DERIVADOS DE AMIDA.

Un compuesto de formula I en la que m es 0, 1 o 2; R1 es halogeno,

hidroxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), alcanoilo(C2-6), alquiltio(C1-6), alquilsulfinilo(C1-6), alquilsulfonilo(C1-6), hidroxialcoxi(C2-6), aminoalcoxi(C2-6), ciano-(alcoxi C2-6), (alquil C1-6)amino-alcoxi(C2-6), di-[alquil (C1-6)]amino-alcoxi(C2-6), (alcoxi C1-6)-alcoxi(C2-6), carbamoil-(alcoxi C1-6), N-(alquil C1-6)carbamoil-alcoxi(C1-6), aminoalquilo(C1-6), (alquil C1- 6)amino-alquilo(C1-6), di[alquil (C1-6)]amino-alquilo(C1-6), carbamoil-alquilo(C1-6), N-(alquil C1-6)carbamoilalquilo( C1-6), hidroxi-(alquil C2-6)amino, ciano-(alquil C2-6)amino, halogeno-(alquil C2-6)amino, amino-(alquil C2- 6)amino, (alcoxi C1-6)-(alquil C2-6)amino, (alquil C1-6)amino-(alquil C2-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino-(alquil C2- 6)amino, heteroarilo, heteroaril-(alquilo C1-6), heteroariloxi, heteroaril-(alcoxi C1-6), heteroarilamino, heterociclilo, heterociclil-(alquil C1-6), heterocicliloxi, heterociclil-(alcoxi C1-6) y heterociclilamino, y en el que cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente R1 puede portar opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halogeno, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), cicloalquilo(C3-6), (cicloalquil C3-6)-alquilo(C1-6), (cicloalquil C3-6)-alcoxi(C1-6), alcoxi(C1-6), carboxi, (alcoxi C1-6)carbonilo, (alcoxi C1-6)carbonil-alquilo(C1-6), N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo(C2-6), amino, alquilamino(C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, halogeno-alquilo(C1-6), hidroxialquilo(C1-6), (alcoxi C1-6)-alquilo(C1-6), ciano-(alquilo C1-6), carboxi-(alquilo C1-6), aminoalquilo(C1-6), (alquil C1-6)amino-alquilo(C1-6) y di-[alquil(C1- 6)]amino-alquilo(C1-6), y en el que cualquiera de los sustituyentes R1 definidos anteriormente en la presente que comprende un grupo CH2 que esta unido a 2 atomos de carbono o un grupo CH3 que esta unido a un atomo de carbono o nitrogeno puede portar opcionalmente sobre cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, oxo, carboxi, carbamoilo, acetamido, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), cicloalquilo(C3-6), cicloalcoxi(C3-6), alcoxi(C1-6), alquilamino(C1-6), di-[alquil(C1- 6)]amino, hidroxialquilo(C1-6), (alcoxi C1-6)-alquilo(C1-6), halogeno-alquilo(C1-6), (alcoxi C1-6)-alcoxi(C2-6), (alcoxi C1-6)carbonilo, carbamoilo, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, sulfonilo(C1-6), sulfamoilo(C1-6), heteroarilo, heteroaril-(alquilo C1-6), heterociclilo y heterocicliloxi, y en el que cualquier grupo heterociclilo en un sustituyente en R1 puede portar opcionalmente 1 o 2 sustituyentes oxo o tioxo; R2 es halogeno, trifluorometilo o alquilo(C1-6); R3 es hidrogeno, halogeno, trifluorometilo, ciano o alquilo(C1-6); R4 es cicloalquilo(C33), alquilo(C1-6) o heteroarilo, y R4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, hidroxi, amino, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), alcoxi(C1- 6), alquilamino(C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino; y R5 es hidrogeno, halogeno, trifluorometilo, ciano o alquilo(C1-6); o sus sales farmaceuticamente aceptables

Esta invención se refiere a derivados de amida, o sus sales farmacéuticamente aceptables, que son útiles como inhibidores de una enfermedad mediada por citoquinas. La invención también se refiere a procesos para la fabricación de dichos derivados de amida, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos derivados de amida y a su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo en virtud de la inhibición de una enfermedad mediada por citoquinas.

