,45 Hz, 7 H) 8,37 (d, J = 1,45 Hz, 7 H). 100B: (2-Bromo-1-(etilsulfonil)-4-nitrobenceno

**(Ver fórmula)**

15 A 100A (6,4 g, 24 mmol) en metanol (50 ml) se le añadió oxone (45 g, 73 mmol) en agua (90 ml). Después de agitar a ta durante una noche, la reacción se interrumpió con NaHSO3 al 5% y después se neutralizó con NaOH 1 M. El disolvente orgánico se evaporó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x). Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró y el residuo en bruto se

20 purificó por cromatografía en columna ultrarrápida, dando 6,0 g de producto 100B (rendimiento del 83%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,26 (t, J = 7,46 Hz, 3 H) 3,49 (c, J = 7,58 Hz, 2 H) 8,34 (d, J = 1,22 Hz, 2 H) 8,48 -8,70 (m, 1 H).

100C: 2-(2-(Etilsulfonil)-5-nitrofenil)-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butilo

**(Ver fórmula)**

A 100B (3,48 g, 11,8 mmol), 3A (3,0 g, 14,2 mmol) y carbonato sódico (23,7 ml, 2 M,

47,4 mmol) en 1,2 dimetoxietano (100 ml, lavado abundantemente y desgasificado (3 x) con

5 nitrógeno) se les añadió Pd(PPh3)4 (2,74 g, 2,37 mmol). La reacción se calentó a 97ºC durante

3 h. El catalizador se filtró sobre celite y se lavó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó

con agua y salmuera y después se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró y el

residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida, dando 4,11 g de

producto 100C (rendimiento del 91%). RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,09 (t, J = 7,46 10 Hz, 3 H) 1,25 (s, 9 H) 2,87 -3,04 (m, 2 H) 6,24 -6,44 (m, 2 H) 7,46 (dd, J = 3,30, 1,83 Hz, 1 H)

8,24 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 8,31 (d, J = 8,56 Hz, 1 H) 8,45 (dd, J = 8,80, 2,45 Hz, 1 H).

100D: 2-(5-Amino-2-(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

**(Ver fórmula)**

A óxido de platino (1,0 g) se le añadieron 100C en etanol (70 ml) y cloruro de hidrógeno

15 (0,6 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se puso en una atmósfera de hidrógeno (275,79 kPa (40 psi)). Después de 3 h, se completó la mitad de la reacción, el catalizador se filtró y el disolvente se retiró. Se añadió óxido de platino recién preparado (1,0 g) y la reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno (275,79 kPa (40 psi)) durante 2 h. El catalizador se filtró sobre celite y se lavó con etanol. El filtrado se neutralizó con dietilamina. El disolvente se

20 evaporó y el residuo en bruto se disolvió de nuevo en diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró y el producto en bruto se secó al vacío, dando un sólido de color blanco 100D (2,0 g). 100E: (R)-2-(5-amino-2-(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo y 100F: (S)-2-(5-amino-2-(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

**(Ver fórmula)**

Los enantiómeros de 100D se separaron usando una HPLC preparativa equipada con una columna Chiralpak®AD (5 cm x 50 cm, 20 µ). La separación se realizó usando un procedimiento isocrático de isopropanol al 20%/heptano con dietilamina al 0,1% durante 100

5 min con un caudal de 50 ml/min. El primer pico en eluir es el enantiómero 100E. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) (ppm 1,17 -1,32 (m, 9 H) 1,38 -1,50 (m, 3 H) 1,67 -2,05 (m, 3 H) 2,32 -2,56 (m, 1 H) 3,07 -3,24 (m, 1 H) 3,30 -3,36 (m, 1 H) 3,51 -3,79 (m, 2 H) 5,25 -5,42 (m, J = 8,68,4,03 Hz, 1 H) 6,46 -6,67 (m, 2 H) 7,48 -7,67 (m, J = 7,34 Hz, 1 H). El segundo pico corresponde al isómero 100F: RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 0,97 -1,50 (m, 12 H)

10 1,49 -1,99 (m, 2 H) 2,19 -2,45 (m, 1 H) 2,92 -3,35 (m, 3 H) 3,39 -3,62 (m, 2 H) 5,21 (d, J = 30,08 Hz, 1 H) 6,06 (d, J = 12,47 Hz, 1 H) 6,49 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,33 -7,57 (m, 1 H). 100G: Clorhidrato de (R)-(4-(etilsulfonil)-3-(pirrolidin-2-il)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

A 100E (0,28 g, 0,78 mmol) en piridina (2 ml) a 0ºC se le añadió cloroformiato de metilo

15 (0,12 ml, 1,55 mmol). Después de agitar durante 2 h a ta, la reacción se acidificó con HCl 1 M a pH 3-4. El producto se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el producto residuo en bruto se disolvió de nuevo en acetato de etilo (1,5 ml) y se añadió cloruro de hidrógeno (2 ml, 4 M en dioxano). La reacción se agitó durante 3 h a ta. El disolvente se retiró y se puso en el

20 liofilizador, dando 0,19 g de 100G en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,22 -1,34 (m, 3 H) 2,12 -2,63 (m, 4 H) 3,33 -3,55 (m, 4 H) 3,73 -3,85 (m, 3 H) 5,42 (t, J = 7,58 Hz, 1 H) 7,64 (dd, J = 8,68, 2,08 Hz, 1 H) 7,99 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 8,10 (d, J = 2,20 Hz, 1 H). 100H: Clorhidrato de (R)-(4-(etilsulfonil)-3-(pirrolidin-2-il)fenilcarbamato de etilo

**(Ver fórmula)**

A 100E (0,28 g, 0,78 mmol) en piridina (1 ml) a 0ºC se le añadió cloroformiato de etilo (27 µl, 0,28 mmol). Después de 2,0 h de agitación a ta, la reacción se acidificó con HCl 1 M a pH 3-4. El producto se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre

5 sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el residuo en bruto se disolvió de nuevo en acetato de etilo (1,0 ml) y se añadió cloruro de hidrógeno (1,5 ml, 4 M en dioxano). La reacción se agitó durante 2 h a ta. El disolvente se retiró y se puso en el liofilizador, dando 0,05 g de 100H en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,17 -1,37 (m, 6 H) 2,10-2,68 (m, 4 H) 3,34 -3,52 (m, 4 H) 4,12 -4,36 (m, 2 H) 5,41 (t, J =

10 7,58 Hz, 1 H) 7,63 (dd, J = 8,80, 2,20 Hz, 1 H) 7,97 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 8,08 (d, J = 2,20 Hz, 1 H). 100I: Clorhidrato de (S)-(4-(etilsulfonil)-3-(pirrolidin-2-il)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

A 100F (0,1 g, 0,28 mmol) en piridina (1,5 ml) a 0ºC se le añadió cloroformiato de metilo

15 (59 µl, 0,56 mmol). Después de agitar durante 2 h a ta, la reacción se acidificó con HCl 1 M a pH 3-4. El producto se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se disolvió de nuevo en acetato de etilo (1,5 ml) y se añadió cloruro de hidrógeno (2 ml, 4 M en dioxano). La reacción se agitó durante 1,5 h a ta. El disolvente se retiró y se puso en el liofilizador, dando

20 0,09 g de 100I en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,27 (t, J = 7,34 Hz, 3 H) 2,11 -2,66 (m, 4 H) 3,38 -3,52 (m, 4 H) 3,80 (s, 3 H) 5,42 (t, J = 7,58 Hz, 1 H) 7,66 (dd, J = 8,68, 2,08 Hz, 1 H) 7,99 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 8,09 (d, J = 1,96 Hz, 1 H).

100J: Ejemplo 100 El Ejemplo 100 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general 25 usando 1C y 100I. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una

columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,15 -1,47 (m, 12 H) 1,63 -1,79

5 (m, 1 H) 1,96 -2,22 (m, 2 H) 2,41 -2,59 (m, 1 H) 3,36 -3,49 (m, 1 H) 3,51 -3,66 (m, 1 H) 3,67 -3,78 (m, 4 H) 3,78 -3,98 (m, 2 H) 4,06 -4,23 (m, 1 H) 4,45 -4,62 (m, 1 H) 5,46 (s, 1 H) 5,71 (dd, J = 8,07, 5,14 Hz, 1 H) 6,72 -6,79 (m, 1 H) 6,82 -6,97 (m, 3 H) 6,97 -7,06 (m, 1 H) 7,06 7,17 (m, 1 H) 7,15 -7,27 (m, 2 H) 7,30 (t, J = 6,48 Hz, 1 H) 7,78 (t, J= 8,56 Hz, 1 H) 8,03 (d, J = 9,29 Hz, 1 H) 9,37 (s, 1 H). CL-EM: 690 (M + H)+.

10 Ejemplo 101: Diastereómero del Ejemplo 100 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((S)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 101 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 100 durante su

15 purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,15 -1,25 (m, 3 H) 1,25 -1,34 (m, 6H) 1,34 -1,44 (m, 3H) 1,64 -1,95 (m, 2H) 2,11 -2,41 (m, 2H) 3,35 -3,64 (m, 2 H) 3,76 3,94 (m, 4 H) 4,07 (c, J = 7,09 Hz, 2 H) 4,12 -4,24 (m, 1 H) 4,45 -4,62 (m, 1 H) 5,51 (s, 1 H) 5,67 (dd, J = 8,44, 3,79 Hz, 1 H) 6,46 -6,65 (m, 1 H) 6,79 -6,86 (m, 1 H) 6,96 -7,15 (m, 4 H) 7,20 -7,43 (m, 2 H) 7,73 -7,87 (m, 2 H) 7,90 -8,05 (m, 1 H). CL-EM: 690 (M + H)+.

20 Ejemplo 102 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 102 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 1C y 100G. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal

5 (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,07 -1,37 (m, 12 H) 1,54 -1,74 (m, 1 H) 1,87 -2,14 (m, 2 H) 2,31 -2,51 (m, 1 H) 3,27 -3,56 (m, 2 H) 3,56 -3,70 (m, 4 H) 3,69 -3,88 (m, 2 H) 4,01 -4,13 (m, I H) 4,37 -4,54 (m, 1 H) 5,38 (s, 1 H) 5,62 (dd, J = 8,19, 5,01

10 Hz, 1 H) 6,67 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 6,73 -6,79 (m, 1 H) 6,83 (dd, J = 12,35, 7,70 Hz, 2 H) 6,87 6,96 (m, 1 H) 6,97 -7,06 (m, 1 H) 7,06 -7,12 (m, 1 H) 7,12 -7,18 (m, 1 H) 7,18 -7,27 (m, 1 H) 7,60 -7,76 (m, 1 H) 7,94 (d, J = 9,29 Hz, 1 H) 9,29 (s, 1 H). CL-EM: 690 (M + H)+. Ejemplo 103: Diastereómero del Ejemplo 102 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi

15 4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 103 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 102 durante su purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,17 -1,44 (m, 12 H) 1,69 -1,94 (m, 2 H) 2,08 -2,24 (m, 1 H) 2,32 (d, J = 6,85 Hz, 1 H) 3,36 -3,62 (m, 3 H) 3,67 -3,84 (m, 3 H) 20 3,83 -3,93 (m, 1 H) 4,00 -4,23 (m, 2 H) 4,49 -4,62 (m, 1 H) 5,45 -5,55 (m, 1 H) 5,67 (dd, J = 8,56, 4,16 Hz, 1 H) 6,50 (s, 1 H) 6,59 -6,68 (m, 1 H) 6,77 -6,94 (m, 1 H) 6,96 -7,15 (m, 3 H)

7,21 -7,44 (m, 2 H) 7,74 -7,83 (m, 1 H) 7,83 -7,90 (m, 1 H) 7,93 -8,05 (m, 1 H). CL-EM: 690 (M + H)+.

Ejemplo 104 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi2-fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 104 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 30A y 100G. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal

10 (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,13 -1,35 (m, 6 H) 1,58 -1,84 (m, 1 H) 1,94 -2,20 (m, 2 H) 2,40 -2,58 (m, 1 H) 3,39 -3,50 (m, 1 H) 3,54 -3,71 (m, 3 H) 3,70 3,87 (m, 4 H) 4,07 -4,23 (m, 1 H) 5,72 (dd, J = 8,19, 5,26 Hz, 1 H) 5,82 (s, 1 H) 6,57 (dd, J =

15 5,62, 3,18 Hz, 1 H) 6,79 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 6,83 -6,95 (m, 2 H) 7,02 -7,22 (m, 3 H) 7,24 7,38 (m, 2 H) 7,78 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 8,05 (d, J = 9,29 Hz, 1 H) 9,38 (s, 1 H). CL-EM: 650 (M

+ H)+.

Ejemplo 105: Diastereómero del Ejemplo 104 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi20 2-fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 105 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 104 durante su purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,12 -1,41 (m, 6 H) 1,69 -1,82 (m, 1 H) 1,85 -2,04 (m, 1 H) 2,10 -2,27 (m, 1 H) 2,31 -2,44 (m, 1 H) 3,33 -3,58 (m, 3 H) 3,64 -3,75 (m, 1 H) 3,75 -3,83 (m, 3 H) 3,91 -4,04 (m, 2 H) 4,09 -4,25 (m, 1 H) 5,58 -5,74 (m, 1 H) 5,77 -5,89 (m, 1 H) 6,38 -7,01 (m, 4 H) 7,04 -7,21 (m, 2 H) 7,22 -7,36 (m, 1 H) 7,41 (dd, J = 8,80, 2,20 Hz, 1 H) 7,71 -7,86 (m, 2 H) 7,92 -8,08 (m, 1 H) 9,71 (s, 1 H). CL-EM: 650 (M + H)+.

Ejemplo 106 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2,4difluoro-5-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 106 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general

10 usando 98E y 100G. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,27 (t, J = 7,34 Hz, 3 H) 1,72 (dd,

15 J = 12,96, 5,87 Hz, 1 H) 2,00 -2,20 (m, 2 H) 2,46-2,58(m, 1 H) 3,39 -3,51 (m, 1 H) 3,52 -3,66 (m, 5 H) 3,71 (s, 3 H) 4,05 -4,25 (m, 1 H) 5,71 (dd, J = 8,07, 5,62 Hz, 1 H) 5,82 (s, 1 H) 6,70 (dd, J = 9,29, 6,85 Hz, 1 H) 6,79 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,90 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,09 -7,19 (m, 3 H) 7,25 (d, J = 1,96 Hz, 1 H) 7,33 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,78 (d, J = 8,56 Hz, 1 H) 8,06 (d, J = 9,29 Hz, 1 H) 9,54 (s, 1 H). CL-EM: 654 (M + H)+.

20 Ejemplo 107: Diastereómero del Ejemplo 106 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2,4difluoro-5-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 107 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 106 durante su purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,08 -1,42 (m, 3 H) 1,76 (t, J = 18,46 Hz, 1 H) 1,84 -2,28 (m, 2 H) 2,29 -2,47 (m, 1 H) 3,36 -3,65 (m, 3 H) 3,65 -3,91 (m, 6 H) 4,15 (d, J = 5,38 Hz, 1 H) 5,55 -5,96 (m, 2 H) 6,39 -7,00 (m, 3 H) 7,01 -7,24 (m, 3 H) 7,24 7,45 (m, 2 H) 7,81 (d, J = 8,56 Hz, 1 H) 8,06 (d, J = 7,58 Hz, 1 H). CL-EM: 654 (M + H)+.

Ejemplo 108 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi

imagen23

10

El Ejemplo 108 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 30A y 100H. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua

15 al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,72 (dd, J = 12,96, 5,62 Hz, 1 H) 1,92 -2,29 (m, 2 H) 2,51 (dd, J = 12,96, 7,83 Hz, 1 H) 3,38 -3,54 (m, 1 H) 3,54 -3,70 (m, 3 H) 3,73 -3,86 (m, 1 H) 4,15 (c, J = 7,09 Hz, 3 H) 5,71 (dd, J = 8,07, 5,38 Hz, 1 H) 5,82 (s, 1 H) 6,57 (dd, J = 5,62, 3,18 Hz, 1 H) 6,79 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 6,84 -6,96 (m, 2 H) 7,02 -7,21 (m,

20 3 H) 7,23 -7,39 (m, 2 H) 7,77 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 8,05 (d, J = 9,05 Hz, 1 H) 9,33 (s, 1 H). CLEM: 664 (M + H)+. Ejemplo 109: Diastereómero del Ejemplo 108

Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi2-fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de etilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 109 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 108 durante su

5 purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,16 -1,44 (m, 9 H) 1,69 -1,87 (m, 1 H) 1,84 -2,07 (m, 1 H) 2,11 -2,28 (m, 1 H) 2,29 -2,47 (m, 1 H) 3,35 -3,69 (m, 3 H) 3,79 -4,36 (m, 5 H) 5,60 -5,76 (m, 1 H) 5,78 -5,89 (m, 1 H) 6,48 -7,05 (m, 4 H) 7,07 -7,25 (m, 2 H) 7,23 -7,46 (m, 2 H) 7,67 -7,90 (m, 2 H) 7,96 -8,11 (m, 1 H). CL-EM: 664 (M + H)+.

Ejemplo 110

10 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2fluoro-4,5-dimetoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 110 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 86C y 100G. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una 15 columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,22 -1,32 (m, 3 H) 1,72 (dd, J = 12,72, 5,87 Hz, 1 H) 1,99 -2,19 (m, 2 H) 2,51 (dd, J = 13,08, 7,95 Hz, 1 H) 3,42 -3,52 (m, 4 H)

20 3,56 -3,67 (m, 2 H) 3,68 -3,74 (m, 3 H) 3,81 -3,87 (m, 3 H) 4,07 -4,21 (m, 1 H) 5,66 -5,75 (m, 2 H) 6,53 (d, J = 6,85 Hz, 1 H) 6,66 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 6,74 (d, J = 6,36 Hz, 1 H) 6,88 (d, J = 11,49 Hz, 1 H) 6,97 (dd, J = 9,05, 2,45 Hz, 1 H) 7,13 -7,25 (m, 2 H) 7,49 (d, J = 6,11 Hz, 1 H) 7,80 (dd, J = 16,87, 8,80 Hz, 2 H). CL-EM: 666 (M + H)+.

Ejemplo 111 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3,4dimetoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)4-(etil-sulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

5 El Ejemplo 111 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 8A y 100G. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un

10 caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,18 -1,35 (m, 3 H) 1,63 -1,79 (m, 1 H) 1,96 -2,22 (m, 2 H) 2,37 -2,59 (m, 1 H) 3,37 -3,64 (m, 2 H) 3,63 -3,77 (m, 7 H) 3,78 3,90 (m, 3 H) 4,18 (dd, J = 6,72, 3,55 Hz, 1 H) 5,48 (s, 1 H) 5,62 -5,78 (m, 1 H) 6,77 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,84 -6,95 (m, 3 H) 6,98 -7,08 (m, 2 H) 7,12 (dd, J = 9,29, 2,45 Hz, 1 H) 7,17 7,24 (m, 1 H) 7,31 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,70 -7,80 (m, 1 H) 8,03 (d, J = 9,29 Hz, 1 H) 9,34 (s, 1

15 H). CL-EM: 648 (M + H)+. Ejemplo 112: Diastereómero del Ejemplo 111 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3,4dimetoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(etil-sulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 112 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 111 durante su

purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,17 -1,37 (m, 3 H) 1,65 -2,39

(m, 4 H) 3,36 -3,61 (m, 2 H) 3,65 -3,76 (m, 3 H) 3,77 -3,91 (m, 7 H) 4,19 (d, J = 7,34 Hz, 1 H)

5,44 -5,59 (m, 1 H) 5,59 -5,81 (m, 1 H) 6,35 -6,74 (m, 2 H) 6,77 -6,97 (m, 2 H) 6,97 -7,09 (m, 1 H) 7,06 -7,19 (m, 2 H) 7,21 -7,47 (m, 2 H) 7,73 -7,90 (m, 1 H) 7,91 -8,12 (m, 1 H). CLEM: 648 (M + H)+.

Ejemplo 113 Sal del ácido trifluoroacético de (R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4isopropoxifenil)-1-((2R,4R)-4-hidroxi-2-fenilpirrolidin-1-il)etanona

**(Ver fórmula)**

113A: Clorhidrato del ácido 2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4isopropoxifenil)acético

**(Ver fórmula)**

10

Se disolvió 1C (1,04 g, 1,75 mmol) en acetato de etilo (26 ml) y se trató con una solución 4 N de HCl en 1,4-dioxano (26 ml, 105 mmol). Después de agitar a ta durante una noche, la reacción se concentró, se diluyó con éter dietílico y se filtró, proporcionando 113A (747 mg) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,22 (d,

15 J = 7,03 Hz, 6 H), 1,30 (t, J = 7,03 Hz, 3 H), 4,00 (c, J = 7,03 Hz, 2 H), 4,37 -4,53 (m, 2 H), 5,19 -5,33 (m, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 6,81 (d, J = 7,03 Hz, 1 H), 6,90 -7,04 (m, 2 H), 7,13 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,79 Hz, 1 H), 7,43 (dd, 1 H), 7,43 (dd, J = 7,03, 5,71 Hz, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 9,23 Hz, 1 H), 8,50 (s, 2 H), 12,52 (d, J = 5,27 Hz, 1 H). CL-EM: 396,30 (M+H)+.

20 113B: Sal del ácido trifluoroacético de 2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-1-((2R,4R)-4(terc-butildimetilsililoxi)-2-fenilpirrolidin-1-il) 2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)etanona

**(Ver fórmula)**

Una mezcla de 113A (40 mg, 0,090 mmol), (2R,4R)-4-(terc-butildimetilsililoxi)-2fenilpirrolidina (Synlett. 2001, 1808 -1810, 60 mg, 0,185 mmol), EDCl (40 mg, 0,2 mmol), HOAT (30 mg, 0,2 mmol) y Et3N (0,03 ml, 0,18 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a 40ºC durante 5

5 h y después a ta durante una noche. La fase orgánica se concentró y se purificó por HPLC preparativa (CH3CN/H2O/TFA), proporcionando 113B (30 mg, 50%). CL-EM 655 (M + H)+. 113C: Ejemplo 113

Se trató 113B (30 mg, 0,045 mmol) en THF (1,0 ml) con TBAF (1,0 M en THF, 0,1 ml, 0,1 mmol) durante 1,0 h. El Ejemplo 113 se purificó por HPLC equipado con una columna C18 10 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,24 (d, J= 7,18 Hz, 6 H) 1,34 (t, J= 7,18 Hz, 3 H) 1,68 -1,84 (m, 1 H) 2,34 -2,51 (m, 1 H) 3,70 (dd, J = 10,55, 5,71 Hz, 1 H) 3,86 (dd, J =

15 10,77, 4,17 Hz, 1 H) 4,03 (c, J = 7,03 Hz, 1 H) 4,19 -4,28 (m, 1 H) 4,45 -4,58 (m, 1 H) 4,97 (dd, J = 9,01, 5,05 Hz, 1 H) 5,38 (s, 1 H) 6,72 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,82 (d, J = 7,03 Hz, 1 H) 6,87 -7,17 (m, 5 H) 7,16 -7,37 (m, 4 H) 7,73 (d, J = 9,23 Hz, 1 H). CL-EM: 527 (M + H)+. Ejemplo 114 Sal del ácido trifluoroacético de (2R,3S)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2

20 fluoro-4,5-dimetoxifenil)acetil)-2-(2-(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo

**(Ver fórmula)**

114A: 2-(Etiltio)benzaldehído

**(Ver fórmula)**

Se preparó 114A (10,4 g, rendimiento del 78%) a partir de 2-fluorobezaldehído (10 g, 81 mmol) y tioetano (5,5 g, 89 mmol) usando un procedimiento similar al usado en la preparación de 11A. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,23 -1,42 (m, 3 H) 2,98 (c, J = 7,34 Hz, 2 H) 7,17 -7,37 (m, 1 H) 7,38 -7,64 (m, 2 H) 7,81 (dd, J = 7,70, 1,59 Hz, 1 H) 10,30 (s, 1 H).

