Preparación de azoxistrobina.

Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

que comprende

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):**Fórmula**

con 2-cianofenol, o una sal del mismo, en presencia de entre 0,1 y 40% en moles de 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano, o

(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III):**Fórmula**

con un compuesto de fórmula (IV):**Fórmula**

o una sal del mismo, en presencia de entre 0,1 y 40% en moles de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano; en las que W es el grupo (E)-2-(3-metoxi)acrilato de metilo C(CO2CH3)≥CHOCH3 o el grupo 2-(3,3- dimetoxi)propanoato de metilo C(CO2CH3)CH(OCH3)2, o una mezcla de los dos grupos; con la condición de que, cuando se use entre 0,1 y 2% en moles de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, el 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano no se añada el último, y en el que el procedimiento se lleva a cabo:

i) añadiendo 2-cianofenol o el compuesto de fórmula (IV) al compuesto de fórmula (II) o al compuesto de fórmula (III), y añadiendo entonces 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano;

ii) añadiendo 2-cianofenol o el compuesto de fórmula (IV) a 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, y añadiendo entonces el compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III);

iii) añadiendo 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano a 2-cianofenol o al compuesto de fórmula (IV) y añadiendo entonces el compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III);

iv) añadiendo el compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III) a 2-cianofenol o al compuesto de fórmula (IV), y añadiendo entonces 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano;

v) proporcionando una mezcla del compuesto de fórmula (II) o del compuesto de fórmula (III) con 2- cianofenol o el compuesto de fórmula (IV), y añadiendo entonces 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano;

vi) proporcionando una mezcla de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano con 2-cianofenol o el compuesto de fórmula (IV), y añadiendo entonces el compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III);

vii) añadiendo una mezcla de 2-cianofenol o el compuesto de fórmula (IV) y el compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III) a 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano; o

viii) añadiendo una mezcla de 2-cianofenol o el compuesto de fórmula (IV) y 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano al compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III);

ix) añadiendo 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano a una disolución ácida del compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III) en la que está presente suficiente ácido para convertir todo el 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano en una sal, y añadiendo entonces 2-cianofenol o el compuesto de fórmula (IV), con la condición de que el aceptor de ácido no se añada antes del 2-cianofenol o la reacción entre la sal de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y el aceptor de ácido sea lenta;

x) mezclando una sal ácida de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, ya sea como un sólido o una sal preformada mediante la reacción de ácido y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, al compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III), y añadiendo entonces 2-cianofenol o el compuesto de fórmula (IV), con la condición de que la base no se añada antes del 2-cianofenol o la reacción entre la sal de 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano y el aceptor de ácido sea lenta;

xi) mezclando 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano con un compuesto de fórmula (I) o fórmula (III), en el que ambos componentes están en estado sólido, o un componente es insoluble o parcialmente soluble en el disolvente o diluyente usado.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2007/003735.

Solicitante: SYNGENTA LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: EUROPEAN REGIONAL CENTRE PRIESTLEY ROAD SURREY RESEARCH PARK GUILDFORD SURREY GU2 7YH REINO UNIDO.

Inventor/es: BOYD, EWAN, CAMPBELL, WHITTON, ALAN, JOHN, BEVERIDGE,GILLIAN, VASS,JACK HUGH.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D239/34 (Un átomo de oxígeno)

PDF original: ES-2534897_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Preparación de azoxistrobina

La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar el fungicida de estrobilurinas (£)-2-{2-[6-(2- cianofenoxi)pirimidin-4-ilox¡]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (azoxistrobina).

Los métodos para preparar azoxistrobina se describen en el documento WO 92/873. En un método, la azoxistrobina se prepara haciendo reaccionar 2-cianofenol con (£)-2-[2-(6-cloropirimidin-4-iloxi)fenil]-3-metoxiacrilato de metilo. Un método de rendimiento elevado para producir derivados 4,6-bis(ariloxi)pirimidínicos asimétricos se describe en el documento WO 1/72719, en el que se hace reaccionar una 6-cloro-4-ariloxipirimidina con un fenol, opcionalmente en presencia de un disolvente y/o una base, con la adición de 2 a 4% en moles de 1,4- 1 diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO). Además, se ha encontrado previamente por la presente invención que concentraciones incluso más bajas de DABCO (por ejemplo, entre ,1 y 2% en moles) son también capaces de catalizar esta reacción - este trabajo se describe en el documento WO 26/114572.

La presente invención se basa en el descubrimiento de que, cuando se prepara azoxistrobina o un nuevo precursor acetálico de azoxistrobina usando DABCO como catalizador, el orden de la adición de los componentes de la 15 reacción tiene un efecto sobre el rendimiento y la velocidad de la reacción.