Los derivados de amida descritos en la presente invención son inhibidores de citoquinas, tales como el factor de necrosis tumoral (en lo sucesivo TNF), por ejemplo TNFº, y diversos miembros de la familia de interleuquinas (en lo sucesivo IL), por ejemplo IL-1, IL-6 e IL-8. Por consiguiente, los derivados de amida de la invención serán útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos médicos en los que se produce una producción excesiva de citoquinas, por ejemplo una producción excesiva de TNFº o IL-1. Se sabe que las citoquinas son producidas por una amplia variedad de células, tales como monocitos y macrófagos, y que producen una diversidad de efectos fisiológicos que se cree que son importantes en enfermedades o trastornos médicos, tales como la inflamación y la inmunorregulación. Por ejemplo, TNFº e IL-1 han sido implicados en la cascada de señalización celular que se cree que contribuye a la patología de estados de enfermedad, tales como enfermedades inflamatorias y alérgicas y toxicidad inducida por citoquinas. También se sabe que, en ciertos sistemas celulares, la producción de TNFº precede y media en la producción de otras citoquinas, tales como IL-1.

También han sido implicados unos niveles anómalos de citoquinas, por ejemplo en la producción de eicosanoides fisiológicamente activos, tales como las prostaglandinas y los leucotrienos, la estimulación de la liberación de enzimas proteolíticas, tales como colagenasa, la activación del sistema inmunológico, por ejemplo mediante la estimulación de células T auxiliares, la activación de la actividad de osteoclastos que conduce a la reabsorción del calcio, la estimulación de la liberación de proteoglicanos, por ejemplo desde el cartílago, la estimulación de la proliferación celular y la angiogénesis.

También se cree que las citoquinas están implicadas en la producción y el desarrollo de estados de enfermedad, tales como enfermedades inflamatorias y alérgicas, por ejemplo la inflamación de las articulaciones (en especial la artritis reumatoide, la osteoartritis y la gota), la inflamación del tracto gastrointestinal (en especial la enfermedad del intestino inflamatoria, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn y la gastritis), enfermedad de la piel (en especial la psoriasis, el eccema y la dermatitis) y enfermedad respiratoria (en especial, el asma, la bronquitis, la rinitis alérgica, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el síndrome de insuficiente respiratoria de adultos), y en la producción y el desarrollo de diversos trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares, tales como insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca aguda, infarto de miocardio, la formación de placas ateroscleróticas, hipertensión, agregación de plaquetas, angina, ictus, lesiones por reperfusión, lesiones vasculares incluyendo reestenosis y enfermedad vascular periférica y, por ejemplo, diversos trastornos del metabolismo óseo, tales como osteoporosis (incluyendo osteoporosis senil y postmenopáusica), enfermedad de Paget, metástasis ósea, hipercalcemia, hiperparatiroidismo, osteoesclerosis, osteoperosis y periodontitis, y cambios anómalos en el metabolismo óseo que pueden acompañar a la artritis reumatoide y la osteoartritis. La producción excesiva de citoquinas también se ha implicado en mediar en ciertas complicaciones de infecciones bacterianas, fúngicas y/o víricas, tales como choque endotóxico, choque séptico y síndrome del choque tóxico, y en mediar en ciertas complicaciones de cirugía o lesiones del SNC, tales como neurotraumatismo e ictus isquémico. La producción excesiva de citoquinas también se ha implicado en mediar o exacerbar el desarrollo de enfermedades que implican la reabsorción del cartílago o del músculo, la fibrosis pulmonar, la cirrosis, la fibrosis renal, la caquexia que se encuentra en ciertas enfermedades crónicas, tales como la enfermedad maligna y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la invasión tumoral y la metástasis tumoral y la esclerosis múltiple. La producción excesiva de citoquinas también se ha implicado en el dolor.

Se proporcionan pruebas del papel central desempeñado por el TNFº en la cascada de señalización celular que produce la artritis reumatoide por medio de la eficacia en estudios clínicos de anticuerpos de TNFº (The Lancet, 1994, 344, 1125; y British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334).