114B: (E)-4-(2-(Etiltio)bencilidenamino)butanoato de etilo

**(Ver fórmula)**

10 Se obtuvo 114B (rendimiento >95%) a partir de 114A (5,0 g, 30 mmol) y sal HCl del éster etílico del ácido aminobutírico (5,0 g, 30 mmol) usando un procedimiento similar al usado en la preparación de 11B. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,14 -1,28 (m, 6 H) 1,93 2,11 (m, 2 H) 2,40 (t, J = 7,34 Hz, 2 H) 2,93 (c, J = 7,34 Hz, 2 H) 3,58 -3,75 (m, 2 H) 4,03 4,21 (m, 2 H) 7,28 (t, J = 7,46 Hz, 1 H) 7,36 -7,46 (m, 1 H) 7,44 -7,54 (m, 1 H) 7,81 (dd, J =

15 7,83, 1,47 Hz, 1 H) 8,87 (s, 1 H).

114C: cis-2-(2-(Etiltio)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo

**(Ver fórmula)**

Se obtuvo 114C (3,17 g, rendimiento del 86%) a partir de 114B usando un procedimiento similar al usado en la preparación de 11C. 20 114D: cis-2-(2-(Etiltio)fenil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butil-3-etilo

**(Ver fórmula)**

Se obtuvo 114D a partir de 114C usando un procedimiento similar al usado en la preparación de 13A. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,95 -1,46 (m, 15 H) 1,98 -2,14 (m, 2 H) 2,63 -2,83 (m, 1 H) 2,85 -3,06 (m, 2 H) 3,38 -3,50 (m, 1 H) 3,59 -3,70 (m, 1 H) 4,12 (c, J = 6,93 Hz, 2 H) 5,35 (s, 1 H) 7,01 -7,14 (m, 1 H) 7,11 -7,29 (m, 2 H) 7,29 -7,44 (m, 1 H).

114E: cis-2-(2-(Etilsulfonil)fenil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butil-3-etilo

**(Ver fórmula)**

Se obtuvo 114E a partir de 114D usando un procedimiento similar al usado en la preparación de 13B. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,06 1,21 (m, 9 H) 1,82 -2,32 (m, 28 H) 2,80 (dd, J = 61,31, 6,87 Hz, 1 H) 3,11 -3,48 (m, 3 H) 3,70 -3,83 (m, 1 H) 4,02 -4,17 (m, 2

10 H) 5,63 (d, J = 20,90 Hz, 1 H) 7,45 (dd, J = 16,50, 7,70 Hz, 1 H) 7,49 -7,62 (m, 1 H) 7,69 -7,79 (m, 1 H) 7,83 -7,96 (m, 1 H).

114F: Sal HCl de cis-2-(2-(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo

**(Ver fórmula)**

Se preparó 114F a partir de 114E usando un procedimiento similar al usado en la

15 preparación de 13C. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 -1,14 (m, 6 H) 1,93 -2,07 (m, 1 H) 2,09 -2,24 (m, 1 H) 2,86 -3,01 (m, 2 H) 3,05 -3,19 (m, 1 H) 3,31 -3,46 (m, 2 H) 3,96 (c, J = 7,09 Hz, 2 H) 4,99 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,43 -7,58 (m, 1 H) 7,65 -7,77 (m, 1 H) 7,80 -7,91 (m, 2 H).

imagen24

Se separó 114F usando una HPLC preparativa equipada con una columna Chiralpak®

AS. La separación se realizó usando un procedimiento isocrático de isopropanol al

10%/heptano con dietilamina al 0,1% durante 100 min con un caudal de 50 ml/min. El primer

pico corresponde a 114G. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 -1,14 (m, 6 H) 1,93 -2,07 (m, 1 H) 2,09 -2,24 (m, 1 H) 2,86 -3,01 (m, 2 H) 3,05 -3,19 (m, 1 H) 3,31 -3,46 (m, 2 H) 3,96 (c, J = 7,09 Hz, 2 H) 4,99 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,43 -7,58 (m, 1 H) 7,65 -7,77 (m, 1 H) 7,80 7,91 (m, 2 H).

5 114H: Ejemplo 114

El Ejemplo 114 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 86C y 114G. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua

10 al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 1,05 -1,39 (m, 6 H) 2,03 -2,23 (m, 1 H) 2,43 -2,62 (m, 1 H) 2,88 (d, J = 8,07 Hz, 1 H) 3,37-3,53 (m, 3H) 3,78 -3,94 (m, 6H) 4,00 -4,12 (m, 2H) 4,36 (t, J = 9,05 Hz, 1 H) 5,83 (s, 1 H) 6,03 (s, 1 H) 6,73 -6,82 (m, 1 H) 6,85 -7,05 (m, 3 H) 7,11 (dd, J = 9,29, 2,45 Hz, 1 H) 7,32 -7,41 (m, 1 H) 7,45 -7,58 (m, 1 H) 7,64 -7,79 (m, 2

15 H) 7,94 (dd, J = 7,83, 1,22 Hz, 1 H) 8,03 (d, J = 9,29 Hz, 1 H). CL-EM: 665 (M + H)+. Ejemplo 115: Diastereómero del Ejemplo 114 Sal del ácido trifluoroacético de (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2fluoro-4,5-dimetoxifenil)acetil)-2-(2-(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo

**(Ver fórmula)**

20 El Ejemplo 115 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 114 durante su purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,16 -1,35 (m, 6 H) 2,18 -2,44 (m, 2 H) 2,89 -2,98 (m, 1 H) 3,34 -3,54 (m, 2 H) 3,59 (s, 3 H) 3,66 -3,81 (m, 1 H) 3,84 -3,92 (m, 3 H) 4,05 -4,33 (m, 3 H) 5,73 (s, 1 H) 6,05 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,70 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 6,76 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,81 (dd, J = 7,70, 1,34 Hz, 1 H) 6,97 (d, J = 11,49 Hz, 1 H) 7,03 (d, J

25 = 7,09 Hz, 1 H) 7,15 (dd, J = 9,05, 2,45 Hz, 1 H) 7,36 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,42 -7,59 (m, 2 H) 7,96 (dd, J = 7,58, 1,71 Hz, 1 H) 8,08 (d, J = 9,29 Hz, 1 H). CL-EM: 665 (M + H)+. Ejemplo 116

Sal del ácido trifluoroacético del ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2(2-fluoro-4,5-dimetoxifenil)acetil)-2-(2-(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 116 se preparó por hidrólisis del éster etílico del Ejemplo 115 usando un

5 procedimiento similar al usado en la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, Metanold4) δ ppm 1,23 (t, J = 7,34 Hz, 3 H) 2,22 -2,47 (m, 2 H) 2,93 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 3,36 -3,55 (m, 2 H) 3,59 (s, 3 H) 3,75 -3,85 (m, 1 H) 3,89 (s, 3 H) 4,02 -4,19 (m, 1 H) 5,70 (s, 1 H) 6,10 (s, 1 H) 6,68 -6,76 (m, 2 H) 6,78 -6,86 (m, 1 H) 6,98 (d, J = 11,25 Hz, 1 H) 7,06 (d, J = 6,85 Hz, 1 H) 7,15 (dd, J = 9,17, 2,32 Hz, 1 H) 7,34 (d, J = 6,85 Hz, 1 H) 7,43 -7,60 (m, 2 H) 7,98

10 (dd, J = 7,70, 1,34 Hz, 1 H) 8,07 (d, J = 9,05 Hz, 1 H). CL-EM: 637 (M + H). Ejemplo 117 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (2R,3S)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2(2-fluoro-4,5-dimetoxifenil)acetil)-2-(2-(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico

**(Ver fórmula)**

15 El Ejemplo 117 se preparó por hidrólisis del éster metílico del Ejemplo 114 usando un procedimiento análogo al usado en la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,17 -1,37 (m, 3 H) 2,14 (dd, J = 13,82, 6,72 Hz, 1 H) 2,45 -2,59 (m, 1 H) 2,85 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 3,13 -3,26 (m, 1 H) 3,38 -3,51 (m, 2 H) 3,77 -3,88 (m, 6 H) 4,35 (t, J = 9,29 Hz, 1 H) 5,82 (s, 1 H) 6,06 (s, 1 H) 6,72 -6,81 (m, 1 H) 6,85 -7,01 (m, 3 H) 7,05 -7,16

20 (m, 1 H) 7,30 -7,38 (m, 1 H) 7,45 -7,55 (m, 1 H) 7,64 -7,78 (m, 2 H) 7,84 -7,97 (m, 1 H) 7,97 -8,07 (m, 1 H). CL-EM: 637 (M + H).

Ejemplo 118 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi5-etil-2-fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

118A: 5-Etil-2-fluorofenol

**(Ver fórmula)**

A una solución de 1-etil-4-fluorobenceno (7,2 g, 58 mmol) en THF (30 ml) y N,N,N',N",N"-pentametildietilentriamina (3,0 ml) se le añadió n-BuLi (1,6 M en hexano, 42 ml) a 10 -78ºC. Después de 1 h de agitación, se añadió borato de trimetilo (13 ml). La mezcla se agitó de -78ºC a ta durante una noche. Se inactivó con ácido acético (5,0 ml) y una solución de peróxido de hidrógeno (al 30% en agua) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 2 h antes de extraerse con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron, dando 118A (7,6 g, rendimiento del 94%) en forma de un aceite. 15 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,19 (t, J = 7,69 Hz, 3 H) 2,56 (c, J = 7,62 Hz, 2 H) 6,60

6,71 (m, 1 H) 6,83 (dd, J = 8,79, 2,20 Hz, 1 H) 6,95 (dd, J = 10,55, 8,35 Hz, 1 H).

118B: (5-Etil-2-fluorofenoxi)dimetilsilano de terc-butilo

**(Ver fórmula)**

A 118A (3,75 g, 26,8 mmol) en DMF (20 ml) se le añadieron cloruro de terc

20 butildimetilsililo (6,1 g) e imidazol (2,6 g). La mezcla se agitó a ta durante una noche. Después, se diluyó con EtOAc/hexanos (1:4) y se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, dando 118B (4,46 g, rendimiento del 66%) en forma de un aceite. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,21 (ninguno, 6 H) 0,99 (s, 9 H) 1,18 (t, J = 7,69 Hz, 3 H) 2,54 (c, J = 7,76 Hz, 2 H) 6,64 6,76 (m, 2 H) 6,93 (dd, J = 10,55, 8,35 Hz, 1 H).

118C: 3-(terc-Butildimetilsililoacil)-5-etil-2-fluorobenzaldehído

**(Ver fórmula)**

5 A 118B (625 mg, 2,46 mmol) en THF (10 ml) y N,N,N',N",N"-pentametildietilenotriamina (0,77 ml) se le añadió n-BuLi (1,6 M en hexano, 1,77 ml) a -78ºC. Después de agitar durante 45 min a -35ºC, se añadió DMF (0,94 ml) a -78ºC y la reacción se calentó lentamente a ta. La mezcla se agitó a ta durante 1 h y se diluyó con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con NaHCO3 saturada y salmuera y se secaron. El producto en bruto se purificó por cromatografía

10 en columna, dando 118C (615 mg, rendimiento del 89%) en forma de un aceite. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,21 (s, 6 H) 1,01 (s, 9 H) 1,21 (t, J = 7,47 Hz, 3 H) 2,59 (c, J = 7,47 Hz, 2 H) 6,99 (dd, J = 7,91, 2,20 Hz, 1 H) 7,21 -7,27 (m, 1 H) 10,30 (s, 1 H). 118D: 3-Etoxi-5-etil-2-fluorobenzaldehído

**(Ver fórmula)**

15 A 118C (244 mg, 0,87 mmol) en DMF (2,0 ml) se le añadieron fluoruro potásico (100 mg) y yodoetano (0,13 ml). La mezcla se agitó a ta durante una noche. Se diluyó con EtOAc y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, dando 118D (158 mg, rendimiento del 100%) en forma de un aceite. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,22 (t, J = 7,69 Hz, 3 H) 1,46 (t, J = 7,03 Hz, 3 H)

20 2,62 (c, J = 7,47 Hz, 2 H) 4,13 (c, J = 7,03 Hz, 2 H) 7,02 (dd, J = 7,91, 2,20 Hz, 1 H) 7,22 (dd, J = 5,27, 2,20 Hz, 1H) 10,35 (s, 1 H). 118E: 2-(3-Etoxi-5-etil-2-fluorofenil)-2-hidroxiacetonitrilo

**(Ver fórmula)**

A 118D (630 mg, 3,46 mmol) en acetato de etilo (10 ml) se le añadió una solución de 25 KCN (676 mg) y NaHSO3 (1,08 g) disuelta en H2O (10 ml). Se dejó en agitación durante una noche antes de extraerse con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, dando 118E (685 mg, rendimiento del 92%) en forma de un aceite. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,23 (t, J = 7,69 Hz, 3 H) 1,44 (t, J = 7,03 Hz, 3 H) 2,62 (c, J = 7,76 Hz, 2 H) 4,11 (c, J = 7,03 Hz, 2 H) 5,75 (s, 1 H) 6,85 (dd, J = 7,91, 2,20 Hz, 1 H) 6,96 (dd, J = 5,93, 1,98 Hz, 1 H).

118F: 2-(3-Etoxi-5-etil-2-fluorofenil)-2-hidroxiacetato de metilo

**(Ver fórmula)**

A 118E (630 mg, 2,93 mmol) en éter dietílico anhidro (10 ml) a 0ºC se le añadieron MeOH (1,2 ml) y HCl 4,0 N en dioxano (2,9 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min y 10 después a ta durante una noche. El disolvente se retiró, dando sal HCl de 2-(3-etoxi-5-etil-2fluorofenil)-2-hidroxiacetimidato de metilo. A esta sal en CH2Cl2 (5,0 ml) se le añadió H2O (8,0 ml). La mezcla se agitó a ta durante 30 min y después se extrajo con CH2Cl2 (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna, dando 118F (632 mg, rendimiento del 89%) en forma de un

15 aceite viscoso. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,20 (t, J = 7,69 Hz, 3 H) 1,43 (t, J = 7,03 Hz, 3 H) 2,58 (c, J = 7,76 Hz, 2 H) 3,76 (s, 3 H) 4,04 -4,13 (m, 2 H) 5,37 (s, 1 H) 6,68 -6,81 (m, 2 H). 118G: Éster metílico del ácido 2-(1-di-terc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2

imagen25

20

A 118F (257 mg, 1,06 mmol) en CH2Cl2 (5,0 ml) a 0ºC se le añadieron anhídrido trifluorometanosulfónico (0,2 ml) y 2,6-lutidina (0,19 ml). La mezcla se agitó durante 15 min antes de que se añadieran 1B (343 mg, 0,57 mmol) y 2,6-lutidina (0,37 ml) en CH2Cl2 (2,0 ml). La reacción se dejó en agitación de 0ºC a ta durante 3,0 h. Se diluyó con acetato de etilo, se

25 lavó con HCl 0,5 N (3 x 20 ml). El extracto orgánico se secó y se concentró. Una purificación por cromatografía en columna dio el producto 118G (520 mg, rendimiento del 84%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,05 (t, J = 7,69 Hz, 3 H) 1,16 (s, 18 H) 1,31 (t, J = 7,03 Hz, 3 H) 2,45 (c, J = 7,47 Hz, 2 H) 3,65 (s, 3 H) 3,95 -4,04 (m, 2H) 5,49 -5,56 (m, 1 H) 6,62 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,74 -6,79 (m, 2 H) 7,18 (dd, J = 9,23, 2,20 Hz, 1 H) 7,36 (d, J = 5,71 Hz, 1 H) 7,53 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 7,94 (d, J = 5,71 Hz, 1 H).

118H: Ácido 2-(1-di-terc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-5-etil-2fluorofenil)acético

**(Ver fórmula)**

Se hidrolizó 118G (77 mg, 0,13 mmol) con NaOH (1,0 N, 0,19 ml, 0,19 mmol) en THF

10 (0,6 ml) y MeOH (0,3 ml) a ta durante 2 h. Después de la acidificación con KHSO4 al 5%, se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). El extracto orgánico se secó y se concentró, dando un producto sólido 118H (64 mg, rendimiento del 84%). RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,17 (t, J = 7,47 Hz, 3 H) 1,34 (s, 18 H) 1,42 (t, J = 7,03 Hz, 3 H) 2,58 (c, J = 7,62 Hz, 2 H) 4,12 (c, J = 7,03 Hz, 2 H) 5,67 (s, 1 H) 6,76 -7,07 (m, 3 H) 7,53 (dd, J = 9,67, 2,20 Hz, 1 H) 7,78 (d,

15 J = 6,59 Hz, 1 H) 7,91 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 8,10 (d, J = 6,15 Hz, 1 H).

118I: Ejemplo 118

El Ejemplo 118 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general

usando 118H y 100G. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una

columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal

20 (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,05 (t, J = 7,58 Hz, 3H) 1,20 1,36 (m, 3H) 1,39 -1,50 (m, 3H) 1,61 -1,83 (m, 1 H) 2,00 -2,23 (m, 2 H) 2,36 -2,61 (m, 3 H) 3,40 -3,55 (m, 1 H) 3,53 -3,69 (m, 2 H) 3,68 -3,79 (m, 3 H) 4,06 -4,25 (m, 3 H) 5,73 (dd, J =

25 8,31, 5,14 Hz, 1 H) 5,82 (s, 1 H) 6,53 (dd, J = 5,50, 1,83 Hz, 1 H) 6,79 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 6,91 (d, J = 7,09 Hz, 2 H) 7,07 (dd, 1 H) 7,15 (dd, J = 9,17, 2,32 Hz, 1 H) 7,25 -7,39 (m, 2 H) 7,79 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 8,06 (d, J = 9,05 Hz, 1 H) 9,38 (s, 1 H). CL-EM: 678 (M + H). Ejemplo 119

Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etil-2fluoro-3-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

119A: 5-Etil-2-fluoro-3-metoxibenzaldehído

5

**(Ver fórmula)**

Se preparó 119A a partir de 118C usando un procedimiento similar al usado en la preparación de 118D. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,23 (t, J = 7,47 Hz, 3 H) 2,64 (c, J = 7,62 Hz, 2 H) 3,92 (s, 3 H) 7,02 (dd, J = 8,13, 1,98 Hz, 1 H) 7,23 (dd, J = 5,27, 2,20 Hz, 1 H) 10,35 (s, 1 H).

10 119B: 2-(5-Etil-2-fluoro-3-metoxifenil)-2-hidroxiacetonitrilo

**(Ver fórmula)**

Se preparó 119B a partir de 119A usando un procedimiento similar al usado en la

preparación de 118E. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,23 (t, J = 7,47 Hz, 3 H) 2,64 (c, J =

7,62 Hz, 2 H) 3,89 (s, 3 H) 5,76 (s, 1 H) 6,86 (dd, J = 7,91, 2,20 Hz, 1 H) 6,98 (dd, J = 5,93,

15 1,98 Hz, 1 H).

119C: 2-(5-Etil-2-fluoro-3-metoxifenil)-2-hidroxiacetato de metilo

**(Ver fórmula)**

Se preparó 119C a partir de 119B usando un procedimiento similar al usado en la

preparación de 118F. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,21 (t, J = 7,69 Hz, 3 H) 2,59 (c, J = 7,47 Hz, 2 H) 3,76 (s, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 5,38 (s, 1 H) 6,65 -6,85 (m, 2 H).

119D: Éster metílico del ácido 2-(1-di-terc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2

imagen26

5

Se preparó 119D a partir de 119C usando un procedimiento similar al usado en la preparación de 118G. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,17 (t, J = 7,47 Hz, 3 H) 1,27 (s, 18 H) 2,58 (c, J = 7,62 Hz, 2 H) 3,76 (s, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 5,62 (s, 1 H) 6,72 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,85 -6,93 (m, 2 H) 7,07 (d, J = 7,91 Hz, 1 H) 7,28 (dd, J = 9,23, 2,64 Hz, 1 H) 7,46 (d, J = 5,71 Hz,

10 1 H) 7,64 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) 8,05 (d, J = 5,71 Hz, 1 H). 119E: Ácido 2-(1-di-terc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etil-2-fluoro-3metoxifenil)acético

**(Ver fórmula)**

Se preparó 119E a partir de 119C usando un procedimiento similar al usado en la 15 preparación de 118H. CL-EM: 570 (M + H)+. 119F: Ejemplo 119

Se preparó Ejemplo 119 de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 119E y 100G. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal 20 (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un

caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,06 (t, J = 7,58 Hz, 3 H) 1,22 1,36 (m, 3 H) 1,73 (dd, J = 12,96, 5,62 Hz, 1 H) 1,98 -2,22 (m, 2 H) 2,39 -2,65 (m, 3 H) 3,41 3,54 (m, 1 H) 3,55 -3,71 (m, 2 H) 3,71 -3,80 (m, 3 H) 3,83 -3,98 (m, 3 H) 4,09 -4,25 (m, 1 H) 5,73 (dd, J = 8,07, 5,14 Hz, 1 H) 5,82 (s, 1 H) 6,54 (dd, J = 5,62, 1,71 Hz, 1 H) 6,73 -6,80 (m, 1 H) 6,85 -6,97 (m, 2 H) 7,05 (s, 1 H) 7,14 (dd, J = 9,17, 2,32 Hz, 1 H) 7,28 -7,40 (m, 2 H) 7,79 (d, J = 8,56 Hz, 1 H) 8,00 -8,11 (m, 1 H) 9,37 (s, 1 H). CL-EM: 664 (M + H)+.

Ejemplo 120: Diastereómero del Ejemplo 119 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etil-2

imagen27

El Ejemplo 120 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 119 durante su purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,07 -1,35 (m, 6 H) 1,64 -2,49 (m, 4 H) 2,61 (c, J = 7,58 Hz, 2 H) 3,34 -3,51 (m, 3 H) 3,68 -3,97 (m, 6 H) 4,07 -4,22 (m, 1 H) 5,60 -5,76 (m, 1 H) 5,81 (s, 1 H) 6,69 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 6,75 -7,03 (m, 3 H) 7,09 -7,21 (m,

15 1 H) 7,21 -7,47 (m, 2 H) 7,72 -7,86 (m, 2 H) 8,02 (t, J = 8,31 Hz, 1 H). CL-EM: 664 (M + H)+. Ejemplo 121 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-cloro2-fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

20 121A: 2-(2-Fluoro-5-clorofenil)-2-hidroxiacetonitrilo

**(Ver fórmula)**

A 2-fluoro-5-cloro-benzaldehído (12,7 g, 17 mmol) en acetato de etilo (50 ml) se le añadió una solución de KCN (3,3 g) y NaHSO3 (5,3 g) disuelta en H2O (25 ml). Se dejó en agitación durante una noche antes de extraerse con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, dando 121A (3,1 g, rendimiento del 99%) en forma de un aceite.

121B: 2-(5-Cloro-2-fluorofenil)-2-hidroxiacetato de metilo

**(Ver fórmula)**

10 A 121A (640 mg, 3,48 mmol) en éter dietílico anhidro (15 ml) a 0ºC se le añadieron MeOH (1,4 ml) y HCl 4,0 N en dioxano (3,5 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min y después a ta durante 4 h. El disolvente se retiró, dando sal HCl de 2-(5-cloro-2-fluorofenil)-2hidroxiacetimidato de metilo. A esta sal en CH2Cl2 (10 ml) se le añadió H2O (10 ml). La mezcla se agitó así durante 30 min y después se extrajo con CH2Cl2 (2 x 50 ml). Los extractos

15 orgánicos combinados se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, dando 121B (610 mg, rendimiento del 80%) en forma de un aceite viscoso. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,55 (d, J = 4,83 Hz, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 5,38 (d, J = 4,83 Hz, 1 H) 7,03 (t, J = 9,23 Hz, 1 H) 7,27 -7,31 (m, 1 H) 7,39 (dd, J = 6,15, 2,64 Hz, 1 H).

20 121C: Éster metílico del ácido 2-(1-di-terc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2(5-cloro-2-fluorofenil)acético

**(Ver fórmula)**

A 121B (320 mg, 1,47 mmol) en CH2Cl2 (5,0 ml) a 0ºC se le añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (0,27 ml) y 2,6-lutidina (0,26 ml). La mezcla se agitó durante 15 min antes de que se añadieran 1B (475 mg, 1,32 mmol) y 2,6-lutidina (0,51 ml) en CH2Cl2 (2,0 ml). La reacción se dejó en agitación de 0ºC a ta durante 3,0 h. Se diluyó con acetato de etilo, se

5 lavó con HCl 0,5 N (3 x 20 ml). El extracto orgánico se secó y se concentró. Una purificación por cromatografía sobre gel de sílice dio el producto 121C (447 mg, rendimiento del 60%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,16 (s, 18 H) 3,67 (s, 3 H) 5,58 (s, 1 H) 6,63 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 7,10 (t, J = 9,23 Hz, 1 H) 7,19 (dd, J = 9,01, 2,42 Hz,1 H) 7,22 -7,30 (m, 1 H) 7,37 (d, J = 5,71 Hz, 1 H) 7,44 (d, J = 2,64 Hz, 1 H) 7,56 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 7,95 (d, J = 5,71 Hz, 1 H).