En consecuencia, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I):

en la que W es el grupo (£)-2-(3-metoxi)acrilato de metilo C(C2CH3)=CHCH3 o el grupo 2-(3,3- dimetoxi)propanoato de metilo C(C2CH3)CH(CH3)2, o una mezcla de los dos grupos, que comprende

**(Ver fórmula)**

(I)

CN

W

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):

**(Ver fórmula)**

W

en la que W tiene el significado dado anteriormente, con 2-cianofenol, o una sal del mismo, en presencia de entre ,1 y 4% en moles de DABCO, o

(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III):

**(Ver fórmula)**

(ID)

CN

con un compuesto de fórmula (IV):

**(Ver fórmula)**

(IV)

w

o una sal del mismo, en la que W tiene el significado dado anteriormente, en presencia de entre ,1 y 4% en moles de DABCO, con la condición de que cuando se use entre ,1 y 2% en moles de DABCO, el DABCO no se añada el último, y en el que el procedimiento se lleva a cabo:

i) añadiendo 2-cianofenol o el compuesto de fórmula (IV) al compuesto de fórmula (II) o al compuesto de fórmula (III), y añadiendo entonces 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano;

¡i) añadiendo 2-cianofenol o el compuesto de fórmula (IV) a 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, y añadiendo entonces el compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III);

iii) añadiendo 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano a 2-cianofenol o al compuesto de fórmula (IV) y añadiendo entonces el compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III);

iv) añadiendo el compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III) a 2-cianofenol o al compuesto de fórmula (IV), y añadiendo entonces 1,4-diazabic¡clo[2.2.2]octano;

v) proporcionando una mezcla del compuesto de fórmula (II) o del compuesto de fórmula (III) con 2- cianofenol o el compuesto de fórmula (IV), y añadiendo entonces 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano;

vi) proporcionando una mezcla de 1,4-diazabic¡clo[2.2.2]octano con 2-cianofenol o el compuesto de fórmula (IV), y añadiendo entonces el compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III);

vii) añadiendo una mezcla de 2-cianofenol o el compuesto de fórmula (IV) y el compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III) a 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano; o

viii) añadiendo una mezcla de 2-cianofenol o el compuesto de fórmula (IV) y 1,4- diazab¡c¡clo[2.2.2]octano al compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III);

ix) añadiendo 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano a una disolución ácida del compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III) en la que está presente suficiente ácido para convertir todo el 1,4- diazab¡c¡clo[2.2.2]octano en una sal, y añadiendo entonces 2-cianofenol o el compuesto de fórmula (IV), con la condición de que el aceptor de ácido no se añada antes del 2-cianofenol o la reacción entre la sal de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y el aceptor de ácido sea lenta;

x) mezclando una sal ácida de 1,4-diazabic¡clo[2.2.2]octano, ya sea como un sólido o una sal preformada mediante la reacción de ácido y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, al compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III), y añadiendo entonces 2-cianofenol o el compuesto de fórmula (IV), con la condición de que la base no se añada antes del 2-cianofenol o la reacción entre la sal de 1,4- diazablc¡clo[2.2.2]octano y el aceptor de ácido sea lenta;

xi) mezclando 1,4-diazabic¡clo[2.2.2]octano con un compuesto de fórmula (I) o fórmula (III), en el que ambos componentes están en estado sólido, o un componente es ¡nsoluble o parcialmente soluble en el disolvente o diluyente usado.

Convenientemente, el procedimiento de la invención se lleva a cabo mezclando uno de los componentes de la reacción, preferiblemente en presencia de un disolvente o diluyente con el otro componente, si es apropiado en presencia de un disolvente o diluyente. Se añade un aceptor de ácido en un punto conveniente, como se discute más abajo, y la mezcla se agita, normalmente a una temperatura elevada.

Después de que se juzga que la reacción está terminada, la mezcla de reacción se trata y el producto se aísla usando técnicas convencionales bien conocidas por un químico experto. Según métodos de la técnica anterior, el catalizador DABCO se puede añadir en cualquier momento a la mezcla de reacción, Incluyendo (i) como el primer agente reactivo, (ii) al primer componente solo, o (iii) después de que sea añadido el segundo componente. Sin embargo, ahora se ha encontrado que, a fin de promover mayores rendimientos de producto y una velocidad de reacción más rápida, no se debería de dejar que DABCO reaccione con el compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III) en presencia de 2-cianofenol o del compuesto de fórmula (IV), o una sal de 2-cianofenol o del compuesto de fórmula (IV). Aunque no se desea estar atados por la teoría, se cree que, en ausencia de 2-cianofenol o del compuesto de fórmula (IV), DABCO y los compuestos de fórmula (II) o (III) reaccionan y entonces el producto de la reacción se puede convertir adicionalmente para dar una especie no activa, reduciendo así el rendimiento y el catalizador disponible. También se cree que la reacción entre la molécula de DABCO neutra y los compuestos de fórmula (II) o (III) está Inhibida en presencia de especies ácidas. Por lo tanto, si se añade al matraz de reacción una sal ácida de DABCO o se genera in situ (mediante adición de DABCO neutro a una mezcla que contiene un ácido) y, con la condición de que el aceptor de ácido no esté presente o no sea suficientemente soluble en la mezcla de reacción para desprotonar rápidamente la sal ácida de DABCO, se Inhibe la reacción entre DABCO y los compuestos de fórmula (II) o (III). También se cree que, en presencia de 2-cianofenol o del compuesto de fórmula (IV), el fenol puede actuar como una fuente de ácido, protonando directamente la sal de DABCO o, tras la reacción entre el fenol y los compuestos de fórmula (II) o (III), puede actuar como una base y se puede protonar por el mol de ácido clorhídrico producido. Finalmente, en presencia de una sal de 2-cianofenol o de una sal del compuesto de fórmula (IV), el producto de reacción de DABCO y los compuestos de fórmula (II) o (III) reacciona con la sal de 2- clanofenol o del compuesto de fórmula (IV) para... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