Por tanto, se cree que las citoquinas, tales como TNFº e IL-1, son importantes mediadores de una gama considerable de enfermedades y trastornos médicos. Por consiguiente, se espera que la inhibición de la producción y/o los efectos de estas citoquinas será beneficiosa para la profilaxis, el control o el tratamiento de dichas enfermedades y trastornos médicos.

Sin querer insinuar que los derivados de amida descritos en la presente invención poseen actividad farmacológica sólo en virtud de un efecto sobre un único proceso biológico, se cree que los derivados de amida inhiben los efectos de las citoquinas en virtud de la inhibición de la enzima quinasa p38. La quinasa p38, que también se denomina proteína de unión supresora de citoquinas (en lo sucesivo CSBP) y quinasa reactivante (en lo sucesivo RK), es un miembro de la famila de enzimas quinasas de la proteína activada por mitógenos (en lo sucesivo MAP) que se sabe que es activada por un estrés fisiológico, tal como el inducido por radiación ionizante, agentes citotóxicos y toxinas, por ejemplo endotoxinas, tales como el lipopolisacárido bacteriano, y por una diversidad de agentes, tales como las

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citoquinas, por ejemplo TNFº e IL-1. Se sabe que la p38 quinasa fosforila ciertas proteínas intracelulares que están implicadas en la cascada de etapas enzimáticas que conducen a la biosíntesis y la excreción de citoquinas, tales como TNFº e IL-1. Han sido analizados inhibidores conocidos de la quinasa p38 por G.J. Hanson en Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733. Se sabe que la quinasa p38 existe en las isoformas identificadas como p38º y p38º.

Los compuestos descritos en la presente invención son inhibidores de la producción de citoquinas, tales como TNF, en particular de TNFº, y diversas interleuqinas, en particular IL-1.

A partir de la solicitud de patente internacional WO 00/55153 se sabe que ciertos derivados de quinazolinonabenzamida son inhibidores de la producción de citoquinas, tales como TNF, y diversas interleuquinas.

Es necesario descubrir otros compuestos que posean una potente actividad inhibidora de citoquinas y que tengan unos perfiles de actividad farmacológica deseables.

Según la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula I

**(Ver fórmula)**

en la que m es 0, 1 ó 2;

R1

es halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), alcanoílo(C2-6), alquiltio(C1-6), alquilsulfinilo(C1-6), alquilsulfonilo(C1-6), hidroxialcoxi(C2-6), aminoalcoxi(C2-6), ciano-(alcoxi C2-6), (alquil C1-6)amino-alcoxi(C2-6), di-[alquil (C1-6)]amino-alcoxi(C2-6), (alcoxi C1-6)-alcoxi(C2-6), carbamoil-(alcoxi C1-6), N-(alquil C1-6)carbamoil-alcoxi(C1-6), aminoalquilo(C1-6), (alquil C16)amino-alquilo(C1-6), di[alquil (C1-6)]amino-alquilo(C1-6), carbamoil-alquilo(C1-6), N-(alquil C1-6)carbamoilalquilo(C1-6), hidroxi-(alquil C2-6)amino, ciano-(alquil C2-6)amino, halógeno-(alquil C2-6)amino, amino-(alquil C26)amino, (alcoxi C1-6)-(alquil C2-6)amino, (alquil C1-6)amino-(alquil C2-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino-(alquil C26)amino, heteroarilo, heteroaril-(alquilo C1-6), heteroariloxi, heteroaril-(alcoxi C1-6), heteroarilamino, heterociclilo, heterociclil-(alquil C1-6), heterocicliloxi, heterociclil-(alcoxi C1-6) y heterociclilamino,

y en la que cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente R1 puede portar opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), cicloalquilo(C3-6), (cicloalquilo C3-6)-alquilo(C1-6),... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

**(Ver fórmula)**

en la que m es 0, 1 ó 2;