10 121D: Ácido 2-(1-di-terc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-cloro-2fluorofenil)acético

**(Ver fórmula)**

Se hidrolizó 121C (440 mg, 0,79 mmol) con NaOH (1,0 N, 0,95 ml, 0,95 mmol) en THF (4 ml) y MeOH (0,5 ml) a ta durante 2 h. Después de la acidificación con KHSO4 al 5%, se

15 extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). El extracto orgánico se secó y se concentró, dando un producto sólido 121D (400 mg, rendimiento del 93%). RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,29 (s, 18 H) 5,62 (s, 1 H) 6,77 (d, J = 1,76 Hz, 1 H) 7,22 (t, J = 9,23 Hz, 1 H) 7,33 -7,40 (m, 2 H) 7,54 -7,59 (m, 2 H) 7,73 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 8,07 (d, J = 6,15 Hz, 1 H). CL-EM: 546 (M + H)+.

20 121E: Ejemplo 121 El Ejemplo 121 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 121D y 100G. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua

25 al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,27 (t, J = 7,34 Hz, 3 H) 1,64 1,80 (m, 1 H) 1,97 -2,25 (m, 2 H) 2,43 -2,59 (m, 1 H) 3,39 -3,67 (m, 3 H) 3,69 -3,77 (m, 3 H) 4,08 -4,26 (m, 1 H) 5,71 (dd, J = 8,07, 5,38 Hz, 1 H) 5,86 (s, 1 H) 6,79 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,90 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,08 -7,43 (m, 7 H) 7,78 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 8,01 -8,10 (m, 1 H)

30 9,47 (s, 1 H). CL-EM: 640 (M + H)+.

Ejemplo 122 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2fluoro-5-metoxi-4-metilfenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

122A: Carbonato de bis(4-fluoro-2-metilfenilo)

**(Ver fórmula)**

A una solución de 4-fluoro-2-metilfenol (3,8 g, 30,2 mmol) en tolueno (8,0 ml) se le

añadieron piridina (5,3 ml) y fosgeno (1,9 M en tolueno, 8,0 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó

durante 2 h a ta antes de inactivarse con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica

10 combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró, dando un producto sólido de color blanco 122A. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,30 (s, 6 H) 6,87 -7,05 (m, 4 H) 7,15 (dd, J = 8,79, 4,83 Hz, 2 H). 122B: Carbonato de bis(4-fluoro-5-yodo-2-metilfenilo)

**(Ver fórmula)**

15 A 122A (2,3 g, 8,3 mmol) en ácido trifluoroacético (25 ml) se le añadió N-succinimida (7,4 g). La mezcla se agitó a ta durante una semana, se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc/hexanos (1:1). La fase orgánica se lavó con Na2S2O3 saturado, NaHCO3 y salmuera y se secó sobre MgSO4. La evaporación del disolvente dio 122B (4,2 g, rendimiento del 95%) en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,27 (s, 6 H) 6,99 (d, J = 8,35 Hz, 2 H)

20 7,56 (d, J = 5,27 Hz, 2 H).

122C: 4-Fluoro-5-yodo-2-metilfenol

**(Ver fórmula)**

A 122B (4,2 g, 7,9 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió NaOH (0,63 g en forma de una solución acuosa al 50%) a 0ºC. Después de que el análisis por TLC (EtOAc al 10%/Hexano) indicara que la reacción se había completado (2 h a 0ºC), la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, dando 122C (3,36 g, rendimiento del 84%) en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,19 (s, 3 H) 4,87 (s, 1 H) 6,83 (d, J = 8,35 Hz, 1 H) 7,10 (d, J = 5,27 Hz, 1 H).

imagen28

10

A 122C (1 g, 4 mmol) en acetona (20 ml) se le añadieron K2CO3 (1,64 g) y yodometano (0,75 ml). La mezcla se agitó a ta durante 3 h. Después de que el análisis por TLC (EtOAc al 10%/Hexano) indicara que la reacción se había completado, la mezcla se diluyó con éter dietílico y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró.

15 El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, dando 122D (0,75 g, rendimiento del 70%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,16 (s, 3 H) 3,78 (s, 3 H) 6,85 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) 7,05 (d, J = 5,27 Hz, 1 H). 122E: Ácido 5-metoxi-2-fluoro-4-metilfenilborónico

**(Ver fórmula)**

A 122D (750 mg, 2,8 mmol) en THF (10 ml) se le añadió n-BuLi (1,6 M en hexano, 2,3 ml) a -78ºC. Después de agitar durante 10 min, se introdujo borato de trimetilo (0,63 ml). La mezcla se agitó de -78ºC a ta durante 3 h antes de inactivarse con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con Na2S2O3 saturado y salmuera y se secaron sobre MgSO4. La evaporación del disolvente dio el producto 122E (356 mg, rendimiento del 69%) en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,18 (s, 3 H) 3,80 (s, 3 H) 6,80 -6,86 (m, 2 H).

122F: Ácido 2-(1-di-terc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2-fluoro-5-metoxi4-metilfenil)acético

**(Ver fórmula)**

Una mezcla de 122E (88 mg, 0,48 mmol), 1B (144 mg, 0,4 mmol) y ácido glioxílico

monohidrato (44 mg, 0,48 mmol) en acetonitrilo (0,7 ml) y DMF (0,07 ml) se calentó a 85ºC

durante 30 min en un reactor de microondas. El producto en bruto se purificó por cromatografía

10 sobre gel de sílice (CH2Cl2:MeOH = 100:15), dando 122F (160 mg, rendimiento del 72%) en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,27 (s, 18 H) 2,16 (s, 3 H) 3,76 (s, 3 H) 5,51 (s, 1 H) 6,74 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,94 -7,03 (m, 2 H) 7,29 (dd, J = 9,23, 2,20 Hz, 1 H) 7,46 (d, J = 6,15 Hz, 1 H) 7,64 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 7,97 (s, 1 H) 8,04 (d, J = 5,71 Hz, 1 H). CLEM: 556 (M + H)+.

15 122G: Ejemplo 122 El Ejemplo 122 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 122F y 100G. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua

20 al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,27 (t, J = 7,34 Hz, 3 H) 1,73 (dd, J = 12,72, 5,62 Hz, 1 H) 2,01 -2,18 (m, 2 H) 2,20 (s, 3 H) 2,52 (dd, J = 13,08, 7,95 Hz, 1 H) 3,40 -3,53 (m, 4 H) 3,55 -3,71 (m, 2 H) 3,70 -3,76 (m, 3 H) 4,09 -4,23 (m, 1 H) 5,73 (dd, J = 8,07, 5,38 Hz, 1 H) 5,80 (s, 1 H) 6,49 (d, J = 5,87 Hz, 1 H) 6,79 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,90 (d, J

25 = 7,09 Hz, 1 H) 6,96 (s, 1 H) 7,05 (d, J = 10,03 Hz, 1 H) 7,15 (dd, J = 9,17, 2,32 Hz, 1 H) 7,28 7,39 (m, 2 H) 7,79 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 8,05 (d, J = 9,29 Hz, 1 H) 9,35 (s, 1 H). CL-EM: 650 (M

+ H)+.

Ejemplo 123: Diastereómero del Ejemplo 122 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-ilamino)-2-(2-fluoro

5-metoxi-4-metilfenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 123 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 122 durante su purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,18 -1,36 (m, 3 H) 1,70-1,82

5 (m, 1 H) 1,85 -2,02 (m, 2 H) 2,14 -2,24 (m, 3 H) 2,28 -2,43 (m, 1 H) 3,33 -3,58 (m, 3 H) 3,68 -3,87 (m, 6 H) 4,09 -4,23 (m, 1 H) 5,63 -5,72 (m, 1 H) 5,80 (s, 1 H) 6,69 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 6,75 -6,93 (m, 2 H) 6,97 -7,24 (m, 2 H) 7,24 -7,36 (m, 1 H) 7,41 (dd, J = 8,56, 2,20 Hz, 1 H) 7,71 -7,85 (m, 2 H) 7,95 -8,10 (m, 1 H). CL-EM: 650 (M + H)+.

Ejemplo 124

10 Sal del ácido trifluoroacético de (2R,3S)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5cloro-2-fluorofenil)acetil)-2-(2-(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 124 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 121D y 114G. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una 15 columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,07 -1,38 (m, 6 H) 2,15 (dd, J = 13,45, 6,85 Hz, 1 H) 2,45 -2,59 (m, 1 H) 2,83 -2,93 (m, 1 H) 3,32 -3,54 (m, 3 H) 3,99 -4,17

20 (m, 2 H) 4,30 -4,49 (m, 1 H) 5,93 (s, 1 H) 6,03 (s, 1 H) 6,81 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 6,91 -7,00 (m, 1 H) 7,09 -7,32 (m, 2 H) 7,35 -7,57 (m, 4 H) 7,60 -7,76 (m, 2 H) 7,87 -7,98 (m, 1 H) 8,01 -8,14 (m, 1 H). CL-EM: 939 (M + H)+.

Ejemplo 125: Diastereómero del Ejemplo 124 Sal del ácido trifluoroacético de (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5cloro-2-fluorofenil)acetil)-2-(2-(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo

**(Ver fórmula)**

5 El Ejemplo 125 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 124 durante su purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,11 -1,36 (m, 6 H) 2,15 -2,50 (m, 2 H) 2,86 -3,00 (m, 1 H) 3,33 -3,56 (m, 2 H) 3,66 -3,83 (m, 1 H) 4,01 -4,29 (m, 3 H) 5,84 (s, 1 H) 6,03 (d, J = 2,69 Hz, 1 H) 6,79 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,86 -6,94 (m, 1 H) 7,01 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,10 -7,25 (m, 2 H) 7,26 -7,41 (m, 2 H) 7,42 -7,66 (m, 3 H) 7,88 -8,01 (m, 1 H)

10 8,09 (d, J = 9,05 Hz, 1 H). CL-EM: 939 (M + H)+. Ejemplo 126 Sal del ácido trifluoroacético de (2R,3S)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etil2-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2-(etil-sulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo

**(Ver fórmula)**

15 El Ejemplo 126 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 119E y 114G. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un

20 caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,01 -1,44 (m, 9 H) 2,01 -2,23 (m, 1 H) 2,38 -2,72 (m, 3 H) 2,85 (s, 1 H) 3,16 -3,26 (m, 1 H) 3,34 -3,55 (m, 2 H) 3,82 -4,14 (m, 5 H) 4,33 (t, J = 11,98 Hz, 1 H) 5,87 (s, 1 H) 6,02 (s, 1 H) 6,76 (s, 1 H) 6,87 (s, 1 H) 6,90 -7,04 (m, 2 H) 7,04 -7,23 (m, 1 H) 7,28 -7,41 (m, 1 H) 7,43 -7,59 (m, 1 H) 7,62 -7,81 (m, 2 H) 7,81 -8,14 (m, 2 H). CL-EM: 663 (M + H)+.

Ejemplo 127: Diastereómero del Ejemplo 126 Sal del ácido trifluoroacético de (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etil2-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2-(etil-sulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 127 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 126 durante su

purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,09 -1,33 (m, 9 H) 2,15 -2,40

(m, 2 H) 2,46 -2,63 (m, 2 H) 2,83 -2,96 (m, 1 H) 3,33 -3,54 (m, 2 H) 3,63 -3,75 (m, 1 H) 3,82

10 -3,96 (m, 3 H) 4,03 -4,29 (m, 3 H) 5,76 (s, 1 H) 6,04 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,60 (dd, J = 5,50, 1 .83 Hz, 1 H) 6,75 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 6,79 -6,87 (m, 1 H) 6,99 -7,06 (m, 2 H) 7,14 (dd, J = 9,17,2,32 Hz, 1 H) 7,34 (d, J = 6,85 Hz, 1 H) 7,42 -7,56 (m, 2 H) 7,95 (dd, J = 7,70, 1,59 Hz, 1 H) 8,06 (d, J = 9,29 Hz, 1 H). CL-EM: 663 (M + H)+. Ejemplo 128

15 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2(5-cloro-2-fluorofenil)acetil)-2-(2-(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 128 se preparó por hidrólisis del éster etílico del Ejemplo 125 usando un procedimiento similar al usado en la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, Metanol20 d4) δ ppm 1,16 -1,35 (m, 3 H) 2,20 -2,53 (m, 2 H) 2,94 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 3,37 -3,58 (m, 2 H) 3,72 -3,87 (m, 1 H) 4,00 -4,20 (m, 1 H) 5,81 (s, 1 H) 6,09 (s, 1 H) 6,77 (d, J = 2,20 Hz, 1 H)

6,85 -6,95 (m, 1 H) 7,04 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 7,11 -7,21 (m, 1 H) 7,24 (dd, J = 6,11,2,69 Hz, 1 H) 7,27 -7,40 (m, 2 H) 7,42 -7,68 (m, 3 H) 7,92 -8,04 (m, 1 H) 8,09 (d, J = 9,29 Hz, 1 H). CLEM: 611 (M + H)+.

Ejemplo 129 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2(5-etil-2-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2-(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 129 se preparó por hidrólisis del éster etílico del Ejemplo 127 usando un procedimiento similar al usado en la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, Metanol

10 d4) δ ppm 1,11 -1,25 (m, 6 H) 2,19 -2,43 (m, 2 H) 2,49 -2,63 (m, 2 H) 2,90 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 3,32 -3,54 (m, 2 H) 3,65 -3,78 (m, 1 H) 3,91 (s, 3 H) 4,03 -4,17 (m, 1 H) 5,73 (s, 1 H) 6,08 (s, 1 H) 6,62 (dd, J = 5,38, 1,71 Hz, 1 H) 6,73 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,82 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 6,98 -7,07 (m, 2 H) 7,14 (dd, J = 9,17. 2,32 Hz, 1 H) 7,32 (d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,42 -7,57 (m, 2 H) 7,96 (dd, J = 7,70, 1,59 Hz, 1 H) 8,05 (d, J = 9,05 Hz, 1 H). CL-EM: 635 (M + H)+.

15 Ejemplo 130 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

130A: 2-Hidroxi-2-(3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)acetonitrilo

**(Ver fórmula)**

A 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzaldehído (222 mg, 1,0 mmol) en acetato de etilo (5 ml) se le añadió una solución de KCN (195 mg, 3,0 mmol) y NaHSO3 (312 mg, 3,0 mmol) disuelta en H2O (10 ml). La reacción se agitó a ta durante 8 h. Se añadió otra porción de KCN (195 mg,

5 3,0 mmol) y NaHSO3 (312 mg, 3,0 mmol) disuelta en H2O (10 ml). Se dejó en agitación durante una noche antes de que se extrajera con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron, dando 130A en forma de un aceite. Se usó para la siguiente etapa sin purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5,57 (s, 1 H) 5,78 -6,04 (m, 1 H) 7,28 (d, J = 6,15 Hz, 1 H) 7,39 (s, 1 H) 7,43 -7,52 (m, 2 H). RMN 19F (376 MHz, CDCl3) δ

10 ppm -136,72, -88,04,

130B: 2-Hidroxi-2-(3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)acetato de metilo

**(Ver fórmula)**

A 130A (249 mg,1,0 mmol) en éter dietílico anhidro (4 ml) a 0ºC se le añadieron MeOH (0,4 ml, 10 mmol) y HCl 4,0 N en dioxano (2,0 ml, 8 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 30 min y después a ta durante 4,0 h. El disolvente se retiró, dando sal HCl de 2-hidroxi-2-(3(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)acetimidato de metilo. A esta sal en H2Cl2 (4,0 ml) se le añadió H2O (8,0 ml). La mezcla se agitó a ta durante 30 min y después se extrajo con CH2Cl2 (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, dando 130B (170 mg, rendimiento del 60%)

20 en forma de un aceite viscoso. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,73 (s, 3 H) 5,14 (s, 1 H) 5,71 -6,08 (m, 1 H) 7,17 (d, J = 7,03 Hz, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 7,31 -7,43 (m, 2 H).

130C: Éster metílico del ácido 2-(1-di-terc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2(1,1,2,2-tetrafluoroetoxifenil)acético

**(Ver fórmula)**

A 130B (160 mg, 0,56 mmol) en CH2Cl2 (2,0 ml) a 0ºC se le añadieron anhídrido trifluorometanosulfónico (0,1 ml, 0,56 mmol) y 2,6-lutidina (0,1 ml, 0,9 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min antes de que se añadieran 1B (203 mg, 0,57 mmol) y 2,6-lutidina (0,2 ml,

5 0,17 mmol) en CH2Cl2 (2,0 ml). La reacción se dejó en agitación de 0ºC a ta durante 3,0 h. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5 N (3 x 20 ml). El extracto orgánico se secó y se concentró. Una purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexanos = 1/2) dio el producto 130C (99 mg, rendimiento del 30%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,30 (s, 18 H) 3,72 (s, 3 H) 5,40 (d, J = 6,59 Hz, 1 H) 6,07 -6,28 (m, 2 H) 6,67 (d, J = 2,20 Hz,

10 1 H) 7,23 (dd, J = 23, 2,20 Hz, 2 H) 7,35 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 7,43 -7,50 (m, 2 H) 7,52 -7,57 (m, 1 H) 7,67 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) 8,10 (d, J = 6,15 Hz, 1 H). RMN 19F (376 MHz, CDCl3) δ ppm -138,29, -88,79, 130D: Ácido 2-(1-di-terc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(1,1,2,2tetrafluoroetoxifenil)acético

**(Ver fórmula)**

15

Se hidrolizó 130C (99 mg, 0,16 mmol) con NaOH (1,0 N, 0,28 ml, 0,28 mmol) en THF (0,6 ml) y MeOH (0,3 ml) a ta durante 1 h. Después de la acidificación con KHSO4 al 5%, se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). El extracto orgánico se secó y se concentró, dando un producto sólido 130D. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 5,38 (s, 1 H) 6,10 -6,46 (m, 1 H)

20 6,69 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 7,20 (d, J = 9,67 Hz, 1 H) 7,33 (dd, J = 9,23, 2,20 Hz, 1 H) 7,41 7,50 (m, 3 H) 7,58 (d, J = 7,91 Hz, 1 H) 7,67 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 8,03 (d, J = 5,71 Hz, 1 H). CL-EM: 610 (M + H)+. 130E: Ejemplo 130 El Ejemplo 130 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general

usando 130D y 100G. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un 5 caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,18 -1,36 (m, 3 H) 1,72 (dd, J = 12,96, 5,93 Hz, 1 H) 1,98 -2,23 (m, 2 H) 2,51 (dd, J = 12,74, 7,9 Hz, 1 H) 3,36 -3,51 (m, 2 H) 3,54 -3,66 (m, 1 H) 3,65 -3,77 (m, 4 H) 4,10 -4,27 (m, 1 H) 5,65 (s, 1 H) 5,70 (dd, J = 8,13, 5,49 Hz, 1 H) 6,79 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,89 (d, J = 7,03 Hz, 1 H) 7,08 -7,28 (m, 4 H) 7,28 7,36 (m, 2 H) 7,36 -7,50 (m, 2 H) 7,76 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) 8,05 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 9,39 (s, 1

10 H). CL-EM: 704 (M+H)+.

Ejemplo 131 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3(difluorometoxi)fenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenil-carbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

15 131A: 2-(3-Difluorometoxifenil)-2-hidroxiacetonitrilo

**(Ver fórmula)**

A 3-difluorometoxibenzaldehído (1,77 g, 10 mmol) en acetato de etilo (25 ml) se le

añadió una solución de KCN (2,0 g) y NaHSO3 (3,2 g) disuelta en H2O (25 ml). Se dejó en

agitación durante una noche antes de que se extrajera con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los

20 extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, dando 131A (1,85 g, rendimiento del 92%) en forma de un aceite. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5,66 (s, 1 H) 6,86 (t, J = 73,82 Hz, 1 H) 7,18 (dd, J = 7,91, 2,20 Hz, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 7,36 -7,42 (m, 1 H) 7,47 (t, J = 7,91 Hz, 1 H). 131B: 2-(3-Difluorometoxifenil)-2-hidroxiacetato de metilo

**(Ver fórmula)**

A 131A (1,83 g, 9,2 mmol) en CH2Cl2 anhidro (30 ml) a 0ºC se le añadieron MeOH (2,24 ml) y HCl 4,0 N en dioxano (9,2 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min y después a ta durante 4,0 h. El disolvente se retiró, dando sal HCl de 2-(3-(difluorometoxi)-fenil)-2

5 hidroxiacetimidato de metilo. A esta sal en CH2Cl2 (10 ml) se le añadió H2O (10 ml). La mezcla se agitó a ta durante 30 min y después se extrajo con CH2Cl2 (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, dando 131B (700 mg, rendimiento del 33%) en forma de un aceite viscoso. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,70 (s, 3 H) 5,22 (s, 1 H) 6,82 (t, J = 74,04

10 Hz, 1 H) 7,09 (dd, J = 7,91, 2,20 Hz, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 7,28 -7,34 (m, 1 H) 7,38 (t, J = 7,91 Hz, 1 H). 131C: Éster metílico del ácido 2-(1-di-terc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2(3-difluorometoxifenil)acético

**(Ver fórmula)**

15 A 131B (650 mg, 2,8 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) a 0ºC se le añadieron anhídrido trifluorometanosulfónico (0,52 ml) y 2,6-lutidina (0,49 ml). La mezcla se agitó durante 15 min antes de que se añadieran 1B (1,0 g, 2,8 mmol) y 2,6-lutidina (0,97 ml) en CH2Cl2 (5,0 ml). La reacción se dejó en agitación de 0ºC a ta durante 3,0 h. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5 N (3 x 20 ml). El extracto orgánico se secó y se concentró. Una purificación por

20 cromatografía sobre gel de sílice dio 131C (680 mg, rendimiento del 42%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,27 (s, 18 H) 3,76 (s, 3 H) 5,44 (s, 1 H) 6,56 -7,03 (m, 2 H) 7,10 -7,14 (m, 1 H) 7,31 (dd, J = 9,23, 2,20 Hz, 1 H) 7,35 (s, 1 H) 7,41 -7,47 (m, 3 H) 7,65 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 8,04 (d, J = 6,15 Hz, 1 H).

131D: Ácido 2-(1-di-terc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(325 difluorometoxifenil)acético

**(Ver fórmula)**

Se hidrolizó 131C (680 mg, 1,2 mmol) con NaOH (1,0 N, 1,42 ml, 1,42 mmol) en THF (6 ml) y MeOH (0,5 ml) a ta durante 3 h. Después de la acidificación con KHSO4 al 5%, se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). El extracto orgánico se secó y se concentró, dando un

5 producto sólido 131D (650 mg, rendimiento del 96%). RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,26 (s, 18 H) 4,99 (s, 1 H) 6,58 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,79 (t, J = 74,26 Hz, 1 H) 7,01 (dd, J = 8,13, 2,42 Hz, 1 H) 7,25 (dd, J = 8,79, 2,20 Hz, 1 H) 7,31 -7,40 (m, 3 H) 7,47 (d, J = 7,91 Hz, 1 H) 7,61 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 7,99 (d, J = 5,71 Hz, 1 H). CL-EM: 560(M + H)+.