CN

W

que comprende

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):

**(Ver fórmula)**

(II)

con 2-cianofenol, o una sal del mismo, en presencia de entre ,1 y 4% en moles de 1,4- diazabic¡clo[2.2.2]octano, o

(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III):

**(Ver fórmula)**

CN

con un compuesto de fórmula (IV):

**(Ver fórmula)**

W

o una sal del mismo, en presencia de entre ,1 y 4% en moles de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano;

en las que W es el grupo (E)-2-(3-metoxi)acrilato de metilo C(C2CH3)=CHCH3 o el grupo 2-(3,3- dimetoxi)propanoato de metilo C(C2CH3)CH(CH3)2, o una mezcla de los dos grupos; con la condición de que, cuando se use entre ,1 y 2% en moles de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, el 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano no se añada el último, y en el que el procedimiento se lleva a cabo:

i) añadiendo 2-cianofenol o el compuesto de fórmula (IV) al compuesto de fórmula (II) o al compuesto de fórmula (III), y añadiendo entonces 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano;

ii) añadiendo 2-cianofenol o el compuesto de fórmula (IV) a 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, y añadiendo entonces el compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III);

iii) añadiendo 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano a 2-cianofenol o al compuesto de fórmula (IV) y añadiendo entonces el compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III);

iv) añadiendo el compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III) a 2-cianofenol o al compuesto de fórmula (IV), y añadiendo entonces 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano;

v) proporcionando una mezcla del compuesto de fórmula (II) o del compuesto de fórmula (III) con 2- clanofenol o el compuesto de fórmula (IV), y añadiendo entonces 1,4-dlazablc¡clo[2.2.2]octano;

vi) proporcionando una mezcla de 1,4-dlazablc¡clo[2.2.2]octano con 2-clanofenol o el compuesto de fórmula (IV), y añadiendo entonces el compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III);

vii) añadiendo una mezcla de 2-cianofenol o el compuesto de fórmula (IV) y el compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III) a 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano; o

viii) añadiendo una mezcla de 2-cianofenol o el compuesto de fórmula (IV) y 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano al compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III);

ix) añadiendo 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano a una disolución ácida del compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III) en la que está presente suficiente ácido para convertir todo el 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano en una sal, y añadiendo entonces 2-cianofenol o el compuesto de fórmula (IV), con la condición de que el aceptor de ácido no se añada antes del 2-cianofenol o la reacción entre la sal de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y el aceptor de ácido sea lenta;

x) mezclando una sal ácida de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, ya sea como un sólido o una sal preformada mediante la reacción de ácido y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, al compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III), y añadiendo entonces 2-cianofenol o el compuesto de fórmula (IV), con la condición de que la base no se añada antes del 2-cianofenol o la reacción entre la sal de 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano y el aceptor de ácido sea lenta;

xi) mezclando 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano con un compuesto de fórmula (I) o fórmula (III), en el que ambos componentes están en estado sólido, o un componente es insoluble o parcialmente soluble en el disolvente o diluyente usado.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, que se lleva a cabo en presencia de entre ,5 y 5% en moles de 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano.

3. El procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, que se lleva a cabo en un disolvente o diluyente inerte.

4. El procedimiento según la reivindicación 3, en el que el disolvente o diluyente inerte es metil /'sobutil cetona, ciclohexanona, A/,A/-di/sopropiletilamina, tolueno, acetato de isopropilo, o A/,A/-dimetilformamida.

5. El procedimiento según la reivindicación 4, en el que el disolvente o diluyente inerte es A/,A/-dimetilformamida.

6. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se lleva a cabo en presencia de un aceptor de ácido.

7. El procedimiento según la reivindicación 6, en el que el aceptor de ácido es carbonato de potasio o carbonato de sodio.

8. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se lleva a cabo a una temperatura de a 12°C.