R1

es halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), alcanoílo(C2-6), alquiltio(C1-6), alquilsulfinilo(C1-6), alquilsulfonilo(C1-6), hidroxialcoxi(C2-6), aminoalcoxi(C2-6), ciano-(alcoxi C2-6), (alquil C1-6)amino-alcoxi(C2-6), di-[alquil (C1-6)]amino-alcoxi(C2-6), (alcoxi C1-6)-alcoxi(C2-6), carbamoil-(alcoxi C1-6), N-(alquil C1-6)carbamoil-alcoxi(C1-6), aminoalquilo(C1-6), (alquil C16)amino-alquilo(C1-6), di[alquil (C1-6)]amino-alquilo(C1-6), carbamoil-alquilo(C1-6), N-(alquil C1-6)carbamoilalquilo(C1-6), hidroxi-(alquil C2-6)amino, ciano-(alquil C2-6)amino, halógeno-(alquil C2-6)amino, amino-(alquil C26)amino, (alcoxi C1-6)-(alquil C2-6)amino, (alquil C1-6)amino-(alquil C2-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino-(alquil C26)amino, heteroarilo, heteroaril-(alquilo C1-6), heteroariloxi, heteroaril-(alcoxi C1-6), heteroarilamino, heterociclilo, heterociclil-(alquil C1-6), heterocicliloxi, heterociclil-(alcoxi C1-6) y heterociclilamino,

y en el que cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente R1 puede portar opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), cicloalquilo(C3-6), (cicloalquil C3-6)-alquilo(C1-6), (cicloalquil C3-6)-alcoxi(C1-6), alcoxi(C1-6), carboxi, (alcoxi C1-6)carbonilo, (alcoxi C1-6)carbonil-alquilo(C1-6), N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoílo(C2-6), amino, alquilamino(C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, halógeno-alquilo(C1-6), hidroxialquilo(C1-6), (alcoxi C1-6)-alquilo(C1-6), ciano-(alquilo C1-6), carboxi-(alquilo C1-6), aminoalquilo(C1-6), (alquil C1-6)amino-alquilo(C1-6) y di-[alquil(C16)]amino-alquilo(C1-6),

y en el que cualquiera de los sustituyentes R1 definidos anteriormente en la presente que comprende un grupo CH2 que está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 que está unido a un átomo de carbono o nitrógeno puede portar opcionalmente sobre cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, oxo, carboxi, carbamoílo, acetamido, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), cicloalquilo(C3-6), cicloalcoxi(C3-6), alcoxi(C1-6), alquilamino(C1-6), di-[alquil(C16)]amino, hidroxialquilo(C1-6), (alcoxi C1-6)-alquilo(C1-6), halógeno-alquilo(C1-6), (alcoxi C1-6)-alcoxi(C2-6), (alcoxi C1-6)carbonilo, carbamoílo, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, sulfonilo(C1-6), sulfamoílo(C1-6), heteroarilo, heteroaril-(alquilo C1-6), heterociclilo y heterocicliloxi,

y en el que cualquier grupo heterociclilo en un sustituyente en R1 puede portar opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;

R2 es halógeno, trifluorometilo o alquilo(C1-6);

R3 es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, ciano o alquilo(C1-6);

R4 es cicloalquilo(C33), alquilo(C1-6) o heteroarilo, y R4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), alcoxi(C16), alquilamino(C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino; y

R5 es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, ciano o alquilo(C1-6);

o sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que

R1

es halógeno, hidroxi, alcoxi(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), alcanoílo(C2-6), alquiltio(C1-6), alquilsulfonilo(C1-6), aminoalcoxi(C2-6), (alquil C1-6)amino-alcoxi(C2-6), di-[alquil (C1-6)]amino-alcoxi(C2-6), di[alquil (C1-6)]amino-alquilo(C1-6), carbamoil-(alquilo C1-6), heteroaril-(alquilo C1-6), heterociclilo, heterocicliloxi y heterociclil-(alcoxi C1-6),

y en el que cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente R1 puede portar opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo(C1-6), (cicloalquil C3-6)-alquilo(C1-6), (cicloalquil C3-6)alcoxi(C1-6), alcoxi(C1-6), (alcoxi C1-6)carbonil-alquilo(C1-6), N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N-di-[alquil (C16)]carbamoílo, halógeno-alquilo(C1-6), hidroxialquilo(C1-6), (alcoxi C1-6)-alquilo(C1-6), ciano-(alquilo C1-6),