131 E: Ejemplo 131

10 El Ejemplo 131 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 131D y 44A. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un

15 caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,17 (d, J = 6,57 Hz, 3 H) 1,42 (d, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,73 (dd, J = 12,76, 5,68 Hz, 1 H) 1,96 -2,22 (m, 2 H) 2,53 (dd, J = 13,01, 7,71 Hz, 1 H) 3,68 -3,83 (m, 4 H) 3,87 -4,02 (m, 1 H) 4,19 (dd, J = 6,44, 3,41 Hz, 1 H) 5,63 (s, 1 H) 5,69 (dd, J = 7,96, 5,43 Hz, 1 H) 6,71 -6,81 (m, 1 H) 6,86 -6,95 (m, 1 H) 7,05 -7,25 (m, 5 H) 7,27 -7,47 (m, 4 H) 7,74 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 8,05 (d, J = 9,35 Hz, 1 H) 9,35 (s, 1 H). CL-EM:

20 668 (M + H)+. Ejemplo 132 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((R)-2-(3,4-bis(difluorometoxi)fenil)-2-(1aminoisoquinolin-6-ilamino)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenil-carbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

132A: 3,4-Bis(difluorometoxi)benzaldehído

**(Ver fórmula)**

A una solución de 3,4-dihidroxibenzaldehído (300 mg, 2,2 mmol) en DMF (9,0 ml) y H2O

5 (1,0 ml) se le añadieron clorodifluoroacetato sódico (1,33 g) y K2CO3 (729 mg). La mezcla se calentó a 100ºC durante 2 h antes de enfriarse a ta. Se añadieron HCl concentrado (1,54 ml) y H2O (2,0 ml) y la reacción se agitó durante una noche. La mezcla se neutralizó con NaOH 1 N a pH >9, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, dando 132A (470 mg,

10 rendimiento del 90%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,29 -6,89 (m, 2 H) 7,42 (d, J = 8,35 Hz, 1 H) 7,66 -7,90 (m, 2 H) 9,95 (s, 1 H). 132B: 2-(3,4-Bis(difluorometoxi)fenil)-2-hidroxiacetonitrilo

**(Ver fórmula)**

A 132A (470 mg, 2,0 mmol) en acetato de etilo (5 ml) se le añadió una solución de KCN

15 (676 mg) y NaHSO3 (1,08 g) disuelta en H2O (5 ml). Se dejó en agitación durante una noche antes de extraerse con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, dando 132B (383 mg, rendimiento del 72%) en forma de un aceite. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5,56 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 6,32 -6,77 (m, 2 H) 7,32 -7,36 (m, 1 H) 7,40 -7,44 (m,

20 1 H) 7,45 (s, 1 H).

132C: 2-(3,4-Bis(difluorometoxi)fenil)-2-hidroxiacetato de metilo

**(Ver fórmula)**

A 132B (308 mg, 1,16 mmol) en CH2Cl2 anhidro (5 ml) a 0ºC se le añadieron MeOH (0,3 ml) y HCl 4,0 N en dioxano (1,2 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min y después a ta 5 durante 4,0 h. El disolvente se retiró, dando sal HCl de 2-(3,4-bis(difluorometoxi)-fenil)-2hidroxiacetimidato de metilo. A esta sal en CH2Cl2 (5,0 ml) se le añadió H2O (5,0 ml). La mezcla se agitó a ta durante 30 min y después se extrajo con CH2Cl2 (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, dando 132C (160 mg, rendimiento del 46%) en forma de un

10 aceite viscoso. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,70 (s, 3 H) 5,23 (s, 1 H) 6,81 (t, J = 73,60 Hz, 2 H) 7,26 -7,38 (m, 2 H) 7,40 (s, 1 H).

132D: Éster metílico del ácido 2-(1-di-terc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2(3,4-bis(difluorometoxi)fenil)acético

**(Ver fórmula)**

15 A 132C (120 mg, 0,4 mmol) en CH2Cl2 (2,0 ml) a 0ºC se le añadieron anhídrido trifluorometanosulfónico (0,075 ml) y 2,6-lutidina (0,07 ml). La mezcla se agitó durante 15 min antes de que se añadieran 1B (144 mg, 0,4 mmol) y 2,6-lutidina (0,14 ml) en CH2Cl2 (1,0 ml). La reacción se dejó en agitación de 0ºC a ta durante 3,0 h. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5 N (3 x 20 ml). El extracto orgánico se secó y se concentró. Una purificación

20 por cromatografía sobre gel de sílice dio 132D (120 mg, rendimiento del 47%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,27 (s, 18 H) 3,76 (s, 3 H) 5,47 (s, 1 H) 6,60 -7,04 (m, 3 H) 7,28 -7,35 (m, 2 H) 7,45 (d, J = 5,71 Hz, 1 H) 7,48 -7,56 (m, 2 H) 7,66 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 8,05 (d, J = 5,71 Hz, 1 H).

132E: Ácido 2-(1-di-terc-butoxicarbonilaminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3,425 bis(difluorometoxi)fenil)acético

**(Ver fórmula)**

Se hidrolizó 132D (120 mg, 0,19 mmol) con NaOH (1,0 N, 0,23 ml, 0,23 mmol) en THF (1 ml) y MeOH (0,3 ml) a ta durante 2 h. Después de la acidificación con KHSO4 al 5%, se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). El extracto orgánico se secó y se concentró, dando un

5 producto sólido 132E (102 mg, rendimiento del 87%). CL-EM: 626(M + H)+. 132F: Ejemplo 132

El Ejemplo 132 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 132E y 44A. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal

10 (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,16 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 1,41 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 1,72 (dd, J = 12,88, 5,81 Hz, 1 H) 1,97 -2,22 (m, 2 H) 2,52 (dd, J = 13,01, 7,71 Hz, 1 H) 3,66 -3,82 (m, 4 H) 3,88 -4,01 (m, 1 H) 4,11 -4,28 (m, 1 H) 5,63 (s, 1 H) 5,68 (dd, J =

15 7,96, 5,43 Hz, 1 H) 6,49 -6,84 (m, 3 H) 6,86 -6,94 (m, 1 H) 7,11 -7,20 (m, 2 H) 7,22 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,24 -7,34 (m, 2 H) 7,35 -7,42 (m, 2 H) 7,73 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 8,05 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 9,43 (s, 1 H). CL-EM: 734 (M + H)+. Ejemplo 133 Sal del ácido trifluoroacético de (2R,3S)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5

20 etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)acetil)-2-(2-(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 133 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general

usando 64F y 114G. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un 5 caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,12 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 1,24 (t, J = 7,33 Hz, 3 H) 1,31 -1,43 (m, 3 H) 2,11 (dd, J = 13,52, 6,95 Hz, 1 H) 2,41 -2,58 (m, 1 H) 2,87 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 3,32 -3,39 (m, 1 H) 3,39 -3,52 (m, 2 H) 3,81 -3,88 (m, 3 H) 3,97 -4,19 (m, 4 H) 4,25 -4,44 (m, 1 H) 5,81 (s, 1 H) 6,01 (s, 1 H) 6,76 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 6,86 -7,01 (m, 3 H) 7,06 -7,18 (m, 1 H) 7,32 -7,41 (m, 1 H) 7,45 -7,56 (m, 1 H) 7,63 -7,76 (m, 2 H) 7,87

10 -7,98 (m, 1 H) 7,99 -8,10 (m, 1 H). CL-EM: 679 (M + H)+.

Ejemplo 134: Diastereómero del Ejemplo 133 Sal del ácido trifluoroacético de (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)acetil)-2-(2-(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo

**(Ver fórmula)**

15 El Ejemplo 134 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 133 durante su purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,16 -1,34 (m, 9 H) 2,19 -2,43 (m, 2 H) 2,87 -2,98 (m, 1 H) 3,36 -3,55 (m, 2 H) 3,65 -3,87 (m, 3 H) 3,86 -3,91 (m, 3 H) 4,05 -4,31 (m, 3 H) 5,70 (s, 1 H) 6,04 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 6,70 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 6,75 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 6,78 -6,83 (m, 1 H) 6,96 (d, J = 11,37 Hz, 1 H) 7,03 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 7,15

20 (dd, J = 9,09, 2,27 Hz, 1 H) 7,36 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 7,41 -7,56 (m, 2 H) 7,96 (dd, J = 7,71, 1,39 Hz, 1 H) 8,07 (d, J = 9,09 Hz, 1 H). CL-EM: 679 (M + H)+.

Ejemplo 135 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2(5-etoxi-2-fluorofenil)acetil)-2-(2-(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 135 se preparó por hidrólisis del éster etílico que se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 30A y 114G. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La

5 separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,22 (t, J = 7,45 Hz, 3 H) 1,26 -1,35 (m, 3 H) 2,17 -2,48 (m, 2 H) 2,92 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 3,36 -3,56 (m, 2 H) 3,72 -3,98 (m, 3 H) 4,03 -4,20 (m, 1 H) 5,75 (s, 1 H) 6,10

10 (s, 1 H) 6,72 -6,80 (m, 2 H) 6,83 (dd, J = 7,71,1,14 Hz, 1 H) 6,96 -7,07 (m, 2 H) 7,11 -7,25 (m, 2 H) 7,33 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 7,41 -7,59 (m, 2 H) 7,97 (dd, J = 7,71, 1,39 Hz, 1 H) 8,07 (d, J = 9,35 Hz, 1 H). CL-EM: 621 (M + H)+. Ejemplo 136 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2

15 (5-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)acetil)-2-(2-(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 136 se preparó por hidrólisis del éster etílico del Ejemplo 134 usando un procedimiento similar al usado en la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, Metanold4) δ ppm 1,14 -1,33 (m, 6 H) 2,22 -2,48 (m, 2 H) 2,91 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 3,34 -3,55 (m, 2 20 H) 3,62 -3,87 (m, 3 H) 3,86 -3,93 (m, 3 H) 4,03 -4,21 (m, 1 H) 5,67 (s, 1 H) 6,09 (s, 1 H) 6,72 (dd, J = 4,67, 2,15 Hz, 2 H) 6,76 -6,83 (m, 1 H) 6,97 (d, J = 11,37 Hz, 1 H) 7,05 (d, J = 7,07

Hz, 1 H) 7,14 (dd, J = 9,22, 2,40 Hz, 1 H) 7,33 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 7,41 -7,58 (m, 2 H) 7,97 (dd, J = 7,71, 1,39 Hz, 1 H) 8,06 (d, J = 9,09 Hz, 1 H). CL-EM: 651 (M + H)+.

Ejemplo 137 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-iloxi)-2-(3,4dimetoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

137A: 2-(3,4-Dimetoxifenil)-2-hidroxiacetonitrilo

**(Ver fórmula)**

A 3,4-dimetoxibenzaldehído (1,66 g, 10 mmol) en acetato de etilo (20 ml) se le añadió

10 NaHSO3 (5,2 g, 50 mmol) en agua (20 ml), seguido de cianuro potásico (3,26 g, 50 mmol) en agua (20 ml). La mezcla se agitó durante una noche a ta y después se calentó a 50ºC durante 6 h. La reacción se enfrió a ta, se diluyó con acetato de etilo y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0-50%/hexanos),

15 proporcionando 137A (1,25 g, 65%) y material de partida (0,52 mg). CL-EM: 176,22 (M -H2O)+. 137B: 2-(3,4-Dimetoxifenil)-2-hidroxiacetato de metilo

**(Ver fórmula)**

A 137A (1,25 g, 6,48 mmol) en éter (20 ml) y MeOH (1,5 ml) a -10ºC se le añadió HCl 4 N en dioxano (6 ml, 24 mmol). La reacción se agitó a -10ºC durante 1 h y después se 20 almacenó a 4ºC durante 2 días. La reacción se filtró y se lavó con éter. El sólido se disolvió en

agua (15 ml) y CH2Cl2 (15 ml) y se agitó durante 1 h. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0-60%/hexanos), proporcionando 137B (1,35 g, 92%). CL-EM: 249,16 (M + Na)+. 137C: Ácido 2-(3,4-dimetoxifenil)-2-hidroxiacético

**(Ver fórmula)**

Se disolvió 137B (890 mg, 3,9 mmol) en THF (6 ml). Se añadió LiOH 1 M (6 ml) y la

reacción se agitó a ta durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida y se añadió agua

(10 ml). La solución se acidificó con HCl 1 N y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 20

10 ml). La fase orgánica se concentró, proporcionando 137C (830 mg, 100%). CL-EM: 235,11 (M

+ Na)+.

137D: 2-(3,4-Dimetoxifenil)-2-hidroxiacetato de bencilo

**(Ver fórmula)**

A 137C (830 mg, 3,9 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió carbonato de cesio (2,6 g, 8,0

15 mmol) seguido de bromuro de bencilo (0,6 ml, 5 mmol). Después de agitar a ta durante una noche, la reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0-40%/hexanos), proporcionando 137D (520 mg, 44%). CL-EM: 445,31 (M + H)+.

20 137E: 2-Cloro-2-(3,4-dimetoxifenil)acetato de bencilo

**(Ver fórmula)**

A 137D (450 mg, 1,5 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) a 0ºC se le añadió trietilamina (0,42 ml, 3,0 mmol) seguido de cloruro de mesilo (0,14 ml, 1,8 mmol). Después de agitar a ta durante una noche, la reacción se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0-25%/hexanos), proporcionando 137E (268 mg, 56%). RMN 1H (400 MHz, Metanold4) δ ppm 3,81 (s, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 5,19 (m, 2 H) 5,36 (s, 1 H) 6,81 (d, J = 8,35 Hz, 1 H) 6,93 7,07 (m, 2 H) 7,20 -7,42 (m, 5 H).

137F: Sal del ácido trifluoroacético de 2-(1-aminoisoquinolin-6-iloxi)-2-(3,4dimetoxifenil)acetato de bencilo

**(Ver fórmula)**

10 Una mezcla de 83G (30 mg, 0,19 mmol) en DMF (1 ml) y NaH al 60% (10 mg, 0,25 mmol) se agitó durante 10 min. A esta mezcla se le añadió 137E (80 mg, 0,25 mmol) en DMF (1 ml). Después de agitar durante 1 h, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, después se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa (MeOH/agua/TFA), proporcionando 137F (60 mg, 69%). CL-EM:

15 445,31 (M + H)+.

137G: Ácido 2-(1-aminoisoquinolin-6-iloxi)-2-(3,4-dimetoxifenil)acético

**(Ver fórmula)**

Se disolvió 137F (130 mg, 0,29 mmol) en THF (8 ml). A esta solución se le añadió Pd al 10%/C (cat.) y la mezcla se hidrogenó a 344,74 kPa (50 psi) durante 16 h. La reacción se filtró

20 y se concentró, proporcionando ácido 2-(1-aminoisoquinolin-6-iloxi)-2-(3,4-dimetoxifenil)acético (113 mg, 10%). CL-EM: 355,19 (M + H)+. 137H: Ejemplo 137

El Ejemplo 137 se preparó a partir de 137G (35 mg, 0,10 mmol) y 44A (36 mg, 1,0 mmol) siguiendo un procedimiento análogo al usado en la preparación del Ejemplo 83 (el 25 Ejemplo 137 fue el primer compuesto en eluir, 11,3 mg, 15%); RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ

ppm 1,13 (d, J = 6,59 Hz, 3 H) 1,37 (d, J = 6,59 Hz, 3 H) 1,71 (m, 1 H) 1,97 -2,21 (m, 2 H) 2,51 (m, 1 H) 3,68 (s, 3 H) 3,70 (s, 3 H) 3,79 -3,87 (m, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 4,11 -4,25 (m, 1 H) 5,71 (dd, J = 7,91, 4,83 Hz, 1 H) 6,21 (s, 1 H) 6,98 (dd, J = 5,05, 3,30 Hz, 2 H) 7,06 -7,15 (m, 3 H) 7,19 (dd, J = 8,79, 2,20 Hz, 1 H) 7,27 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 7,39 (dd, J = 9,23, 2,64 Hz, 1 H) 7,49 (d, J = 7,47 Hz, 1 H) 7,73 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) 8,32 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 9,39 (s, 1 H); CLEM: 663,42 (M + H)+.

Ejemplo 138: Diastereómero del Ejemplo 137 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-iloxi)-2-(3,4

imagen29

El Ejemplo 138 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 137 durante su purificación por HPLC (el Ejemplo 138 fue el segundo compuesto en eluir, 11,8 mg, 16%); RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,08 (d, J = 6,59 Hz, 3 H) 1,40 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) 1,67 1,80 (m, 1 H) 1,82 -1,94 (m, 2 H) 2,06 -2,23 (m, 1 H) 2,25 -2,39 (m, 1 H) 3,47 -3,62 (m, 1 H)

15 3,83 (s, 3 H) 3,84 (s, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 4,10 -4,21 (m, 1 H) 5,65 (dd, J = 8,35, 3,52 Hz, 1 H) 6,27 (s, 1 H) 7,01 -7,05 (m, 2 H) 7,13 -7,21 (m, 3 H) 7,29 -7,35 (m, 1 H) 7,39 (dd, J = 9,23, 2,64 Hz, 1 H) 7,43 (d, J = 7,03 Hz, 1 H) 7,70 -7,78 (m, 1 H) 7,88 (s, 1 H) 8,26 (d, J = 9,23 Hz, 1 H); CL-EM: 663,42 (M + H)+. Ejemplo 139

20 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-iloxi)-2-(2-fluoro4,5-dimetoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

139A: 2-(2-Fluoro-4,5-dimetoxifenil)-2-hidroxiacetato de metilo

**(Ver fórmula)**

Se preparó 139A (1,05 g, 44%) en 2 etapas a partir de 2-fluoro-4,5dimetoxibenzaldehído siguiendo procedimientos análogos a los usados en la preparación de 137B. CL-EM: 267,11 (M +Na)+. 139B: 2-Cloro-2-(2-fluoro-4,5-dimetoxifenil)acetato de metilo

**(Ver fórmula)**

A 139A (280 mg, 1,2 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) a 0ºC se le añadió trietilamina (0,42 ml,

10 3,0 mmol) seguido de cloruro de mesilo (0,12 ml, 1,5 mmol). Después de agitar a ta durante una noche, la reacción se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo de 0-30%/hexanos), proporcionando 139B (268 mg, 89%). 139C: Sal del ácido trifluoroacético 2-(1-aminoisoquinolin-6-iloxi)-2-(2-fluoro-4,5dimetoxifenil)-acetato de metilo

**(Ver fórmula)**

Una mezcla de 83G (32 mg, 0,20 mmol) en DMF (1 ml) y NaH al 60% (10 mg, 0,25 mmol) se agitó durante 10 min. A esta mezcla se le añadió 139B (58 mg, 0,22 mmol) en DMF (0,7 ml). Después de agitar durante 1 h, la reacción se filtró, se concentró y se purificó por HPLC preparativa (MeOH/agua/TFA), proporcionando 139C (80 mg, 80%). CL-EM: 387,21 (M

+ H)+.

139D: Sal del ácido trifluoroacético del ácido 2-(1-aminoisoquinolin-6-iloxi)-2-(2-fluoro4,5-dimetoxifenil)acético

**(Ver fórmula)**

10 Se disolvió 139C (80 mg, 0,21 mmol) en THF (2 ml). Se añadió LiOH 1 M (0,4 ml) y la reacción se agitó a ta durante 0,5 h. Se añadió más cantidad de LiOH 1 M (0,4 ml) y la reacción se agitó durante 3 h. El disolvente se retiró a presión reducida y se añadió agua (10 ml). La solución se acidificó con HCl 1 N y después se purificó por HPLC preparativa (MeOH/agua/TFA), proporcionando 139D (65 mg, 64%). CL-EM: 373,18 (M + H)+.

15 139E: Ejemplo 139 El Ejemplo 139 se preparó a partir de 139D (50 mg, 0,10 mmol) y 44A (36 mg, 1,0 mmol) siguiendo un procedimiento análogo al usado en la preparación del Ejemplo 83 (el Ejemplo 139 fue el primer compuesto en eluir, 20,6 mg, 26%); RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,13 (d, J = 6,59 Hz, 3 H) 1,37 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) 1,73 (dd, J = 12,74, 5,71 Hz, 1 H) 1,96

20 -2,21 (m, 2 H) 2,40 -2,61 (m, 1 H) 3,52 (s, 3 H) 3,70 (s, 3 H) 3,73 -3,86 (m, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 4,17 -4,31 (m, 1 H) 5,72 (dd, J = 8,13, 5,05 Hz, 1 H) 6,50 (s, 1 H) 6,65 (d, J = 6,59 Hz, 1 H) 6,93 (d, J = 11,42 Hz, 1 H) 7,11 -7,22 (m, 2 H) 7,25 (s, 1 H) 7,33 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 7,39 (dd, J = 9,23,2,64 Hz, 1 H) 7,50 (d, J = 7,03 Hz, 1 H) 7,75 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) 8,32 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 9,52 (s, 1 H); CL-EM: 681,45 (M + H)+.

Ejemplo 140: Diastereómero del Ejemplo 139 Sal del ácido trifluoroacético de 3-((R)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-iloxi)-2-(2-fluoro4,5-dimetoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 140 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 139 durante su

10 purificación por HPLC (el Ejemplo 140 fue el segundo compuesto en eluir). (11,6 mg, 15%); RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,09 (t, J = 6,81 Hz, 3 H) 1,39 (d, J = 6,59 Hz, 3 H) 1,70 1,83 (m, 1 H) 1,85 -2,00 (m, 2 H) 2,12 -2,25 (m, 1 H) 2,29 -2,45 (m, 1 H) 3,42 -3,52 (m, 1 H) 3,78 (s, 3 H) 3,84 (s, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 4,11 -4,25 (m, 1 H) 5,67 (dd, J = 8,35, 3,52 Hz, 1 H) 6,50 (s, 1 H) 6,93 (d, J = 11,42 Hz, 1 H) 7,01 (dd, J = 13,18, 7,03 Hz, 2 H) 7,19 (d, J = 2,20 Hz,

15 1 H) 7,33 -7,42 (m, 2 H) 7,44 (d, J = 7,47 Hz, 1 H) 7,76 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 8,27 (d, J = 9,23 Hz, 1 H); CL-EM: 681,42 (M+H)+.

Ejemplo 142 Sal del ácido trifluoroacético de (2R,3S)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4

imagen30

El Ejemplo 142 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general

usando 31C y 114G. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un 5 caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,04 -1,52 (m, 9 H) 2,15 (dd, J = 13,52, 6,69 Hz, 1 H) 2,45 -2,63 (m, 1 H) 2,88 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 3,34 -3,53 (m, 3 H) 4,02 4,12 (m, 2 H) 4,14 -4,28 (m, 2 H) 4,38 (d, J = 10,36 Hz, 1 H) 5,65 (s, 1 H) 6,03 (s, 1 H) 6,76 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 6,96 -7,04 (m, 1 H) 7,06 -7,17 (m, 2 H) 7,22 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,38 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 7,41 -7,56 (m, 2 H) 7,63 -7,77 (m, 2 H) 7,94 (dd, J = 7,83, 1,01 Hz, 1 H) 8,03 (d,

10 J = 9,35 Hz, 1 H). CL-EM 665 (M + H).

Ejemplo 143: Diastereómero del Ejemplo 142 Sal del ácido trifluoroacético de (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4cloro-3-etoxifenil)acetil)-2-(2-(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo

**(Ver fórmula)**

15 El Ejemplo 143 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 142 durante su purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,11 -1,40 (m, 9 H) 2,16 -2,44 (m, 2 H) 2,86 -2,95 (m. 1 H) 3,32 -3,53 (m 2 H) 3,74 -3,97 (m, 2 H) 3,97 -4,09 (m, 1 H) 4,09 4,33 (m, 3 H) 5,51 (s, 1 H) 6,03 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 6,70 -6,78 (m, 2H) 7,01-7,19 (m, 4H) 7,35 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 7,40 -7,55 (m, 3 H) 7,94 (dd, J = 7,83, 1,26 Hz, 1 H) 8,06 (d, J = 9,09 Hz,

20 1 H), CL-EM 665 (M + H). Ejemplo 144 Sal del ácido trifluoroacético de (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2-(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 144 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 23D y 114G. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal

5 (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,19 (t, J = 7,33 Hz, 3 H) 1,27 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 2,15 -2,45 (m, 2 H) 2,87 -2,96 (m, 1 H) 3,32 -3,54 (m, 2 H) 3,76 (s, 3 H) 3,78 -3,88 (m, 1 H) 4,07 -4,32 (m, 3 H) 5,51 (s, 1 H) 6,04 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 6,70 -6,79 (m, 2 H)

10 7,01 -7,24 (m, 5 H) 7,35 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 7,41 -7,57 (m, 2 H) 7,94 (dd, J = 7,58, 1,52 Hz, 1 H) 8,06 (d, J = 9,09 Hz, 1 H), CL-EM 635 (M + H). Ejemplo 145: Diastereómero del Ejemplo 144 Sal del ácido trifluoroacético de (2R,3S)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4

imagen31

El Ejemplo 145 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 144 durante su purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,02 -1,39 (m, 6 H) 2,04 -2,19 (m, 1 H) 2,44 -2,60 (m, 1 H) 2,88 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 3,33 -3,51 (m, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 4,07 (dd, J = 7,07, 2,02 Hz, 2 H) 4,29 -4,44 (m, 1 H) 5,64 (s, 1 H) 6,03 (s, 1 H) 6,74 (d, J = 2,27 Hz, 20 1 H) 7,00 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 7,04 -7,30 (m, 4 H) 7,37 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 7,50 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 7,63 -7,76 (m, 2 H) 7,93 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 8,01 (d, J = 9,09 Hz, 1 H), CL-EM 635

(M+ H).

Ejemplo 146 Sal del ácido trifluoroacético de (2R,3S)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3etoxi-4-fluorofenil)acetil)-2-(2-(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo

**(Ver fórmula)**

5

El Ejemplo 146 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 32C y 114G. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua

10 al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,07-1,51 (m, 9 H) 2,05 -2,66 (m, 2 H) 2,83 -2,94 (m, 1 H) 3,33 -3,55 (m, 3 H) 3,87 -4,45 (m, 5 H) 5,62 (s, 1 H) 6,02 (s, 1 H) 6,74 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 6,99 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 7,06 -7,30 (m, 4 H) 7,37 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 7,37 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 7,44 -7,55 (m, 1 H) 7,61 -7,78 (m, 2 H) 7,89 -7,96 (m, 1 H) 8,01

15 (d, J = 9,09 Hz, 1 H), CL-EM 649 (M + H). Ejemplo 147: Diastereómero del Ejemplo 146 Sal del ácido trifluoroacético de (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3etoxi-4-fluorofenil)acetil)-2-(2-(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 147 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 146 durante su

purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,20 (t, J = 7,33 Hz, 3 H) 1,28 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,35 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 2,13-2,45 (m, 2 H) 2,85-2,96 (m, 1 H) 3,32 -3,56 (m, 2 H) 3,75 -4,33 (m, 6 H) 5,50 (s, 1 H) 6,04 (s, 1 H) 6,68 -6,78 (m, 2 H) 7,00 -7,25 (m, 5 H) 7,36 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 7,40 -7,59 (m, 2 H) 7,95 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 8,07 (d, J = 9,35 Hz, 1 H), CL-EM 649 (M + H).

Ejemplo 148 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2(4-cloro-3-etoxifenil)acetil)-2-(2-(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico

**(Ver fórmula)**

10 El Ejemplo 148 se preparó por hidrólisis del éster etílico del Ejemplo 143 usando un procedimiento similar al usado en la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, Metanold4) δ ppm 1,20 (t, J = 7,45 Hz, 3 H) 1,36 (c, J = 6,57 Hz, 3 H) 2,17 -2,49 (m, 2 H) 2,91 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 3,33 -3,55 (m, 2 H) 3,78 -4,26 (m, 4 H) 5,50 (s, 1 H) 6,09 (s, 1 H) 6,68 -6,77 (m, 2 H) 7,03 -7,20 (m, 4 H) 7,31 (t, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,39 -7,60 (m, 3 H) 7,96 (dd, J = 7,71, 1,39

15 Hz, 1 H) 8,06 (d, J = 9,09 Hz, 1 H), CL-EM 637 (M + H) Ejemplo 149 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2-(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 149 se preparó por hidrólisis del éster etílico del Ejemplo 144 usando un procedimiento similar al usado en la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, Metanold4) δ ppm 1,20 (t, J = 7,33 Hz, 3 H) 2,22 -2,46 (m, 2 H) 2,91 (d, J = 7,33 Hz, 1 H) 3,32 -3,56 (m, 2 H) 3,78 (s, 3 H) 3,81 -3,92 (m, 1 H) 4,06 -4,24 (m, 1 H) 5,49 (s, 1 H) 6,09 (s, 1 H) 6,72 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 6,76 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 7,04 -7,25 (m, 5 H) 7,32 (d, J = 7,33 Hz, 1 H) 7,43 -7,58 (m, 2 H) 7,96 (dd, J = 7,58, 1,52 Hz, 1 H) 8,06 (d, J = 9,09 Hz, 1 H), CL-EM 607 (M

5 + H). Ejemplo 150 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2(3-etoxi-4-fluorofenil)acetil)-2-(2-(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico

**(Ver fórmula)**

10 El Ejemplo 150 se preparó por hidrólisis del éster etílico del Ejemplo 147 usando un procedimiento similar al usado en la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, Metanold4) δ ppm 1,20 (t, J = 7,33 Hz, 3 H) 1,30 -1,40 (m, 3 H) 2,17 -2,46 (m, 2 H) 2,91 (d, J = 7,33 Hz, 1 H) 3,32 -3,55 (m, 2 H) 3,78 -4,24 (m, 4 H) 5,47 (s, 1 H) 6,09 (s, 1 H) 6,67 -6,80 (m, 2 H) 7,05 -7,24 (m, 5 H) 7,32 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 7,42 -7,58 (m, 2 H) 7,96 (dd, J = 7,71, 1,39 Hz,

15 1 H) 8,06 (d, J = 9,35 Hz, 1 H), CL-EM 621 (M + H). Ejemplo 151 Sal del ácido trifluoroacético de (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4cloro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2-(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 151 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 50B y 114G. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,15 -1,22 (m, 3 H) 1,23 -1,31 (m,

5 3 H) 2,18 -2,43 (m, 2 H) 2,86 -2,96 (m, 1 H) 3,33 -3,54 (m, 2 H) 3,77 (s, 3 H) 3,79 -3,88 (m, 1 H) 4,09 -4,29 (m, 3 H) 5,54 (s, 1 H) 6,04 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 6,70 -6,80 (m, 2 H) 7,01 -7,19 (m, 4 H) 7,35 (t, J = 6,57 Hz, 1 H) 7,40 -7,57 (m, 3 H) 7,94 (dd, J = 7,58,1,52 Hz, 1 H) 8,07 (d, J = 9,09 Hz, 1 H), CL-EM 651 (M + H).

Ejemplo 152: Diastereómero del Ejemplo 151

10 Sal del ácido trifluoroacético de (2R,3S)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4cloro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2-(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 152 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 151 durante su purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,05 -1,40 (m, 6 H) 2,07 -2,21

15 (m, 1 H) 2,48 -2,62 (m, 1 H) 2,84 -2,94 (m, 1 H) 3,33 -3,54 (m, 3 H) 3,71 -4,00 (m, 3 H) 4,00 -4,16 (m, 2 H) 4,38 (d, J = 10,36 Hz, 1 H) 5,67 (s, 1 H) 5,98 -6,08 (m, 1 H) 6,76 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 6,95 -7,04 (m, 1 H) 7,04 -7,26 (m, 4 H) 7,37 (t, J = 6,44 Hz, 1 H) 7,41 -7,55 (m, 2 H) 7,63 -7,78 (m, 1 H) 7,86 -7,99 (m, 1 H) 8,00 -8,12 (m, 1 H), CL-EM 651 (M + H). Ejemplo 153

20 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2(4-cloro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2-(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 153 se preparó por hidrólisis del éster etílico del Ejemplo 151 usando un procedimiento similar al usado en la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, Metanold4) δ ppm 1,21 (t, J = 7,45 Hz, 3 H) 2,24 -2,50 (m, 2 H) 2,92 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 3,34 -3,54

5 (m, 2 H) 3,79 (s, 3 H) 3,84 -3,94 (m, 1 H) 4,08 -4,24 (m, 1 H) 5,52 (s, 1 H) 6,10 (s, 1 H) 6,71 6,81 (m, 2 H) 7,04 -7,21 (m, 4 H) 7,33 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 7,41 -7,58 (m, 3 H) 7,97 (dd, J = 7,71, 1,39 Hz, 1 H) 8,07 (d, J = 9,35 Hz, 1 H), CL-EM 623 (M + H).

Ejemplo 154 Sal del ácido trifluoroacético de (2R,3S)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(410 fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo

**(Ver fórmula)**

154A: Clorhidrato de (cis)-2-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo

**(Ver fórmula)**

De forma similar a 13C, se preparó 154A de acuerdo con el procedimiento de 11A -C y 15 13A -C usando sal HCl de éster etílico del ácido aminobutírico en lugar de sal HCl de éster metil aminobutírico.

154B: (2R,3S)-2-(2-(Isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo y

154C: (2S,3R)-2-(2-(Isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo

**(Ver fórmula)**

Los enantiómeros de 154A se separaron usando una HPLC preparativa equipada con una columna Chiralpak®AS (5 cm x 50 cm, 20 µ). La separación se realizó usando un 5 procedimiento isocrático de isopropanol al 10%/heptano con dietilamina al 0,1% con un caudal de 50 ml/min. El primer pico es 154B: RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,13 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,25 (dd, J = 6,82, 4,04 Hz, 6 H) 2,11 -2,39 (m, 2 H) 3,05 -3,28 (m, 3 H) 3,48 -3,63 (m, 1 H) 3,98 -4,15 (m, 2 H) 5,12 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,47 -7,58 (m, 1 H) 7,71 -7,77 (m, 1 H) 7,77 -7,84 (m, 1 H) 7,95 (dd, J = 8,08, 1,26 Hz, 1 H). El segundo pico corresponde a 154C:

10 RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,08 -1,17 (m, 3 H) 1,20 -1,30 (m, 6 H) 2,10 -2,39 (m, 2 H) 3,01 -3,27 (m, 3 H) 3,46 -3,66 (m, 1 H) 3,97 -4,14 (m, 2 H) 5,13 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,45 -7,61 (m, 1 H) 7,69 -7,79 (m, 1 H) 7,76 -7,83 (m, 1 H) 7,95 (dd, J = 8,08, 1,26 Hz, 1 H). 154D: Ejemplo 154 El Ejemplo 154 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general

15 usando 23D y 154B. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,07 -1,46 (m, 9 H) 2,05 -2,20 (m,

20 1 H) 2,42 -2,58 (m, 1 H) 2,82 -2,94 (m, 1 H) 3,31 -3,40 (m, 1 H) 3,69 -3,80 (m, 1 H) 3,89 3,97 (m, 3 H) 4,06 (c, J = 7,07 Hz, 2 H) 4,28 -4,42 (m, 1 H) 5,63 (s, 1 H) 6,01 (s, 1 H) 6,75 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 6,99 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 7,06 -7,29 (m, 4 H) 7,37 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 7,44 -7,54 (m, 1 H) 7,62 -7,75 (m, 2 H) 7,85 -7,95 (m,1 H) 8,01 (d, J = 9,09 Hz, 1 H), CL-EM 649 (M+ H).

25 Ejemplo 155: Diastereómero del Ejemplo 154 Sal del ácido trifluoroacético de (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 155 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 154 durante su purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,12 (d, J = 6,57 Hz, 3 H) 1,29 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 1,35 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 2,15 -2,43 (m, 2 H) 2,92 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 3,70

5 -3,89 (m, 5 H) 4,07 -4,19 (m, 1 H) 4,19 -4,32 (m, 2 H) 5,51 (s, 1 H) 6,04 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 6,70 -6,80 (m, 2 H) 7,01 -7,25 (m, 5 H) 7,36 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 7,41 -7,57 (m, 2 H) 7,93 (dd, J = 7,58,1,52 Hz, 1 H) 8,07 (d, J = 9,35 Hz, 1 H), CL-EM 649 (M + H).

Ejemplo 156 Sal del ácido trifluoroacético de (2S,3R)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(410 fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 156 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general

usando 23D y 154C. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una

columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal

15 (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,07 -1,18 (m, 3 H) 1,23 -1,37 (m, 3 H) 1,41 (t, J = 6,95 Hz, 3 H) 2,13 (dd, J = 13,77, 6,69 Hz, 1 H) 2,46 -2,61 (m, 1 H) 2,82 -2,95 (m, 1 H) 3,32 -3,41 (m, 1 H) 3,71 -3,96 (m, 4 H) 4,07 (c, J = 7,07 Hz, 2 H) 4,38 (t, J = 9,47 Hz,

20 1 H) 5,64 (s, 1 H) 6,02 (s, 1 H) 6,76 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,00 (d, J = 7,33 Hz, 1 H) 7,07 -7,30 (m, 4 H) 7,37 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 7,44 -7,54 (m, 1 H) 7,63 -7,76 (m, 2 H) 7,88 -7,95 (m, 1 H) 8,02 (d, J = 9,09 Hz, 1 H), CL-EM 649 (M + H).

Ejemplo 157: Diastereómero del Ejemplo 156 Sal del ácido trifluoroacético de (2S,3R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 157 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 156 durante su purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,12 (d, J = 6,57 Hz, 3 H) 1,29 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 1,35 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 2,17 -2,41 (m, 2 H) 2,88 -2,98 (m, 1 H) 3,71 -3,93

10 (m, 5 H) 4,14 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 4,19 -4,33 (m, 2 H) 5,51 (s, 1 H) 6,04 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 6,71 -6,80 (m, 2 H) 7,02 -7,26 (m, 5 H) 7,36 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 7,41 -7,59 (m, 2 H) 7,93 (dd, J = 7,58, 1,52 Hz, 1 H) 8,07 (d, J = 9,09 Hz, 1 H), CL-EM 649 (M + H).

Ejemplo 158 Sal del ácido trifluoroacético de (2R,3S)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(415 cloro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2-(isopropil-sulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 158 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general

usando 50B y 154B. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una

columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal

20 (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua

al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,06 -1,50 (m, 9 H) 2,13 (dd, J = 13,39, 6,57 Hz, 1 H) 2,44 -2,59 (m, 1 H) 2,82 -2,94 (m, 1 H) 3,32 -3,40 (m, 1 H) 3,69 -3,82 (m, 1 H) 3,95 (s, 3 H) 4,07 (c, J = 7,07 Hz, 2 H) 4,31 -4,45 (m, 1 H) 5,67 (s, 1 H) 6,02 (s, 1 H)

5 6,77 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 6,95 -7,03(m, 1 H) 7,05 -7,18 (m, 2 H) 7,18 -7,27 (m, 1 H) 7,33 7,55 (m, 3 H) 7,62 -7,76 (m, 2 H) 7,84 -7,95 (m, 1 H) 8,02 (d, J = 9,09 Hz, 1 H), CL-EM 665 (M+ H).

Ejemplo 159: Diastereómero del Ejemplo 158 Sal del ácido trifluoroacético de (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(410 cloro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2-(isopropil-sulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 159 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 158 durante su purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,12 (d, J = 6,57 Hz, 3 H) 1,28 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,35 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 2,16 -2,43 (m, 2 H) 2,89 -2,97 (m, 1 H) 3,69 -3,91

15 (m, 5 H) 4,14 (d, J = 7,33 Hz, 1 H) 4,19 -4,34 (m, 2 H) 5,53 (s, 1 H) 6,04 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 6,70 -6,81 (m, 2 H) 7,00 -7,22 (m, 4 H) 7,36 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 7,40 -7,57 (m, 3 H) 7,92 (dd, J = 7,71, 1,39 Hz, 1 H) 8,08 (d, J = 9,09 Hz, 1 H), CL-EM 665 (M + H).

Ejemplo 160 Sal del ácido trifluoroacético de (2R,3R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(420 fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2-(ciclopropil-sulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo

**(Ver fórmula)**

160A: 2-(Ciclopropiltio)benzonitrilo

**(Ver fórmula)**

A una solución de bromuro de ciclopropil magnesio 0,5 M en THF (150 ml, 75 mmol) a

5 78ºC se le añadió 2,2'-ditio-bis(benzonitrilo) (Sumitomo Seika Chemical Co., 6,4 g, 23,4 mmol). La mezcla se agitó entre -70 y -65ºC durante 15 min antes de que se inactivara con NH4Cl sat. (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0-30%/hexanos), proporcionando 160A (4,0 g, 100%) en forma de

10 un aceite. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,74 (ddd, J = 6,70, 4,83, 4,72 Hz, 2 H) 1,10 -1,16 (m, 2 H) 2,20 -2,26 (m, 1 H) 7,16 -7,21 (m, 1 H) 7,48 -7,52 (m, 1 H) 7,55 (d, J = 7,91 Hz, 1 H) 7,62 (d, J = 7,91 Hz, 1 H). 160B: 2-(Ciclopropiltio)benzaldehído

**(Ver fórmula)**

15 A 160A (3,4 g, 19,4 mmol) en tolueno (30 ml) a -78ºC se le añadió lentamente DIBAL 1,5 M en tolueno (18,1 ml, 27,2 mmol). Después de agitar durante 1,5 h, se añadió otra porción de DIBAL (3,8 ml, 5,7 mmol) y se agitó durante 50 min más. El análisis por TLC indicó una conversión limpia de 160A. La reacción se interrumpió a -78ºC con ácido acético (28 ml) y agua (15 ml). Después de agitar a ta durante 1,0 h, se extrajo con éter dietílico. La fase

20 orgánica se lavó con NaHCO3 sat. y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 030%/hexanos), proporcionando 160B (3,4 g, 95%) en forma de un aceite. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,69 -0,76 (m, 2 H) 1,10 -1,17 (m, 2 H) 2,07 -2,15 (m, 1 H) 7,27 (t, J = 7,47 Hz, 1 H) 7,49 -7,56 (m, 1 H) 7,77 (d, J = 7,47 Hz, 2 H) 10,14 (s, 1 H).

160C: (E)-4-(2-(Ciclopropiltio)bencilidenamino)butanoato de etilo

**(Ver fórmula)**

A sal HCl de éster etílico del ácido aminobutírico (2,56 g, 15,3 mmol) en CH2Cl2 (50 ml)

se le añadieron tamices moleculares de 4 Å (1,3 g), Et3N (3,2 ml, 23 mmol) y 160B (2,72 g,

15,3 mmol). La mezcla se agitó a ta durante una noche. Después de la retirada del sólido por

10 filtración, el filtrado se concentró, dando un sólido de color blanco que contenía la imina 160C y sal HCl de trietilamina. La sal HCl de trietilamina podría retirarse completamente por trituración con éter dietílico seco y filtración. Sin embargo, la presencia de la sal no afectó a la conversión de la siguiente etapa. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,65 (ddd, J = 6,37, 4,83, 4,61 Hz, 2 H) 0,99 -1,06 (m, 2 H) 1,18 (t, J = 7,25 Hz, 3 H) 1,94 -2,02 (m, J = 7,14, 7,14, 7,03, 6,81 Hz, 2 H)

15 2,02 -2,10 (m, 1 H) 2,36 (t, J = 7,47 Hz, 2 H) 3,60 (t, J = 6,15 Hz, 2 H) 4,06 (c, J = 7,18 Hz, 2 H) 7,13 (t, J = 7,47 Hz, 1 H) 7,27 -7,34 (m, 1 H) 7,59 (d, J = 8,35 Hz, 1 H) 7,73 (d, J = 7,47 Hz, 1 H) 8,53 (s, 1 H). 160D: 2-(2-(Ciclopropiltio)fenil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo 3-etilo

**(Ver fórmula)**

20 A 160C (15 mmol) en CH2Cl2 (100 ml) a -15ºC se le añadió Et3N (2,1 ml, 15 mmol) seguido de TiCl4 (1,0 M en CH2Cl2, 30 ml, 30 mmol). La mezcla se agitó de -15ºC a ta durante 3,0 h antes de inactivarse con K2CO3 sat. (100 ml) a 0ºC y se agitó a ta durante 1,0 h. La mezcla se filtró a través de una capa de celite húmedo y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 40 ml). La fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre Na2SO4. Se concentró una pequeña porción de

25 la fase orgánica secada, dando 2-(2-(ciclopropiltio)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo en bruto: el análisis por RMN 1H indicó una mezcla de isómeros cis y trans en una proporción de aprox.

1: 1. CL-EM 292 (M + H). Al 2-(2-(ciclopropiltio)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo anterior en CH2Cl2 se le añadieron Et3N (2,1 ml, 15 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,0 M en THF, 15 ml, 15 mmol). La mezcla se agitó a ta durante una noche antes de inactivarse con HCl 0,5 N (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 030%/hexanos), proporcionando 160D (3,3 g, 56%) en forma de un aceite. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: una mezcla de isómeros cis y trans en una proporción 1:1: 0,66 -0,75 (m, 2 H) 0,87 (t, J = 7,03 Hz, 3 H) 1,05 -1,08 (m, 2 H) 1,14 -1,16 (s, 9H) 2,02 -2,18 (m, 3H) 3,43 -4,19 (m, 5H) 7,06 -7,13 (m, 2H) 7,16 -7,25 (m, 1 H) 7,51 -7,60 (m, 1 H); CL-EM 292 (M + H).

160E: 2-(2-(Ciclopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo 3-etilo

**(Ver fórmula)**

10 A 160D (3,3 g, 8,43 mmol) en EtOH (25 ml) a 0ºC se le añadió una solución de Oxone (11,4 g, 18,6 mmol) en agua (60 ml). La mezcla se agitó a ta durante una noche. El precipitado se filtró. El filtrado se neutralizó con NaHCO3 sat. y EtOH se retiró a presión reducida. El residuo se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró, dando 160E en bruto con una pureza >90%. El análisis por RMN 1H de

15 160E en bruto indicó una mezcla de isómeros cis y trans en una proporción de aprox. 1:1 y se complicó por la presencia de rotámeros. CL-EM 424 (M + H). 160F: cis-2-(2-(Ciclopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo y 160G: trans-2-(2-(Ciclopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de etilo

**(Ver fórmula)**

20 Los diastereómeros cis y trans de 160E se separaron por la HPLC preparativa equipada con una columna C18 Luna (30 x 100 mm, 5 µ). Las separaciones se realizaron usando un gradiente lineal (fase móvil A: Acetonitrilo al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: Acetonitrilo al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 40 al 65% B en 10 min, después 65% de B durante 2 min) con un caudal de 40 ml/min. Se obtuvo 160F en forma de la sal HCl después

25 del tratamiento del isómero cis con HCl 4,0 N en dioxano (50 equiv.), CL-EM 324 (M + H); se obtuvo 160G en forma de la sal HCl después del tratamiento del isómero trans con HCl 4,0 N en dioxano (50 equiv.), CL-EM 324 (M + H).

160H: (2R,3S)-2-(2-(ciclopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo y 160I: (2S,3R)-2-(2-(ciclopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo

**(Ver fórmula)**

5 Los enantiómeros de cis 160F racémico se separaron usando una HPLC semi-preparativa equipada con una columna Chiralpak®AS-H (250 mm x 20 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un procedimiento isocrático de isopropanol al 10%/heptano con dietilamina al 0,1% con un caudal de 15 ml/min. El primer pico es 160H: RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 0,73 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 0,99 -1,37 (m, 4 H) 2,09 -2,23 (m, 1 H) 2,28

10 2,44 (m, 1 H) 2,80 -2,94 (m, 1 H) 2,95 -3,09 (m, 1 H) 3,37 -3,75 (m, 4 H) 5,32 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,46 -7,56 (m, 1 H) 7,59 -7,72 (m, 2 H) 7,90 -7,98 (m, 1 H). El segundo pico es 160I: RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 0,73 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 0,99 -1,37 (m, 4 H) 2,11 -2,25 (m, 1 H) 2,30-2,45 (m, 1 H) 2,81 -2,93 (m, 1 H) 2,97 -3,15 (m, 1 H) 3,39 -3,75 (m, 4 H) 5,38 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,44 -7,58 (m, 1 H) 7,64 (d, J = 3,79 Hz, 2 H) 7,96 (t, 1 H).

15 160J: 2-(2-(Ciclopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de (2R,3R)-etilo y 160K: 2-(2-(Ciclopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de (2S,3S)-etilo

**(Ver fórmula)**

Los enantiómeros de trans 160G racémico se separaron usando una HPLC preparativa equipada con una columna Chiralpak®AS (5 cm x 50 cm, 20 µ). La separación se realizó 20 usando un procedimiento isocrático de isopropanol al 10%/heptano con dietilamina al 0,1% con un caudal de 50 ml/min. El primer pico es 160J: RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,02 1,37 (m, 7 H) 2,18 -2,31 (m, 1 H) 2,31 -2,50 (m, 1 H) 2,89-3,09 (m, 2 H) 3,15-3,29 (m, 2 H) 3,98-4,16 (m, 2H) 5,38 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,48 -7,60 (m, 1 H) 7,68 -7,78 (m, 1 H) 7,78 7,86 (m, 1 H) 7,93 (dd, J = 7,83, 1,26 Hz, 1 H). El segundo pico es 160K: RMN 1H (400 MHz, 25 Metanol-d4) δ ppm 1,0 1 -1,33 (m, 7 H) 2,15 -2,29 (m, 1 H) 2,30 -2,43 (m, 1 H) 2,88 -3,27 (m,

4 H) 4,00 -4,14 (m, 2 H) 5,35 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,50 -7,58 (m, 1 H) 7,70 -7,78 (m, 1 H) 7,79 -7,85 (m, 1 H) 7,92 (dd, J = 7,96,1,39 Hz, 1 H).