y en el que cualquiera de los sustituyentes R1 definidos anteriormente en la presente que comprende un grupo CH2 que está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 que está unido a un átomo de carbono o de nitrógeno puede portar opcionalmente sobre cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, (alcoxi C1-6)alquilo(C1-6), (alcoxi C1-6)carbonilo, heteroaril-(alquilo C1-6), heterociclilo y heterocicliloxi;

o sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que m es 1 ó 2;o sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o la reivindicación 3, en el que R2 es alquilo(C1-6); o sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o la reivindicación 4, en el que R3 y R5 son hidrógeno;

o sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. Un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R4 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, metoxi, etoxi, metilo, etilo, propilo, isoxazolilo, oxazolilo, furanilo, tiazolilo, pirazolilo o piridilo; o sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que

m es 0 ó 1;

R1 es heterociclilo, heterociclil-(alquilo C1-6), heterocicliloxi, heterociclil-(alcoxi C1-6) o heterociclilamino,

y en el que cualquier grupo heterociclilo en un sustituyente R1 puede portar opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), cicloalquilo(C3-6), (cicloalquil C36)-alquilo(C1-6), (cicloalquil C3-6)-alcoxi(C1-6), alcoxi(C1-6), carboxi, (alcoxi C1-6)carbonilo, (alcoxi C1-6)carbonilalquilo(C1-6), N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoílo(C2-6), amino, alquilamino(C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, halógeno-alquilo(C1-6), hidroxialquilo(C1-6), (alcoxi C1-6)-alquilo(C1-6), ciano-(alquilo C1-6), carboxi-(alquilo C1-6), aminoalquilo(C1-6), (alquil C1-6)amino-alquilo(C1-6) y di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6),

y en el que cualquiera de los sustituyentes R1 definidos anteriormente en la presente que comprende un grupo CH2 que está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 que está unido a un átomo de carbono puede portar opcionalmente sobre cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), alcoxi(C1-6), alquilamino(C1-6) y di-[alquil(C1-6)]amino;

R2 es trifluorometilo o metilo;

R3 es hidrógeno o cloro;

R4 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, metilo, etilo, propilo, isoxazolilo, oxazolilo, furanilo, tiazolilo, pirazolilo o piridilo, y R4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, amino y alquilo(C1-6); y

R5 es hidrógeno o cloro;

o sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, seleccionado de: N-ciclopropil-4-metil-3-(1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)benzamida; N-ciclopropil-3-(7-metoxi-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[7-[2-(dimetilamino)etoxi]-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; 3-(7-bromo-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)-N-ciclopropil-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-[1-oxo-7-(2-piperidin-1-iletoxi)isoquinolin-2(1H)-il]benzamida; N-ciclopropil-3-(7-hidroxi-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[7-{2-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-il]etoxi}-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida;

N-ciclopropil-4-metil-3-[7-[2-(1,4-oxazepan-4-il)etoxi]-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]benzamida;

N-ciclopropil-3-[7-{2-[(2-metoxietil)(metil)amino]etoxi}-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; 3-[7-{2-[(ciclobutilmetil)(metil)amino]etoxi}-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-4-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-[1-oxo-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)isoquinolin-2(1H)-il]benzamida; N-ciclopropil-3-[7-{2-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]etoxi}-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[7-{2-[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]etoxi}-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[7-{2-[isopropil(2-metoxietil)amino]etoxi}-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[7-{2-[isopropil(metil)amino]etoxi}-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[7-[3-(dimetilamino)propoxi]-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; 3-[7-[2-(dimetilamino)etoxi]-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-N-isoxazol-3-il-4-metilbenzamida; 3-[7-[2-(dimetilamino)etoxi]-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-N-etil-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[7-[(1-etilpiperidin-4-il)oxi]-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; N-isoxazol-3-il-4-metil-3-[7-(4-metilpiperazin-1-il)-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-[7-(4-metilpiperazin-1-il)-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-[7-{2-[metil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi}-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-[7-{2-[metil(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etoxi}-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-[7-{2-[metil(prop-2-in-1-il)amino]etoxi}-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]benzamida; N-ciclopropil-3-[7-{2-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]etoxi}-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[7-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etoxi]-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[7-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)etoxi]-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[7-[2-(4-fluoropiperidin-1-il)etoxi]-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[7-[2-(3-fluoropiperidin-1-il)etoxi]-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[7-{2-[(2S,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]etoxi}-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[7-{2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]etoxi}-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-[1-oxo-7-[3-(4-propionilpiperazin-1-il)propoxi]isoquinolin-2(1H)-il]benzamida; N-etil-4-metil-3-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]benzamida; N-ciclopropil-3-[7-[3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)propoxi]-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[7-{3-[isopropil(metil)amino]propoxi}-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-[1-oxo-7-(3-piperidin-1-ilpropoxi)isoquinolin-2(1H)-il]benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-[7-{3-[metil(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]propoxi}-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]benzamida; N-ciclopropil-3-[7-{3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]propoxi}-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-[1-oxo-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)isoquinolin-2(1H)-il]benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-[7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-[7-{3-[metil(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]benzamida; N-ciclopropil-3-[7-[3-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)propoxi]-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[7-[3-(3-fluoropiperidin-1-il)propoxi]-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida;