160L: Ejemplo 160 El Ejemplo 160 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general

5 usando 23D y 160J. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 0,91 -1,49 (m, 7 H) 2,15 -2,46 (m,

10 2 H) 2,90 -2,98 (m, 1 H) 2,98 -3,09 (m, 1 H) 3,75 -3,96 (m, 4 H) 4,01 -4,35 (m, 3 H) 5,52 (s, 1 H) 6,24 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 6,70 -6,83 (m, 2 H) 7,00 -7,26 (m, 5 H) 7,37 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 7,40 -7,56 (m, 2 H). 7,89 (dd, J = 7,58, 1,52 Hz, 1 H) 8,08 (d, J = 9,09 Hz, 1 H), CL-EM 647 (M

+ H).

Ejemplo 161

15 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (2R,35)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 161 se preparó por hidrólisis del éster etílico del Ejemplo 155 usando un procedimiento similar al usado en la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, Metanol

20 d4) δ ppm 1,11 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 1,35 (d, J = 7,07 Hz, 3 H) 2,20 -2,47 (m, 2 H) 2,92 (d, J = 7,33 Hz, 1 H) 3,69 -3,81 (m, 4 H) 3,82 -3,92 (m, 1 H) 4,06 -4,22 (m, 1 H) 5,48 (s, 1 H) 6,03 6,14 (m, 1 H) 6,69 -6,78 (m, 2 H) 7,04 -7,24 (m, 5 H) 7,32 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 7,40 -7,58 (m, 2 H) 7,93 (dd, J = 7,83, 1,52 Hz, 1 H) 8,06 (d, J = 9,35 Hz, 1 H), CL-EM 621 (M + H). Ejemplo 162

25 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (2S,3R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 162 se preparó por hidrólisis del éster etílico del Ejemplo 157 usando un procedimiento similar al usado en la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, Metanold4) δ ppm 1,11 (d, J = 6,57 Hz, 3 H) 1,34 (t, J = 7,83 Hz, 3 H) 2,17 -2,44 (m, 2 H) 2,92 (d, J =

5 7,33 Hz, 1 H) 3,67 -3,81 (m, 4 H) 3,83 -3,93 (m, 1 H) 4,14 (d, J = 7,33 Hz, 1 H) 5,49 (s, 1 H) 6,04 -6,13 (m, 1 H) 6,65 -6,79 (m, 2 H) 7,03 -7,24 (m, 5 H) 7,32 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 7,40 7,59 (m, 2 H) 7,93 (dd, J = 7,58, 1,52 Hz, 1 H) 8,05 (d, J = 9,35 Hz, 1 H); CL-EM 621 (M + H).

Ejemplo 163 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (2R,3S)-1-(R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-210 (4-cloro-3-metoxifenil)acetil)-2-2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 163 se preparó por hidrólisis del éster etílico del Ejemplo 159 usando un procedimiento similar al usado en la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, Metanold4) δ ppm 1,12 (d, J = 6,57 Hz, 3 H) 1,32 -1,40 (m, 3 H) 2,20 -2,45 (m, 2 H) 2,92 (d, J = 7,58

15 Hz, 1 H) 3,71 -3,83 (m, 4 H) 3,82 -3,93 (m, 1 H) 4,05 -4,21 (m, 1 H) 5,51 (s, 1 H) 6,08 (s, 1 H) 6,70 -6,79 (m, 2 H) 7,04 -7,19 (m, 4 H) 7,28 -7,36 (m, 1 H) 7,40 -7,58 (m, 3 H) 7,93 (dd, J = 7,5 8, 1,52 Hz, 1 H) 8,06 (d, J = 9,09 Hz, 1 H); CL-EM 637 (M + H).

Ejemplo 164 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-220 (4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2-(ciclopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico

**(Ver fórmula)**

164A: Sal del ácido trifluoroacético de (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2-(ciclo-propilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo

5

**(Ver fórmula)**

Se preparó 164A de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 23D y 160H. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%;

10 del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. CL-EM 647 (M + H). 164B: Ejemplo 164 El Ejemplo 164 se preparó por hidrólisis de 164A usando un procedimiento similar al usado en la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 0,94 -1,11 (m,

15 2 H) 1,18 -1,51 (m, 2 H) 2,22 -2,47 (m, 2 H) 2,96 (d, J = 7,33 Hz, 1 H) 2,99 -3,09 (m, J = 4,80 Hz, 1 H) 3,76 -3,98 (m, 4 H) 4,07 -4,24 (m, 1 H) 5,50 (s, 1 H) 6,28 (s, 1 H) 6,71 -6,80 (m, 2 H) 7,08 -7,26 (m, 5 H) 7,33 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 7,41 -7,56 (m, 2 H) 7,91 (dd, J = 7,58, 1,52 Hz, 1 H) 8,06 (d, J = 9,35 Hz, 1 H); CL-EM 619 (M + H). Ejemplo 165

20 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (2R,3R)-1-(R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2

(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2-(ciclopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 165 se preparó por hidrólisis del éster etílico del Ejemplo 160 usando un procedimiento similar al usado en la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, Metanol

5 d4) δ ppm 0,90 -1,10 (m, 2 H) 1,18 -1,35 (m, 1 H) 1,35 -1,52 (m, 1 H) 2,21 -2,47 (m, 2 H) 2,95 (d, J = 7,33 Hz, 1 H) 3,00 -3,09 (m, 1 H) 3,77 -3,82 (m, 3 H) 3,86 (t, J = 8,72 Hz, 1 H) 4,08 -4,25 (m, 1 H) 5,49 (s, 1 H) 6,27 (s, 1 H) 6,72 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 6,76 (dd, J = 7,45, 1,39 Hz, 1 H) 7,07 -7,25 (m, 5 H) 7,32 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 7,39 -7,54 (m, 2 H) 7,90 (dd, J = 7,71, 1,64 Hz, 1 H) 8,05 (d, J = 9,09 Hz, 1 H), CL-EM 619 (M + H).

10 Ejemplo 166 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (2S,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2-(ciclopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico

**(Ver fórmula)**

166A: Sal del ácido trifluoroacético de (2S,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-215 (4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2-(ciclo-propilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo

**(Ver fórmula)**

Se preparó 166A de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 23D y 160K. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al

5 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. CL-EM 647 (M + H).

166B: Ejemplo 166 El Ejemplo 166 se preparó por hidrólisis de 166A usando un procedimiento similar al

10 usado en la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 0,87 -1,11 (m, 2 H) 1,15 -1,49 (m, 2 H) 2,21 -2,46 (m, 2 H) 2,95 (d, J = 7,33 Hz, 1 H) 2,98 -3,07 (m, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 3,82 -3,91 (m, 1 H) 4,09 -4,24 (m, 1 H) 5,49 (s, 1 H) 6,27 (s, 1 H) 6,72 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 6,74 -6,80 (m, 1 H) 7,06 -7,24 (m, 5 H) 7,33 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 7,41 -7,55 (m, 2 H) 7,90 (dd, J = 7,58, 1,52 Hz, 1 H) 8,06 (d, J = 9,09 Hz, 1 H); CL-EM 619 (M + H).

15 Ejemplo 167 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (2S,3R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2-(ciclopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico

**(Ver fórmula)**

167A: Sal del ácido trifluoroacético de (2S,3R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-220 (4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2-(ciclo-propilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de

etilo

**(Ver fórmula)**

Se preparó 167A de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 23D y 160I. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna

5 (21 x100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. CL-EM 647 (M + H).

167B: Ejemplo 167

10 El Ejemplo 167 se preparó por hidrólisis de 167A usando un procedimiento similar al usado en la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 0,90 -1,10 (m, 2 H) 1,25 -1,37 (m, 1 H) 1,36 -1,49 (m, 1 H) 2,23 -2,42 (m, 2 H) 2,95 (d, J = 7,33 Hz, 1 H) 2,99 -3,09 (m, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 3,82 -3,90 (m, 1 H) 4,07 -4,23 (m, 1 H) 5,49 (s, 1 H) 6,27 (s, 1 H) 6,72 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 6,76 (dd, J = 7,33, 1,26 Hz, 1 H) 7,06 -7,25 (m, 5 H) 7,33 (d, J =

15 7,07 Hz, 1 H) 7,40 -7,55 (m, 2 H) 7,90 (dd, J = 7,45,1,64 Hz, 1 H) 8,06 (d, J = 9,09 Hz, 1 H); CL-EM 619 (M + H). Ejemplo 168 Sal del ácido trifluoroacético de (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3etoxi-4-fluorofenil)acetil)-2-(2-(etilsulfonil)fenil)-N,N-dimetilpirrolidin-3-carboxamida

**(Ver fórmula)**

Al Ejemplo 150 (0,01 g, 0,013 mmol) en DMF (0,6 ml) se le añadieron trietilamina (0,018 ml, 0,13 mmol), clorhidrato de dimetilamina (0,003 g, 0,04 mmol) y después BOP (0,009 g, 0,02 mmol). La reacción heterogénea resultante se agitó durante 3 h a temperatura

5 ambiente. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa equipada con una columna YMC ODS (20 x 100 mm). La purificación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: Acetonitrilo al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: Acetonitrilo al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 20 al 100% de B en 10 min, después B al 100% durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,21 (t, J = 7,25 Hz, 3 H) 1,31 (t, J

10 = 7,03 Hz, 3 H) 2,11 (dd, J = 13,62, 7,03 Hz, 1 H) 2,27 -2,45 (m, 1 H) 2,94 (s, 3 H) 2,99 -3,03 (m, 3 H) 3,33 -3,58 (m, 2 H) 3,71 -3,98 (m, 3 H) 4,03 -4,17 (m, 1 H) 5,74 (s, 1 H) 5,97 (s, 1 H) 6,75 (dd, J = 5,71, 3,08 Hz, 1 H) 6,82 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 6,87 (d, J= 7,47 Hz, 1 H) 6,94 7,05 (m, 1 H) 7,08 (d, J = 7,03 Hz, 1 H) 7,13 -7,25 (m, 2 H) 7,34 (d, J= 7,03 Hz, 1 H) 7,42 7,58 (m, 2 H) 7,96 (dd, J = 7,47, 1,76 Hz, 1 H) 8,07 (d, J = 9,23 Hz, 1 H); CL-EM 648 (M + H).

15 Ejemplo 169 Sal del ácido trifluoroacético de 3-(3-((R)-1((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4fluoro-3-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenil)-1,1-dimetilurea

**(Ver fórmula)**

169A: Clorhidrato de (R)-3-(4-(isopropilsulfonil)-3-(pirrolidin-2-il)fenil)-1,1-dimetilurea

**(Ver fórmula)**

A 40A (0,25 g, 0,68 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0ºC se le añadió bicarbonato sódico (0,57 g, 6,8 mmol) y después fosgeno (0,71 ml, 1,36 mmol, al 20% en tolueno). La reacción se agitó a 0ºC durante 30 min. La mezcla en bruto se filtró y se lavó con diclorometano. Al filtrado se le añadieron trietilamina (0,27 ml, 2,04 mmol) y después clorhidrato de dimetilamina (0,083 g, 1,02 mmol) y la reacción se agitó durante 2 h a ta. La solución se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió de nuevo en acetato de etilo (2 ml). Se añadió HCl (4 ml, 4 M en dioxano) y la reacción se agitó a ta durante 4 h. El disolvente se retiró y se secó a alto vacío. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,23 (d, J = 6,59 Hz, 3 H) 1,31 -1,40 (m, 3 H) 2,14 -2,27 (m, 1 H) 2,29 -2,43 (m, 2 H) 2,44 -2,60 (m, 1 H) 3,02 -3,11 (m, 6 H) 3,37 -3,53 (m, 3 H) 5,42 (t, J = 7,69 Hz, 1 H) 7,64 (dd, J = 8,79, 1,76 Hz, 1 H) 7,91 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) 8,08 (d, J = 2,20 Hz, 1 H). 169B: Ejemplo 169

El Ejemplo 169 se preparó de acuerdo con el acoplamiento-desprotección general usando 23D y 169A. Los diastereómeros se separaron por HPLC prep. equipada con una columna C18 Luna (21 x 100 mm, 5 µ). La separación se realizó usando un gradiente lineal (fase móvil A: MeOH al 10% -agua al 90% -TFA al 0,1%; fase móvil B: MeOH al 90% -agua al 10% -TFA al 0,1%; del 5 al 50% de B en 10 min, después 50% de B durante 2 min) con un caudal de 20 ml/min. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,17 (t, J = 6,44 Hz, 3 H) 1,41 (t, J = 7,71 Hz, 3 H) 1,75 (dd, J = 12,51, 5,94 Hz, 1 H) 1,93 -2,23 (m, 2 H) 2,40 -2,59 (m, 1 H) 2,96 -3,04 (m, 6 H) 3,64 -3,96 (m, 5 H) 4,08 -4,25 (m, 1 H) 5,54 (s, 1 H) 5,67 (dd, J = 8,08, 5,05 Hz, 1 H) 6,74 -6,82 (m, 1 H) 6,85 -6,95 (m, 2 H) 6,97 -7,05 (m, 1 H) 7,05 -7,17 (m, 3 H) 7,21 -7,37 (m, 2 H) 7,70 (t, J = 8,84 Hz, 1 H) 8,04 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 8,23 (s, 1 H); CL-EM 663 (M

+ H).

Ejemplo 170: Diastereómero del Ejemplo 169 Sal del ácido trifluoroacético de 3-(3-((R)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4fluoro-3-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenil)-1,1-dimetilurea

**(Ver fórmula)**

El Ejemplo 170 se obtuvo en forma de un diastereómero del Ejemplo 169 durante su purificación por HPLC. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 0,89 -1,22 (m, 3 H) 1,23-1,55 (m, 3 H) 1,93 (s, 2 H) 2,13-2,46 (m, 2 H) 2,91-3,16 (m, 6 H) 3,52-3,92 (m, 5 H) 4,16 -4,32 (m, 1 H) 5,53-5,72 (m, 2 H) 6,65-6,81 (m, 1 H) 6,80 -6,94 (m, 1 H) 7,03 -7,43 (m, 6 H) 7,61 -7,80 (m, 2 H) 7,79 -7,90 (m, 1 H) ; CL-EM663 (M+ H) . UTILIDAD

Los compuestos de la presente invención son inhibidores del Factor VIIa y son útiles como anticoagulantes para la prevención o tratamiento de trastornos tromboembólicos en mamíferos. En general, un trastorno tromboembólico es una enfermedad circulatoria causada por coágulos sanguíneos (es decir, enfermedades que implican la formación de fibrina, la activación de plaquetas y/o la agregación plaquetaria). La expresión “trastornos tromboembólicos”, como se usa en el presente documento, incluye trastornos tromboembólicos cardiovasculares o cerebrovasculares arteriales o venosos y trastornos tromboembólicos en las cámaras cardiacas. La expresión “trastornos tromboembólicos”, como se usa en el presente documento, también incluye trastornos específicos seleccionados de, pero sin limitación, angina inestable u otros síndromes coronarios agudos, fibrilación auricular, primer infarto de miocardio o infarto de miocardio recurrente, muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorio, ictus, aterosclerosis, arteriopatía oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria y cerebral, embolia cerebral, embolias renales, embolias pulmonares y trombosis resultante de implantes, dispositivos o procedimientos médicos en los que se expone la sangre a una superficie artificial que promueve la trombosis. Los implantes o dispositivos médicos incluyen, pero sin limitación: válvulas protésicas, catéteres permanentes, endoprótesis vasculares e injertos de vasos. Los procedimientos incluyen, pero sin limitación: derivación cardiopulmonar y hemodiálisis. Se señala que la trombosis incluye la oclusión (por ejemplo, después de una derivación) y la reoclusión (por ejemplo, durante o después de una angioplastia coronaria transluminal percutánea). El término “ictus”, como se usa en el presente documento, se refiere a un ictus embólico o un ictus arterotrombótico que surge de trombosis oclusiva en la carótida común, la carótida interna o las arterias intracerebrales. Los trastornos tromboembólicos pueden ser el resultado de afecciones que incluyen, pero sin limitación, aterosclerosis, cirugía o complicaciones quirúrgicas, inmovilización prolongada, fibrilación arterial, trombofilia congénita, cáncer, diabetes, efectos de medicaciones u hormonas y complicaciones de la gestación. El efecto anticoagulante de los compuestos de la presente invención se cree que es debido a la inhibición de serina proteasas implicadas en la cascada de la coagulación, más específicamente, a la inhibición de los factores de coagulación: factor VIIa, factor IXa, factor Xa, factor XIa o trombina.

La eficacia de los compuestos de la presente invención como inhibidores de los factores de coagulación VIIa, IXa, Xa, XIa, o trombina, puede determinarse usando una serina proteasa purificada pertinente, respectivamente, y un sustrato sintético apropiado. La velocidad de hidrólisis del sustrato cromogénico por la serina proteasa pertinente se midió tanto en ausencia como en presencia de compuestos de la presente invención. La hidrólisis del sustrato dio como resultado la liberación de para-nitroanilina (pNA), que se controló espectrofotométricamente por medición del aumento en absorbancia a 405 nM o la liberación de aminometilcumarina (AMC), que se controló espectrofluorométricamente por medición del aumento en la emisión a 460 nM con excitación a 380 nM. Una disminución en la velocidad del cambio de absorbancia a 405 nM en presencia de inhibidor es indicativa de inhibición enzimática. Un experto en la materia conoce dichos procedimientos. Los resultados del presente ensayo se expresan como constante de inhibición, Ki.

Se realizaron determinaciones del Factor VIIa en cloruro cálcico 0,005 M, cloruro sódico 0,15 M, tampón HEPES 0,05 M que contenía PEG 8000 al 0,5% a un pH de 7,4. Las determinaciones se realizaron usando Factor VIIa humano purificado (Haematologic Technologies) o Factor VIIa humano recombinante (Novo Nordisk) a una concentración de ensayo final de 2-5 nM, factor tisular soluble recombinante a una concentración de 18-35 nM y el sustrato sintético H-D-Ile-Pro-Arg-pNA (S-2288; Chromogenix o BMPM-2; AnaSpec) a una concentración de 0,001 M. En general, se ha identificado que los compuestos preferidos de la presente invención, tales como los compuestos particulares desvelados en los ejemplos anteriores son activos, y presentan Ki iguales o inferiores a 15 µM en el ensayo de Factor VIIa, demostrando de este modo la utilidad de los compuestos de la presente invención como inhibidores especialmente eficaces del Factor de coagulación VIIa. Compuestos más preferidos tienen Ki iguales o inferiores a 5 µM, preferentemente iguales o inferiores a 1µM, más preferentemente iguales o inferiores a 0,5 µM, aún más preferentemente iguales o inferiores a 0,1 µM.

Se realizaron determinaciones de Factor IXa en cloruro cálcico 0,005 M, cloruro sódico 0,1 M, TRIS base 0,05 M y PEG 8000 al 0,5% a un pH de 7,4. Las determinaciones se realizaron usando Factor IXa humano purificado (Haematologic Technologies) a una concentración de ensayo final de 20-100 nM y el sustrato sintético PCIXA2100-B (CenterChem) o Pefafluor IXa 3688 (H-D-Leu-Phe-Gly-Arg-AMC; CenterChem) a una concentración de 0,0004-0,0005 M. En general, los compuestos ensayados en el ensayo de Factor IXa se consideran activos si presentan una Ki igual o inferior a 15 µM.

Se realizaron determinaciones de Factor Xa en tampón fosfato sódico 0,1 M a un pH de 7,4 que contenía cloruro sódico 0,2 M y PEG 8000 al 0,5%. Las determinaciones se realizaron usando Factor Xa humano purificado (Haematologic Technologies) a una concentración de ensayo final de 150-1000 pM y el sustrato sintético S-2222 (Bz-Ile-Glu(gamma-OMe, 50%)-GlyArg-pNA; Chromogenix) a una concentración de 0,0002-0,0003 M. En general, los compuestos ensayados en el ensayo de Factor Xa se consideran activos si presentan una Ki igual o inferior a 15 µM.

Se realizaron determinaciones de Factor XIa en tampón HEPES 50 mM a pH 7,4 que contenía NaCl 145 mM, KCl 5 mM y PEG 8000 al 0,1% (polietilenglicol; JT Baker o Fisher Scientific). Se realizaron determinaciones usando Factor XIa humano purificado a una concentración final de 75-200 pM (Haematologic Technologies) y el sustrato sintético S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; Chromogenix) a una concentración de 0,0002-0,00025 M. En general, los compuestos ensayados en el ensayo de Factor XIa se consideran activos si presentan una Ki igual o inferior a 15 µM.

Se realizaron determinaciones de trombina en tampón fosfato sódico 0,1 M a un pH de 7,4 que contenía cloruro sódico 0,2 M y PEG 8000 al 0,5%. Se realizaron determinaciones usando alfa-trombina humana purificada (Haematologic Technologies o Enzyme Research Laboratories) a una concentración de ensayo final de 200-250 pM y el sustrato sintético S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; Chromogenix) a una concentración de 0,0002 M. En general, los compuestos ensayados en el ensayo trombina se consideran activos si presentan una Ki igual

o inferior a 15 µM.

En general, los compuestos preferidos de la presente invención han demostrado valores de Ki iguales o inferiores a 15 µM en al menos uno de los ensayos anteriores, confirmando de este modo la utilidad de los compuestos de la presente invención como inhibidores eficaces de la cascada de coagulación y útiles como anticoagulantes para la prevención o tratamiento de trastornos tromboembólicos en mamíferos.

La constante de Michaelis, Km, para la hidrólisis de sustrato por cada proteasa se determinó a 25ºC usando el procedimiento de Lineweaver y Burk. Se determinaron valores de Ki permitiendo que la proteasa reaccionara con el sustrato en presencia del inhibidor. Se dejó que las reacciones se desarrollaran durante periodos de 20-180 minutos (dependiendo de la proteasa) y se midieron las velocidades (velocidad de cambio de la absorbancia frente al tiempo). Se usó la relación siguiente para calcular los valores de Ki:

(vo-vs)/vs = I/(Ki (1 + S/Km) para un inhibidor competitivo con un sitio de unión; o

vs/vo = A + ((B-A)/1 + ((CI50/(I)n))) y

Ki = CI50/(1 + S/Km) para un inhibidor competitivo

en las que:

vo es la velocidad del control en ausencia de inhibidor;

vs es la velocidad en presencia de inhibidor;

I es la concentración de inhibidor;

A es la actividad mínima restante (habitualmente fijada en cero);

B es la actividad máxima restante (habitualmente fijada en 1,0);

n es el coeficiente de Hill, una medida del número y de la cooperatividad de los sitios de

unión del inhibidor potenciales;

CI50 es la concentración de inhibidor que produce una inhibición del 50% en las

condiciones de ensayo;

Ki es la constante de disociación de la enzima: complejo inhibidor;

S es la concentración de sustrato; y

Km es la constante de Michaelis para el sustrato.

La eficacia de los compuestos de la presente invención como agentes antitrombóticos puede determinarse usando modelos de trombosis in vivo pertinentes, incluyendo los modelos de trombosis de la arteria carótida inducida eléctricamente in vivo y modelos de trombosis por derivación arteriovenosa en conejo in vivo. Modelo de Trombosis de la Arteria Carótida Inducida Eléctricamente In Vivo:

El efecto antitrombótico de los compuestos de la presente invención puede demostrarse en el modelo de trombosis de la arteria carótida inducida eléctricamente (ECAT) en conejos. En este modelo, se anestesian conejos con una mezcla de ketamina (50 mg/kg i.m.) y xilazina (10 mg/kg i.m.). Se aísla una vena femoral y una arteria femoral y se cateterizan. La arteria carótida se aísla también de modo que su flujo sanguíneo pueda medirse con una sonda de flujo calibrada que está unida a un caudalímetro. Se coloca un electrodo de gancho bipolar de acero inoxidable en la arteria carótida y se sitúa caudalmente en relación con la sonda de flujo como un medio para aplicar un estímulo eléctrico. Para proteger el tejido circundante, se coloca un trozo de Parafilm bajo el electrodo.