N-ciclopropil-4-metil-3-[7-{2-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]etoxi}-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]benzamida;

N-etil-3-[7-{2-[isopropil(metil)amino]etoxi}-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; N-etil-3-[7-{2-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]etoxi}-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-[7-{3-[metil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]propoxi}-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]benzamida; 3-[7-[3-(dimetilamino)propil]-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-N-isoxazol-3-il-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[7-[3-(4-fluoropiperidin-1-il)propoxi]-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[7-{3-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]propoxi}-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[7-{3-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]propoxi}-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; N-etil-4-metil-3-[1-oxo-7-(2-piperidin-1-iletoxi)isoquinolin-2(1H)-il]benzamida; N-etil-3-(7-hidroxi-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)-4-metilbenzamida N-ciclopropil-3-[7-{2-[isobutil(metil)amino]etoxi}-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[7-{2-[etil(metil)amino]etoxi}-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[7-[2-(diisopropilamino)etoxi]-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-[7-{2-[(2S)-2-metilpiperidin-1-il]etoxi}-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]benzamida; N-ciclopropil-3-[7-{2-[etil(isopropil)amino]etoxi}-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[7-[2-(dietilamino)etoxi]-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; 3-[7-{2-[terc-butil(metil)amino]etoxi}-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida; 3-[7-{2-[ciclohexil(isopropil)amino]etoxi}-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida; 3-[7-{2-[ciclohexil(etil)amino]etoxi}-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida; 3-[7-{2-(ciclohexil(metil)amino]etoxi}-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[7-{2-[2-(hidroximetil)morfolin-4-il]etoxi}-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[7-{2-[(2S)-2-(hidroximetil)piperidin-1-il]etoxi}-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; 3-[7-(2-azetidin-1-iletoxi)-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-N-etil-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[7-[2-(isopropilamino)etoxi]-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; 3-[7-{2-[alil(metil)amino]etoxi}-1-oxoisoquinolin-2-(1H)-il]-N-etil-4-metilbenzamida; N-etil-3-[7-{2-[etil(metil)amino]etoxi}-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; 3-[7-[2-(dietilamino)etoxi]-1-oxoisoquinolin-2(H)-il]-N-etil-4-metilbenzamida; N-etil-3-[7-{2-[etil(isopropil)amino]etoxi]-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; N-ciclobutil-3-(7-hidroxi-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-[7-[2-(metilamino)etoxi]-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]benzamida; N-etil-3-[7-{2-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]etoxi}-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; N-etil-4-metil-3-[1-oxo-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)isoquinolin-2(1H)-il]benzamida; N-etil-3-[7-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)etoxi]-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; N-etil-4-metil-3-[7-(2-{metil[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]amino}metoxi)-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]benzamida; N-etil-3-[7-[2-(4-fluoropiperidin-1-il)etoxi]-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; N-etil-4-metil-3-[1-oxo-7-{2-[(3aR,6aS)-tetrahidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-c]pirrol-5-il]etoxi}isoquinolin-2(1H)

il]benzamida;

3-(7-hidroxi-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)-4-metil-N-(1-metilciclopropil)benzamida; N-isoxazol-3-il-4-metil-3-[7-(3-morfolin-4-ilpropil)-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]benzamida; N-isoxazol-3-il-4-metil-3-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]benzamida; 3-[7-(2-aminoetoxi)-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida;

5 N-isoxazol-3-il-4-metil-3-[1-oxo-7-(2-piperidin-1-iletoxi)isoquinolin-2(1H)-il]benzamida; 3-[7-{2-[terc-butil(metil)amino]etoxi}-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-N-etil-4-metilbenzamida; 3-[7-{2-[isopropil(metil)amino]etoxi}-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[7-{2-[isopropil(metil)amino]etoxi}-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzamida; 3-[7-{2-[isopropil(metil)amino]etoxi}-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-N-metoxi-4-metilbenzamida;

10 N-ciclobutil-3-[7-{2-[isopropil(metil)amino]etoxi}-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-(7-metoxi-4-metil-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[7-{2-[isopropil(metil)amino]etoxi}-4-metil-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; N-etil-3-[7-{2-[isopropil(metil)amino]etoxi}-4-metil-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[4-(hidroximetil)-7-metoxi-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida;

15 N-etil-3-[7-{2-[etil(metil)amino]etoxi}-4-metil-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; 3-[7-[2-(dimetilamino)etoxi]-4-metil-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-N-etil-4-metilbenzamida; N-ciclobutil-3-[7-{2-[isopropil(metil)amino]etoxi}-4-metil-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; N-ciclobutil-3-[7-{2-[etil(metil)amino]etoxi}-4-metil-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida; y N-ciclobutil-3-[7-[2-(dimetilamino)etoxi]-4-metil-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il]-4-metilbenzamida;

20 o sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula según la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, que comprende:

(a) en la que en el compuesto de fórmula I, R3 representa hidrógeno, la deshidratación de un compuesto de fórmula II:

**(Ver fórmula)**

en la que R1, m, R2, R4 y R5 son como se define en la reivindicación 1, y en la que cualquier grupo funcional se protege si es necesario; o

(b) la reacción de un ácido carboxílico de fórmula X o su derivado reactivo:

**(Ver fórmula)**

en la que R1, m, R2, R3 y R5 son como se define en la reivindicación 1, y en la que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con una amina de fórmula XI:

H2N-R4 XI

en la que R4 es como se define en la reivindicación 1, y en la que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, bajo condiciones de formación de enlaces amida convencionales

(c) en la que en el compuesto de fórmula I, un sustituyente sobre R1 o R4 es alcoxi(C1-6) o alcoxi(C1-6) sustituido, alquilamino(C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, la alquilación, de modo conveniente en presencia de una base adecuada, de un compuesto de fórmula 1, en la que un sustituyente sobre R1 o R4 es hidroxi o amino; o

(d) en la que en el compuesto de fórmula I, un sustituyente sobre R1 o R4 es amino, alquilamino(C1-6) o di[alquil (C1-6)]amino, la reacción, de modo conveniente en presencia de una base adecuada, de un compuesto de fórmula 1, en la que un sustituyente sobre R1 o R4 es un grupo saliente adecuado con una amina apropiada; y opcionalmente

(i) eliminar cualquier grupo protector; y

(ii) opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable.

10. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por citoquinas, que comprende un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o su sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o su sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de tratamiento del cuerpo de un ser humano o animal mediante terapia.

12. Un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o su sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos médicos mediados por citoquinas.

13. Un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o su sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos médicos mediados por la producción o el efecto de citoquinas.

14. Un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o su sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide, el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la enfermedad del intestino inflamatoria, la esclerosis múltiple, el SIDA, el choque séptico, la insuficiencia cardíaca congestiva, la enfermedad cardíaca isquémica o la psoriasis.

15. Un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o su sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento.

16. Un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o su sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de trastornos médicos mediados por citoquinas.

17. El uso de un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o su sal farmaéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide, el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la enfermedad del intestino inflamatoria, la esclerosis múltiple, el SIDA, el choque séptico, la insuficiencia cardíaca congestiva, la enfermedad cardíaca isquémica o la psoriasis.