Se considera que los compuestos de ensayo son eficaces como anticoagulantes

basándose en su capacidad para mantener el flujo sanguíneo en la arteria carótida después de la inducción de la trombosis por un estímulo eléctrico. Se administra un compuesto de ensayo

o vehículo como infusión intravenosa continua por medio de la vena femoral, comenzando 1 hora antes de la estimulación eléctrica y continuando al final del ensayo. Se induce trombosis aplicando una corriente eléctrica directa de 4 mA durante 3 minutos a la superficie arterial externa, usando una unidad de corriente constante y un estimulador de CC. El flujo sanguíneo de la carótida se controla y se anota el tiempo hasta la oclusión (disminución del flujo sanguíneo hasta cero después de la inducción de trombosis) en minutos. El cambio en el flujo sanguíneo observado se calcula como porcentaje del flujo sanguíneo antes de la inducción de la trombosis y proporciona una medida del efecto de un compuesto de ensayo en comparación con el caso en el que no se administra compuesto. Esta información se usa para estimar el valor DE50, la dosis que aumenta el flujo sanguíneo hasta el 50% del control (flujo sanguíneo antes de la inducción de la trombosis) y se realiza por regresión de mínimos cuadrados no lineal.

Modelo de Trombosis por Derivación Arterio-Venosa en Conejo In Vivo:

El efecto antitrombótico de los compuestos de la presente invención puede demostrase en un modelo de trombosis por derivación arterio-venosa (AV) en conejo. En este modelo, se usan conejos que pesaban 2-3 kg anestesiados con una mezcla de xilazina (10 mg/kg i.m.) y ketamina (50 mg/kg i.m.). Se conecta un dispositivo de derivación AV relleno de solución salina entre las cánulas arteria femoral y venosa femoral. El dispositivo de derivación AV consiste en un trozo de tubo de tygon de 6 cm que contiene un trozo de hilo de seda. La sangre fluirá desde la arteria femoral a través de la derivación AV hacia la vena femoral. La exposición de la sangre que fluye a un hilo de seda inducirá la formación de un trombo significativo. Después de cuarenta minutos, la derivación se desconecta y se pesa el hilo de seda cubierto con el trombo. Se administrarán agentes de ensayo o vehículo (i.v., i.p., s.c., o por vía oral) antes de la abertura de la derivación AV. El porcentaje de inhibición de la formación de trombo se determina para cada grupo de tratamiento. Los valores de DI50 (dosis que produce una inhibición del 50% de la formación de trombo) se estiman por regresión lineal.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en solitario o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Estos otros agentes incluyen, pero sin limitación, otros agentes anticoagulantes o inhibidores de la coagulación, agentes antiplaquetarios o inhibidores de la agregación plaquetaria o agentes trombolíticos o fibrinolíticos.

Por “administrado en combinación” o “terapia de combinación” se entiende que el compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran simultáneamente al mamífero que se está tratando. Cuando se administran en combinación, cada componente puede administrarse al mismo tiempo o secuencialmente en cualquier orden en puntos diferentes en el tiempo. Por lo tanto, cada componente puede administrarse por separado pero suficientemente próximos en el tiempo para proporcionar el efecto terapéutico deseado.

Otros agentes anticoagulantes (o agentes inhibidores de la coagulación) que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen warfarina, heparina (heparina no fraccionada o cualquier heparina de bajo peso molecular disponible en el mercado, por ejemplo, LOVANOXTM), pentasacárido sintético, inhibidores de la trombina de acción directa incluyendo hirudina y argatrobán, así como otros inhibidores de factor VIIa, VIIIa, IXa, Xa, XIa, trombina, TAFI y fibrinógeno conocidos en la técnica.

La expresión agentes antiplaquetarios (o agentes inhibidores de plaquetas) como se usa en el presente documento, denota agentes que inhiben la función plaquetaria, por ejemplo, inhibiendo la agregación, la adhesión o la secreción granular de las plaquetas. Dichos agentes incluyen, pero sin limitación, los diversos fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) tales como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindaco, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona y piroxicam, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos. De los AINES, se prefiere la aspirina (ácido acetilsalicílico o ASA) y piroxicam. Otros agentes inhibidores de plaquetas adecuados incluyen antagonistas IIb/IIIa (por ejemplo, tirofibán, epifibatida y abciximab), antagonistas del receptor de tromboxano-A2 (por ejemplo, ifetrobán), inhibidores de la tromboxano-A2-sintetasa, inhibidores de la fosfodiesterasa-III (PDE-III) (por ejemplo, dipiridamol, cilostazol) e inhibidores de la PDE V (tales como sildenafilo) y sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos.

La expresión agentes antiplaquetarios (o agentes inhibidores de plaquetas), como se usa en el presente documento, también pretende incluir antagonistas del receptor de ADP (difosfato de adenosina), preferentemente antagonistas de los receptores purenérgicos P2Y1 y P2Y12, prefiriéndose aún más P2Y12. Los antagonistas del receptor P2Y12 preferidos incluyen ticlopidina y clopidogrel, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos. El clopidogrel es un agente aún más preferido. También son compuestos preferidos la ticlopidina y el clopidogrel, puesto que se sabe que son suaves para el tracto gastrointestinal cuando se usan.

La expresión inhibidores de trombina (o agentes antitrombina), como se usa en el presente documento, denota inhibidores de la serina proteasa trombina. Por inhibición de la trombina, se interrumpen diversos procesos mediados por la trombina, tales como la activación de plaquetas mediada por trombina (es decir, por ejemplo, la agregación de plaquetas y/o la secreción granular de inhibidor del activador de plasminógeno 1 y/o serotonina) y/o la formación de fibrina. Un experto en la materia conoce varios inhibidores de trombina por y estos inhibidores se contemplan para usarse en combinación con los presentes compuestos. Dichos inhibidores incluyen, pero sin limitación, derivados de boroarginina, boropéptidos, heparinas, hirudina y argatrobán, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos. Los derivados de boroarginina y boropéptidos incluyen derivados peptídicos y N-acetilo del ácido borónico, tales como derivados del ácido a-aminoborónico C-terminal de lisina, ornitina, arginina, homoarginina y análogos de isotiouronio correspondientes de los mismos. El término hirudina, como se usa en el presente documento, incluye derivados adecuados o análogos de hirudina, denominados en el presente documento hirúlogos, tales como disulfatohirudina.

La expresión agentes trombolíticos (o fibrinolíticos) (o trombolíticos o fibrinolíticos), como se usa en el presente documento, denota agentes que lisan coágulos sanguíneos (trombos). Dichos agentes incluyen activador de plasminógeno tisular (TPA, natural o recombinante) y formas modificadas del mismo, anistreplasa, uroquinasa, estreptoquinasa, tenecteplasa (TNK), lanoteplasa (nPA), inhibidores del factor VIIa, inhibidores de PAI-I (es decir, inactivadores de inhibidores del activador de plasminógeno tisular), inhibidores de la alfa2-antiplasmina y complejo activador de plasminógeno estreptoquinasa anisoilada, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos. El término anistreplasa, como se usa en el presente documento, se refiere al complejo activador de plasminógeno estreptoquinasa anisoilada como se describe, por ejemplo, en la Solicitud de Patente Europea Nº 028.489, cuya divulgación se incorpora por la presente en el presente documento por referencia. El término uroquinasa, como se usa en el presente documento, pretende denotar uroquinasa tanto de cadena doble como sencilla, denominándose esta última también en el presente documento prouroquinasa.

Los ejemplos de agentes antiarrítmicos adecuados para su uso en combinación con los presentes compuestos incluyen: agentes Clase I (tales como propafenona); agentes Clase II (tales como carvadiol y propanolol); agentes Clase III (tales como sotalol, dofetilida, amiodarona, azimilida e ibutilida); agentes Clase IV (tales como ditiazén y verapamilo); agentes

K+

de apertura de canales tales como inhibidores IAch e inhibidores IKur (por ejemplo, compuestos tales como los desvelados en el documento WO01/40231).

Los ejemplos de agentes antihipertensores adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen bloqueantes alfa-adrenérgicos; bloqueantes beta-adrenérgicos; bloqueantes de los canales de calcio (por ejemplo, diltiazem, verapamilo, nifedipino, amlodipino y mibefradilo); diuréticos (por ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, ácido etacrínico tricrinafeno, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, espironolactona); inhibidores de la renina; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) (por ejemplo, captopril, lisinopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril), antagonistas del receptor de angiotensina-II (por ejemplo, irbestatina, losartán, valsartán); antagonistas del receptor de ET (por ejemplo, sitaxsentán, atrsentán y compuestos desvelados en las Patentes de Estados unidos Nº 5.612.359 y 6.043.265); antagonista doble de ET/AII (por ejemplo, compuestos desvelados en el documento WO 00/01389); inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP); inhibidores de la vasopepsidasa (inhibidores dobles de la ACE/NEP, por ejemplo, omapatrilat, gemopatrilat, nitratos) y β-bloqueantes (por ejemplo, propanolol, nadolol,

o carvedilol). Los ejemplos de glucósidos cardiacos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen digitalis y ouabaína.

Los ejemplos de antagonistas del receptor de mineralocorticoides adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen espironolactona y eplirinona.

Los ejemplos de agentes antidiabéticos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: biguanidas (por ejemplo, metformina); inhibidores de la glucosidasa (por ejemplo, acarbosa); insulinas (incuyendo secretagogos de insulina o sensibilizantes a insulina); meglitinidas (por ejemplo, repaglinida); sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida y glipizida); combinaciones de biguanida/gliburida (por ejemplo, glucovance), tiazolidinodionas (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma, agonistas dobles de PPAR alfa/gamma, inhibidores de SGLT2, inhibidores de la proteína de unión a ácidos grasos (aP2) tales como los desvelados en el documento WO00/59506, inhibidores del péptido similar al glucagón-1 (GLP1) y de la dipeptidilpeptidasa IV (DP4).

Los ejemplos de agentes antidepresivos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen nefazodona y sertralina.

Los ejemplos de agentes antiinflamatorios adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen prednisona; dexametasona; enbrel; inhibidores de la proteína tirosina quinasa (PTK); inhibidores de la ciclooxigenasa (incluyendo AINES e inhibidores de la COX-1 y/o COX-2); aspirina; indometacina; ibuprofeno; prioxicam; naproxeno; celecoxib; y/o rofecoxib.

Los ejemplos de agentes antiosteoporóticos adecuados para su uso en combinación

con los compuestos de la presente invención incluyen alendronato y raloxifeno.

Los ejemplos de terapias de reemplazo de hormonas adecuadas para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen estrógeno (por ejemplo, estrógenos conjugados) y estradiol.

Los ejemplos de agentes antiobesidad adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen orlistat e inhibidores de aP2 (tales como los desvelados en el documento WO00/5950).

Los ejemplos de agentes ansiolíticos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen diazepam, lorazepam, buspirona y pamoato de hidroxizina.

Los ejemplos de agentes antiproliferativos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen cilclosporina A, paclitaxel, adriamicina; epitilonas, cisplatino y carboplatino.

Los ejemplos de agentes antiulcerosos y agentes para la enfermedad del reflujo gastroesofágico adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen famotidina, ranitidina y omeprazol.

La administración de los compuestos de la presente invención (es decir, un primer agente terapéutico) en combinación con al menos un agente terapéutico adicional (es decir, un segundo agente terapéutico), proporciona preferentemente una ventaja de eficacias sobre los compuestos y agentes en solitario, preferentemente al tiempo que permite el uso de dosis inferiores de cada uno. Una dosificación inferior minimiza el potencial de efectos secundarios, proporcionando de este modo un margen aumentado de seguridad. Se prefiere que al menos uno de los agentes terapéuticos se administre en una dosis subterapéutica. Se prefiere aun más que todos los agentes terapéuticos se administren en dosis subterapéuticas. Se pretende que el término subterapéutico signifique una cantidad de agente terapéutico que por sí misma no proporcione el efecto terapéutico deseado para la afección o enfermedad que se trate. La combinación sinérgica pretende significar que el efecto observado de la combinación es superior a la suma de los agentes individuales administrados en solitario.

Los compuestos de la presente invención también son útiles como compuestos de referencia o patrón, por ejemplo, como un control o patrón de calidad en pruebas o ensayos que implican la inhibición de la calicreína plasmática, trombina, factor VIIa, IXa, Xa y/o XIa. Dichos compuestos pueden suministrarse en un kit comercial, por ejemplo, para su uso en investigación farmacéutica que implica calicreína plasmática, trombina, factor VIIa, IXa, Xa y/o XIa. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención podría usarse como referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con actividad desconocida.

Esto aseguraría al investigador que el ensayo se estaba realizando apropiadamente y proporcionaría una base para su comparación, especialmente si el compuesto de ensayo fuera un derivado del compuesto de referencia. Cuando se desarrollan nuevos ensayos o protocolos, podrían usarse los compuestos de acuerdo con la presente invención para ensayar su eficacia.

Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en ensayos de diagnóstico que impliquen calicreína plasmática, trombina, factor VIIa, IXa, Xa y/o XIa. Por ejemplo, la presencia de calicreína plasmática, trombina, factor VIIa, IXa, Xa y/o XIa en una muestra desconocida podría determinarse por adición del sustrato cromogénico pertinente, por ejemplo, S22898 para factor VIIa, a una serie de soluciones que contienen muestra de ensayo y, opcionalmente, uno de los compuestos de la presente invención. Si se observa producción de pNA en las soluciones que contienen muestra de ensayo, pero no en presencia de un compuesto de la presente invención, entonces se concluiría que estaba presente el factor VIIa.

La presente invención también incluye un artículo de fabricación. Como se usa en el presente documento, el artículo de fabricación pretende incluir, pero sin limitación, kits y envases. El artículo de fabricación de la presente invención comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica situada en el primer recipiente, comprendiendo la composición: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) un prospecto que indique que la composición farmacéutica puede usarse para el tratamiento de un trastorno tromboembólico (como se ha definido previamente). En otra realización, el prospecto indica que la composición farmacéutica puede usarse en combinación (como se ha definido previamente) con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno tromboembólico. El artículo de fabricación puede comprender además: (d) un segundo recipiente, en el que los componentes (a) y (b) se encuentran en el interior del segundo recipiente y un componente (c) se encuentra en el interior o exterior del segundo recipiente. Situado en el interior del primer y segundo recipiente significa que el recipiente respectivo contiene el artículo dentro de sus límites.

El primer recipiente es un receptáculo usado para contener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para fabricar, almacenar, enviar y/o vender individualmente o a granel. El primer recipiente pretende abarcar una botella, tarro, vial, frasco, jeringa, tubo (por ejemplo, para una preparación de crema) o cualquier otro recipiente usado para fabricar, contener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico.

El segundo recipiente es uno usado para contener el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto. Los ejemplos del segundo recipiente incluyen, pero sin limitación, cajas (por ejemplo, de cartón o plástico), jaulas, envases de cartón, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o plástico), bolsitas y sacos. El prospecto puede unirse físicamente al exterior del primer recipiente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro procedimiento de unión o puede dejarse en el interior del segundo recipiente sin ningún medio físico de unión al primer recipiente. Como alternativa, el prospecto se sitúa en el exterior del segundo recipiente. Cuando se sitúa en el exterior del segundo recipiente, es preferible que el prospecto se una físicamente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro procedimiento de unión. Como alternativa, puede estar adyacente a o en contacto con el exterior del segundo recipiente sin estar físicamente unido al mismo.

El prospecto es un marcador, etiqueta, ficha, etc. que relata información en relación con la composición farmacéutica situada en el interior del primer recipiente. La información relatada estará determinada habitualmente por la agencia reguladora que dirija el área en el que se encuentra el artículo de fabricación a comercializar (por ejemplo, la Administración de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos). Preferentemente, el prospecto relata específicamente las indicaciones para las que se ha autorizado la composición farmacéutica. El prospecto puede estar hecho de cualquier material en el que una persona pueda leer la información contenida en el mismo o sobre el mismo. Preferentemente, el prospecto es un material imprimible (por ejemplo, papel, plástico, cartón, papel de aluminio, papel con un lado adhesivo o plástico, etc.) sobre el que se ha formado la información deseada (por ejemplo, imprimido o aplicado). DOSIFICACIÓN Y FORMULACIÓN

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en formas farmacéuticas orales tales como comprimidos, cápsulas (incluyendo cada una formulaciones de liberación sostenida o de liberación temporalizada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. También pueden administrarse en forma intravenosa (en embolada o infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, usando todas formas farmacéuticas bien conocidas por los expertos en la técnica farmacéutica. Pueden administrarse en solitario, pero generalmente se administrarán con un vehículo farmacéutico seleccionado basándose en la vía de administración elegida y en la práctica farmacéutica convencional.

La pauta de dosificación para los compuestos de la presente invención variará, por supuesto, dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la especie, edad, sexo, salud, estado médico y peso del destinatario; la naturaleza y grado de los síntomas; la clase de tratamiento simultáneo; la frecuencia de tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente y el efecto deseado. Un médico o veterinario puede determinar y prescribir la cantidad eficaz del fármaco necesaria para prevenir, contrarrestar o detener la progresión del trastorno tromboembólico.

A modo de guía general, la dosificación oral diaria de cada principio activo, cuando se usa para los efectos indicados, variará entre aproximadamente 0,001 y 1000 mg/kg de peso corporal, preferentemente entre aproximadamente 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal al día y, más preferentemente, entre aproximadamente 0,1 y 20 mg/kg/día. Por vía intravenosa, las dosis más preferidas variarán de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una sola dosis diaria, o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma intranasal por uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o por vías transdérmicas, usando parches cutáneos transdérmicos. Cuando se administran en forma de un sistema de administración transdérmico, la administración de la dosificación será, por supuesto, continua más que intermitente a lo largo de todo el régimen de dosificación.

Los compuestos se administran típicamente en mezcla con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticos adecuados (en su conjunto denominados en el presente documento vehículos farmacéuticos) seleccionados convenientemente con respecto a la forma de administración deseada, es decir, comprimidos orales, cápsulas, elixires, jarabes y similares, y de acuerdo con las prácticas farmacéuticas convencionales.

Por ejemplo, para su administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente farmacológico activo puede combinarse con un vehículo oral no tóxico, farmacéuticamente aceptable e inerte tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares, para su administración oral en forma líquida, los componentes farmacológicos orales pueden combinarse con cualquier vehículo oral no tóxico, farmacéuticamente aceptable e inerte tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, también pueden incorporarse en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa, beta-lactosa, edulcorantes del maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras o similares. Los lubricantes usados en estas formas farmacéuticas incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.

Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos de la presente invención también pueden acoplarse con polímeros solubles como vehículos farmacológicos dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamido-fenol u óxido de polietileno-polilisina sustituido con restos palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr una liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacilatos y copolímeros de bloque anfipáticos o reticulados de hidrogeles.

Las formas farmacéuticas (composiciones farmacéuticas) adecuadas para su administración pueden contener de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg de principio activo por unidad de dosificación. En estas composiciones farmacéuticas el principio activo estará presente comúnmente en una cantidad de aproximadamente el 0,1-95% en peso basándose en el peso total de la composición.

Las cápsulas de gelatina pueden contener el principio activo y vehículos en polvo, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Pueden usarse diluyentes similares para preparar comprimidos preparados por compresión. Tanto los comprimidos como las cápsulas pueden fabricarse como productos de liberación sostenida para proporcionar la liberación continua de medicación durante un periodo de horas. Los comprimidos preparados por compresión pueden revestirse de azúcares o revestirse de película para enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger al comprimido de la atmósfera, o revestirse con un revestimiento entérico para una disgregación selectiva en el tracto gastrointestinal.

Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral pueden contener colorantes y saporíferos para aumentar la aceptación del paciente.

En general, son vehículos adecuados para soluciones parenterales agua, un aceite adecuado, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa) y soluciones de azúcares relacionados y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicoles. Las soluciones para administración parenteral contienen preferentemente una sal soluble en agua del principio activo, agentes estabilizantes adecuados y, si es necesario, sustancias tamponantes. Son agentes estabilizantes adecuados agentes antioxidantes tales como bisulfito sódico, sulfito sódico o ácido ascórbico en solitario o combinados. También se usan ácido cítrico y sus sales y EDTA sódico. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio, metil o propil-parabeno y clorobutanol.

Se describen vehículos farmacéuticos adecuados en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de referencia convencional en este campo.

Cuando los compuestos de la presente invención se combinan con otros agentes anticoagulantes, por ejemplo, una dosificación diaria puede ser de aproximadamente 0,1 a 100 miligramos del compuesto de la presente invención y de aproximadamente 1 a 7,5 miligramos del segundo anticoagulante por kilogramo de peso corporal de paciente. Para una forma farmacéutica de comprimido, los compuestos de la presente invención pueden estar presentes generalmente en una cantidad de aproximadamente 5 a 10 miligramos por unidad de dosificación y el segundo anticoagulante en una cantidad de aproximadamente 1 a 5 miligramos por unidad de dosificación.

Cuando los compuestos de la presente invención se administran en combinación con un agente antiplaquetario, a modo de guía general, típicamente una dosificación diaria puede ser de aproximadamente 0,01 a 25 miligramos del compuesto de la presente invención y de aproximadamente 50 a 150 miligramos del agente antiplaquetario, preferentemente de aproximadamente 0,1 a 1 miligramo del compuesto de la presente invención y de aproximadamente 1 a 3 miligramos de agentes antiplaquetarios por kilogramo de peso corporal de paciente.

Cuando los compuestos de la presente invención se administran en combinación con un agente trombolítico, típicamente una dosificación diaria puede ser de aproximadamente 0,1 a 1 miligramo del compuesto de la presente invención por kilogramo de peso corporal de paciente y, en el caso de los agentes trombolíticos, la dosificación habitual del agente trombolítico cuando se administra en solitario puede reducirse aproximadamente el 70-80% cuando se administra con un compuesto de la presente invención.

Cuando se administran dos o más de los segundos agentes terapéuticos anteriores con el compuesto de la presente invención, generalmente la cantidad de cada componente en una dosificación diaria típica y forma farmacéutica típica puede reducirse respecto a la dosificación habitual del agente cuando se administra en solitario, en vista del efecto aditivo o sinérgico de los agentes terapéuticos cuando se administran en combinación.

Particularmente, cuando se proporciona como una sola unidad de dosificación, existe el potencial de una interacción química entre los principios activos combinados. Por esta razón, cuando el compuesto de la presente invención y un segundo agente terapéutico se combinan en una sola unidad de dosificación se formulan de modo que, aunque los principios activos se

combinen en una sola unidad de dosificación, el contacto físico entre los principios activos se minimice (es decir, se reduzca). Por ejemplo, un principio activo puede presentar un recubrimiento entérico. Mediante el revestimiento entérico de uno de los principios activos es posible, no sólo minimizar el contacto entre los principios activos combinados, sino también es 5 posible controlar la liberación de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal, de modo que uno de estos componentes no se libere en el estómago sino que se libere en el intestino. Uno de los principios activos también puede revestirse con un material que ejerza una liberación sostenida por todo el tracto gastrointestinal y también sirva para minimizar el contacto físico entre los principios activos combinados. Además, el componente de liberación 10 sostenida puede estar además provisto de un revestimiento entérico, de modo que la liberación de este componente se produzca sólo en el intestino. Otra estrategia más implicaría la formulación de un producto de combinación en el que un componente se reviste con un polímero de liberación sostenida y/o entérica y el otro componente también se reviste con un polímero tal como una calidad de viscosidad reducida de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) u

15 otro material apropiado como se conoce en la técnica, para separar adicionalmente los componentes activos. El revestimiento de polímero sirve para formar una barrera adicional para interaccionar con el otro componente. Éstas, así como otras formas de minimizar el contacto entre los componentes de productos de combinación de la presente invención, ya se administren en una sola forma

20 farmacéutica o se administren en formas separadas pero al mismo tiempo de la misma manera, serán fácilmente evidentes para los expertos en la materia, una vez provistos de la presente divulgación.




Reivindicaciones:

1. Un compuesto de Fórmula (Ia):

**(Ver fórmula)**

5 o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que:

R1 es H, F, Cl, Br, alquilo C1-3 sustituido con 0-1 OH, haloalquilo C1-3, alquenilo C2-3,

alquinilo C2-3, -O-alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-6;

R2 y R3 son, independientemente cada vez que están presentes, H, F, Cl, Br, I, ORa,

10 SRa, OCF3, CN, NO2, -NRbRc, -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRdC(O)Ra, -C(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, -NRcC(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Ri, -NRcSO2CF3, SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rf o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4

15 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; R4 es, independientemente cada vez que está presente, H, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, OCF3, CN, NO2, -NRbRc, -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRdC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -NRcC(O)ORa, -NRcC(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Ri, -NRcSO2CF3, -SO2CF3,

20 S(O)pRi, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rf o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf;

25 como alternativa, R2 y R3 pueden combinarse para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dichos carbociclo y heterociclo sustituidos con 0-3 Rf como alternativa, R3 y R4 pueden combinarse para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dichos carbociclo y heterociclo sustituidos con 0-3 Rf Z está sustituido con 0-2 R6 y se selecciona entre:

**(Ver fórmula)**

5

W es NH u O; R6 es, independientemente cada vez que está presente, F, Cl, CH3, OH o CF3; X1 y X2 son, independientemente cada vez que están presentes, H o NH2; R7 es, independientemente cada vez que está presente, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2,

10 OCF3, -NRbRc, -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRdC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRcSO2Ri, -SO2NHC(O)Ra, -C(O)NHSO2Ra, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)rCF3, tetrazol, (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf o un -(CH2)r-heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf;

15 R9 se selecciona entre:

**(Ver fórmula)**

R10a

y R10b son, independientemente cada vez que están presentes, H, F, Cl, Br, I,

(CH2)r-ORa, SRa, OCF3, SCF3, CN, NO2, -B(OH)2, -(CH2)r-NRbRc, -C(O)Ra, -(CH2)r

CO2Ra, -(CH2)r-NRcCO2Ra. -NRdC(O)Ra, -(CH2)r-C(O)NRcRd, -NRcC(O)NRcRd,

20 SO2NRcRd, -OSO2NRcRd, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Ri, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, (CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rf o (CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dicho heterociclo

25 sustituido con 0-3 Rf; Ra es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 04 Rh, -(CH2)r-carbociclo C3-7 sustituido con 0-4 Rf o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando dicho heteroarilo sustituido con 0-4 Rf; Rb es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6, -(CH2)n-fenilo, (alquil C1-6)C(O)-, (cicloalquil C3-6)-alquil C0-4-C(O)-, (aril C6-10)-(alquil C0-4)-C(O)-, (heteroaril de 5 a 10 miembros)-alquil C0-4-C(O)-, (alquil C1-6)-NHC(O)-, (alquil C1-6)2NHC(O)-, (aril C6-10)-alquil C0-4-NHC(O)-, (heteroaril de 5 a 10 miembros)-alquil C0-4 NHC(O)-, (alquil C1-6)-SO2-, (aril C6-10)-alquil C0-4-SO2-o (heteroaril de 5 a 10 miembros)-alquil C0-4-SO2-, estando dichos fenilo, arilo y heteroarilo sustituidos con 0-2

Rf

; Rc es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 03 Rh, -(CH2)n-cicloalquilo C3-7 sustituido con 0-3 Rh o -(CH2)n-fenilo sustituido con 0-3 Rh; como alternativa, Rb y Rc, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O, y S(O)p, estando el heterociclo sustituido con 0-3 Rf;

Rd

es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rf o un -(CH2)r-heterociclo de 5 a 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; como alternativa, Rc y Rd, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando el heterociclo sustituido con 0-3 Rf; Re es, independientemente cada vez que está presente, =O, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -SRa, -OCF3, -NRbRc, -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRdC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -OC(O)Ra, NRdC(O)ORa, -NRdC(O)NRcRd, -OC(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NC(O)ORa, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Ri, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)rCF3, carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rf o un heterociclo de 5 a 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; Rf es, independientemente cada vez que está presente, =O, ORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -SRg, -OCF3, -NRcRc, -C(O)Rg, -CO2Rg, -NRcC(O)Rg, -C(O)NRcRc, -OC(O)Rg, NRcC(O)ORg, -NRcC(O)NRcRc, -OC(O)NRcRc, -SO2NRcRc, -NRcSO2NRcRc, -NRcSO2Ri, NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rh o un heterociclo de 5 a 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, y sustituido con 0-3 Rh; Rg es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; Rh es, independientemente cada vez que está presente, =O, -(CH2)rORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -OCF3, -NRgRg, -C(O)Rg, -CO2Rg, -NRgC(O)Rg, -C(O)NRgRg, -SO2NRgRg, NRgSO2NRgRg, -NRgSO2-alquilo C1-4, -NRgSO2CF3, -NRgSO2-fenilo, -SO2CF3, -S(O)palquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (alquil C16)C(O)-, (cicloalquil C3-6)-alquil C0-4-C(O)-, (aril C6-10)-(alquil C0-4)-C(O)-, (heteroaril de 510 miembros)-alquil C0-4-C(O)-, (alquil C1-6)-NHC(O)-, (alquil C1-6)2-NHC(O)-, (aril C6-10)alquil C0-4-NHC(O)-, (heteroaril de 5-10 miembros)-alquil C0-4-NHC(O)-, (alquil C1-6)-SO2, (aril C6-10)-alquil C0-4-SO2-, (heteroaril de 5-10 miembros)-alquil C0-4-SO2-, -(CH2)rcarbociclo C3-10 o un -(CH2)r-heterociclo de 5 a 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p; Ri es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 03 Rh, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rh, -(CH2)n-fenilo sustituido con 0-3 Rh, -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rh; n, en cada caso, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; p, en cada caso, se selecciona entre 0, 1 y 2; r, en cada caso, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; y t se selecciona entre 0, 1, 2 y 3.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: R1

es H, F, Cl, Br, Me, Et, vinilo, 2-propenilo, etinilo, -CH(OH)Me, OMe, OEt, ciclopropilo, -OCHF2 o -OCF2CHF2; R2 y R3 son, independientemente cada vez que están presentes, H, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, OCF3, CN, NO2, -NRbRc, -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRdC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -SO2NRcRd, NRcSO2Ri, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re o alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rf, fenilo sustituido con 0-3 Rf o un heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; R4 es, independientemente cada vez que está presente, H, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, OCF3, CN, NO2, -NRbRc, -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRdC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRcSO2Ri, NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo

5

10

15

20

25

30

234

C2-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rf, fenilo sustituido con 0-3 Rf o un heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; Z está sustituido con 0-1 R6 y se selecciona entre:

**(Ver fórmula)**

Ra es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 02 Rh, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rf, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf o (CH2)r-heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando dicho heteroarilo sustituido con 0-3 Rf; Rb es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6, -(CH2)n-fenilo, (alquil C1-6)C(O)-, (cicloalquil C3-6)-alquil C0-4-C(O)-, fenil-(alquil C0-4)-C(O)-, (heteroaril de 5 a 6 miembros)-alquil C0-4-C(O)-, (alquil C1-6)-NHC(O)-, (alquil C1-6)2-NHC(O)-, fenilalquil C0-4-NHC(O)-, (heteroaril de 5 a 6 miembros)-alquil C0-4-NHC(O)-, (alquil C1-6)SO2-, fenil-alquil C0-4-SO2-o (heteroaril de 5 a 6 miembros)-alquil C0-4-SO2-, estando dichos fenilo y heteroarilo sustituidos con 0-2 Rf; Rc es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 03 Rh, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rh o -(CH2)n-fenilo sustituido con 0-3 Rh;

Rd

es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6, -(CH2)ncicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rf, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf o un -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; Re es, independientemente cada vez que está presente, =O, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -SRa, -OCF3, -NRbRc, -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRdC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -OC(O)Ra, NRdC(O)ORa, -NRdC(O)NRcRd, -OC(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NC(O)ORa, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Ri, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)rCF3, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rf, fenilo sustituido con 0-3 Rf o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; 25 o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que:

Rf es, independientemente cada vez que está presente, =O, ORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, - SRg , -OCF3, -NRcRc , -C(O)Rg , -CO2Rg , -NRcC(O)Rg , -C(O)NRcRc , -OC(O)Rg , -NRcC(O)ORg, -NRcC(O)NRcRc, -OC(O)NRcRc, -SO2NRcRc, -NRcSO2NRcRc, -NRcSO2Ri , NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi , -(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, 5 cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rf, fenilo sustituido con 0-3 Rf o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, y sustituido con 0-3 Rh; Rh es, independientemente cada vez que está presente, =O, -(CH2)rORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -OCF3, -NRgRg , -C(O)Rg , -CO2Rg , -NRgC(O)Rg , -C(O)NRgRg , -SO2NRgRg , -10 NRgSO2NRgRg , -NRgSO2-alquilo C1-4, -NRgSO2CF3, -NRgSO2-fenilo, -SO2CF3, -S(O)p alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (alquil C16)C(O)-, (cicloalquil C3-6)-alquil C0-4-C(O)-, (aril C6-10)-(alquil C0-4)-C(O)-, (heteroaril de 510 miembros)-alquil C0-4-C(O)-, (alquil C1-6)-NHC(O)-, (alquil C1-6)2-NHC(O)-, (aril C6-10)alquil C0-4-NHC(O)-, (heteroaril de 5-10 miembros)-alquil C0-4-NHC(O)-, (alquil C1-6)-SO2 15 , (aril C6-10)-alquil C0-4-SO2-, (heteroaril de 5-10 miembros)-alquil C0-4-SO2-, cicloalquilo C3-6, fenilo o un -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p; y Ri es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 03 Rh, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rh, -(CH2)n-fenilo sustituido con 0-3 Rh, -(CH2)r 20 heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rh . 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, siendo el compuesto de Fórmula (Ib):

**(Ver fórmula)**

W es NH u O; R1

es H, F, Cl, Br, Me, Et, vinilo, 2-propenilo, etinilo, -CH(OH)Me, OMe, OEt, ciclopropilo, -OCHF2 o -OCF2CHF2; R2 es H, F, Cl, Me, Et, OMe, O(i-Pr) o -OCHF2; R3 es H, OMe o OEt; R4 es H o F; R7 es H, CO2H, CO2Me, CO2Et o CONMe2; y R10a y R10b son, independientemente cada vez que están presentes, H, alquilo C1-4, F, Cl, OH, -O-alquilo C1-4, -S-alquilo C1-4, CF3, OCF3, SCF3, CO2Me, CONH2, NH2, NHMe, NHEt, NMe2, -NHCOH, -NHCOMe, -NHCOEt, -NHCOPr, -NHCO(i-Pr), -NHCO(i-Bu), NHCO-ciclopropilo, -N(Me)COMe, -NHCO2Me, -NHCO2Et, -NHCONH2, -NHCONHMe, NHCONMe2, -NHCON(Me)Et, -NHCO-(1-azetidinilo), -NHCO-(1-pirrolidinilo), -SO2Me, SO2Et, -SO2Pr, -SO2(i-Pr), -SO2(i-Bu), -SO2-ciclopropilo, -SO2-ciclobutilo, -SO2ciclopentilo, -SO2Ph, -SO2-(1-pirrolidinilo), -SO2-(1-piperidilo), -SO2-(1-azepanilo), -SO2(4-morfolinilo), -SO2-(4-tiamorfolinilo), -SO2-(4-Me-1-piperazinilo), -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2NHEt, -SO2NH(i-Pr), -SO2NH-ciclopropilo, -SO2NH-ciclohexilo, -SO2NH(t-Bu), SO2N(Me)Bn, -SO2NMe2, -OSO2NH2, -NHSO2NH2, -NHSO2Me, Ph, 4-F-Ph, 1-piperidilo, 4-morfolinilo, NO2 o -B(OH)2.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que: W es NH; R1 es H, F, Cl, Et, OMe o OEt;

R10a

es, independientemente cada vez que está presente, H, -SO2-alquilo C1-4, -SO2ciclopropilo, -SO2-ciclobutilo, -SO2-ciclopentilo, -SO2Ph, -SO2-(1-pirrolidinilo), -SO2-(1piperidilo), -SO2-(1-azepanilo), -SO2NH-alquilo C1-4, -SO2NH-ciclopropilo, -SO2NMe2, CONMe2, CO(1-pirrolidinilo), CO(1-piperidinilo), 1-piperidilo o 4-morfolinilo; y

R10b

es, independientemente cada vez que está presente, H, OH, NaH2, -NHCOH, -NHCOMe, -NHCOEt, -NHCO2Me, -NHCO2Et, -NHCONHMe, -NHCONH2, -NHCONMe2, -NHCON(Me)Et, -NHCO-(1-azetidinilo), -NHCO-(1-pirrolidinilo), -OSO2NH2, -NHSO2NH2, -NHSO2Me, -SO2NH2 o NO2.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que:

R7 es H; R10a

es, independientemente cada vez que está presente, -SO2-alquilo C1-4, -SO2ciclopropilo, -SO2-ciclobutilo, -SO2-ciclopentilo, -SO2Ph, -SO2-(1-pirrolidinilo), -SO2-(1piperidilo), -SO2-(1-azepanilo), -SO2NH-alquilo C1-4, -SO2NH-ciclopropilo, -SO2NMe2, CONMe2, CO(1-pirrolidinilo), CO(1-piperidinilo), 1-piperidilo o 4-morfolinilo; y

R10b

es, independientemente cada vez que está presente, OH, NH2, -NHCOH, -NHCOMe, -NHCOEt, -NHCO2Me, -NHCO2Et, -NHCONHMe, -NHCONMe2, -NHCON(Me)Et, -NHCO-(1-pirrolidinilo), -NHCONH2, -OSO2NH2, -NHSO2NH2, NHSO2Me o -SO2NH2.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que:

R7 es CO2H, CO2Me, CO2Et o CONMe2; R10a

es, independientemente cada vez que está presente, -SO2-alquilo C1-4, -SO2

ciclopropilo, -SO2-ciclobutilo, -SO2-ciclopentilo, -SO2Ph, -SO2-(1-pirrolidinilo), -SO2-(1

piperidilo), -SO2-(1-azepanilo), -SO2NH-alquilo C1-4, -SO2NH-ciclopropilo, -SO2NMe2,

CONMe2, CO(1-pirrolidinilo), CO(1-piperidinilo), 1-piperidilo o 4-morfolinilo; y

R10b es H.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que:

R7 es CO2H, CO2Me, CO2Et o CONMe2; R10a

es, independientemente cada vez que está presente, -SO2-alquilo C1-4, -SO2ciclopropilo, -SO2-ciclobutilo, -SO2-ciclopentilo, -SO2Ph, -SO2-(1-pirrolidinilo), -SO2-(1piperidilo), -SO2-(1-azepanilo), -SO2NH-alquilo C1-4, -SO2NH-ciclopropilo, -SO2NMe2, CONMe2, CO(1-pirrolidinilo), CO(1-piperidinilo), 1-piperidilo o 4-morfolinilo; y

R10b

es, independientemente cada vez que está presente, OH, NH2, -NHCOH, -NHCOMe, -NHCOEt, -NHCO2Me, -NHCO2Et, -NHCONHMe, -NHCONMe2, -NHCON(Me)Et, -NHCO-(1-pirrolidinilo), -NHCONH2, -OSO2NH2, -NHSO2NH2, NHSO2Me o -SO2NH2.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que: R7 es CO2H, CO2Me o CO2Et; R10a es H;

R10b

es, independientemente cada vez que está presente, OH, NH2, -NHCOH, -NHCOMe, -NHCOEt, -NHCO2Me, -NHCO2Et, -NHCONHMe, -NHCONMe2, -NHCON(Me)Et, -NHCO-(1-pirrolidinilo), -NHCONH2, -OSO2NH2, -NHSO2NH2, NHSO2Me o -SO2NH2.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, siendo dicho compuesto de Fórmula (1c):

**(Ver fórmula)**

o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionándose dicho compuesto entre 2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)-1-(2-fenilpirrolidin-1-il)etanona; 3-(1-(2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-pirrolidin-2il)bencenosulfonamida; N-(3-((R)-1-((R)-2-(-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2il)fenil)acetamida; N-(3-((R)-1-((S)-2-(-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2il)fenil)acetamida; N-(3-((S)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2il)fenil)acetamida; N-(3-((S)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2il)fenil)acetamida; N-(3-((R)-1-(2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3,4-dimetoxifenil)acetil)pirrolidin-2il)fenil)acetamida; 1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-fenilpirrolidin-3carboxilato de metilo; Ácido 1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-fenilpirrolidin-3carboxílico; 1-(2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-(2(isopropiltio)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; Ácido 1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-(2(isopropiltio)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; 1-(2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; Ácido 1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; 1-(2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-(3-nitrofenil)pirrolidin-3carboxilato de metilo; Ácido 1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-(3nitrofenil)pirrolidin-3-carboxílico; 2-(3-Acetamidofenil)-1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; Ácido 2-(3-acetamidofenil)-1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-3-carboxílico; 1-(2-(5-Amino-2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-1-il)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi4-isopropoxifenil)etanona; 2-(5-Amino-2-(isopropilsulfonil)fenil)-1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; 2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)-1-(2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-1-il)etanona; Ácido 2-(5-amino-2-(isopropilsulfonil)fenil)-1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-3-carboxílico; N-(3-(1-(2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenil)acetamida; 1-(2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-(2-(isopropilsulfonil)-5nitrofenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; Ácido 1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)-5-nitrofenil)pirrolidin-3-carboxílico; (cis)-2-(5-Acetamido-2-(isopropilsulfonil)fenil)-1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4iso-propoxifenil)acetil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; trans-2-(5-Acetamido-2-(isopropilsulfonil)fenil)-1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4iso-propoxifenil)acetil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; cis-1-(2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)-5-(metoxicarbonil)fenil)-pirrolidin-3-carboxilato de metilo; trans-1-(2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)-5-(metoxicarbonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; N-(3-(1-(2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenil)acetamida; N-(3-(1-(2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-cloro-3-etoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenil)acetamida; N-(3-(1-(2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenil)acetamida; Ácido cis-2-(5-acetamido-2-(isopropilsulfonil)fenil)-1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3etoxi-4-isopropoxi-fenil)acetil)pirrolidin-3-carboxílico; Ácido trans-2-(5-acetamido-2-(isopropilsulfonil)fenil)-1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3etoxi-4-isopropoxi-fenil)acetil)pirrolidin-3-carboxílico; Ácido cis-1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)-5-(metoxicarbonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; Ácido trans-1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)-5-(metoxicarbonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; cis-1-(2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-fluorofenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; cis-1-(2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-cloro-3-etoxifenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; cis-1-(2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; N-(3-((R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2il)-4-(isopropilsulfonil)fenil)acetamida; N-(3-((R)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2il)-4-(isopropilsulfonil)fenil)acetamida; N-(3-((S)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2il)-4-(isopropilsulfonil)fenil)acetamida; N-(3-((S)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2il)-4-(isopropilsulfonil)fenil)acetamida; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((S)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((S)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; N-(3-((R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenil)acetamida; N-(3-((R)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenil)acetamida; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; (2R,3S)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-(2(isopropil-sulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; (2R,3S)-(1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-(2(isopropil-sulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; (2S,3R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; (2R,3S)-2-(5-Acetamido-2-(isopropilsulfonil)fenil)-1-(R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5etoxi-2-fluorofenil)acetil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; (2R,3S)-2-(5-acetamido-2-(isopropilsulfonil)fenil)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5etoxi-2-fluorofenil)acetil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; (2S,3R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-(2(isopropil-sulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)acetil)pirrolidin2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)acetil)pirrolidin2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2-fluoro-5-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo;

3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2-fluoro-5-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4

(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo;

3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2-fluoro-5-metilfenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2-fluoro-5-metilfenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; Ácido (2S,3R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2-fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2-fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; (S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluorofenil)-1-((R)-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-1-il)etanona; (R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluorofenil)-1-((R)-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-1-il)etanona; (2S,3R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluorofenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)-5-(metoxicarbonil)fenil)-pirrolidin-3-carboxilato de metilo; (2S,3R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluorofenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)-5-(metoxicarbonil)fenil)-pirrolidin-3-carboxilato de metilo; (R)-1-((R)-2-(5-Amino-2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-1-il)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2(5-etoxi-2-fluorofenil)etanona; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenil-carbamato de metilo; 3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenil-carbamato de metilo; (R)-1-((S)-2-(5-Amino-2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-1-il)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2(5-etoxi-2-fluorofenil)etanona; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-iloxi)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etil-2-fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etil-2-fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2-fluoro-4,5-dimetoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)

4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo;

3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2-fluoro-4,5-dimetoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; (2R,3S)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluorofenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; (2R,3S)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluorofenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; 3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-iloxi)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; (2R,3S)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2-fluoro-4,5-dimetoxifenil)acetil)-2-(2(isopropil-sulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; (2R,3S)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2-fluoro-4,5-dimetoxifenil)acetil)-2-(2(isopropil-sulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; Ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2-fluoro-4,5-dimetoxifenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2,4-difluoro-5-metilfenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2,4-difluoro-5-metilfenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; Ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluoro-4isopropoxifenil)acetil)-2-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2,4-difluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2,4-difluoro-5-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; Ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluorofenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)-5-(metoxicarbonil)fenil)-pirrolidin-3-carboxílico; 3-((S)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((S)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2,4-difluoro-5-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2,4-difluoro-5-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(etilsulfonil)fenilcarbamato de etilo; 3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(etilsulfonil)fenilcarbamato de etilo; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2-fluoro-4,5-dimetoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3,4-dimetoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3,4-dimetoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; (R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)-1-((2R,4R)-4-hidroxi-2fenilpirrolidin-1-il)etanona; (2R,3S)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2-fluoro-4,5-dimetoxifenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; (2R,3S)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2-fluoro-4,5-dimetoxifenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; Ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2-fluoro-4,5-dimetoxifenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; Ácido (2R,3S)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2-fluoro-4,5-dimetoxifenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-5-etil-2-fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etil-2-fluoro-3-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2il)-4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etil-2-fluoro-3-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2il)-4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-cloro-2-fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2-fluoro-5-metoxi-4-metilfenil)acetil)pirrolidin2-il)-4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2-fluoro-5-metoxi-4-metilfenil)acetil)pirrolidin2-il)-4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; (2R,3S)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-cloro-2-fluorofenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-cloro-2-fluorofenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; (2R,3S)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etil-2-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; (2R,3S)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etil-2-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; Ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-cloro-2-fluorofenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; Ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etil-2-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2(2-(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)acetil)pirrolidin2-il)-4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-(difluorometoxi)fenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((R)-2-(3,4-bis(Difluorometoxi)fenil)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)acetil)pirrolidin-2il)-4-(isopropilsulfonil)fenil-carbamato de metilo; (2R,3S)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)acetil)-2-(2(etil-sulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; (2R,3S)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)acetil)-2-(2(etil-sulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; Ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluorofenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; Ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)acetil)2-(2-(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-iloxi)-2-(3,4-dimetoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-iloxi)-2-(3,4-dimetoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo;

3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-iloxi)-2-(2-fluoro-4,5-dimetoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4

(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo;

3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-iloxi)-2-(2-fluoro-4,5-dimetoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; (2R,3S)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-cloro-3-etoxifenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; (2R,3S)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-cloro-3-etoxifenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; (2R,3S)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; (2R,3S)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; (2R,3S)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-fluorofenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-fluorofenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; Ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-cloro-3-etoxifenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; Ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; Ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-fluorofenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; (2R,3S)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; (2R,3S)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; Ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; (2R,3S)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; (2R,3S)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; (2S,3R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; (2S,3R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; (2R,3S)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; (2R,3S)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; (2R,3R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(ciclopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; Ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; Ácido (2S,3R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; Ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)acetil-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; Ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(ciclopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; Ácido (2R,3R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(ciclopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; Ácido (2S,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(ciclopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; Ácido (2S,3R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(ciclopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-fluorofenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)-N, N-dimetilpirrolidin-3-carboxamida; 3-(3-((R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropil-sulfonil)fenil)-1,1-dimetilurea; 3-(3-((R)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropil-sulfonil)fenil)-1,1-dimetilurea;

o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos.

11. Una composición farmacéutica que comprende: un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una forma de sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en terapia.

13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno tromboembólico.

5 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el trastorno tromboembólico se selecciona del grupo constituido por trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos y trastornos tromboembólicos en las cavidades cardiacas.

10 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el trastorno tromboembólico se selecciona de angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, primer infarto de miocardio, infarto de miocardio recurrente, muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorio, ictus, aterosclerosis, arteriopatía oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial

15 coronaria, trombosis arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis resultante de implantes médicos, dispositivos o procedimientos en los que la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis.

16. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una

20 forma de sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un trastorno tromboembólico.






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