Compuestos de benzamida útiles como inhibidores de la histona desacetilasa.

Un compuesto de fórmula (IA) **Fórmula**

en donde R2, R3 y R5 son seleccionados cada uno independientemente de;

o una sal farmacéuticamente aceptabledel mismo.

Compuestos de benzamida útiles como inhibidores de la histona desacetilasa Esta invención se relaciona con ciertos compuestos novedosos de benzamida, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los cuales son inhibidores potentes de la enzima histona desacetilasa (HDAC) . La invención también se relaciona con procesos para la manufactura de estos compuestos novedosos de benzamida, con composiciones farmacéuticas que los contienen y con su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo en la manufactura de medicamentos para inhibir HDAC en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

La actividad de la HDAC ha sido asociada con un cierto número de estados de enfermedad, tales como cáncer (Marks et al., Nature Reviews, 1, 194-202, (2001) ) , fibrosis quística (Li, S. et al, J. Biol. Chem., 274, 7803-7815, (1999) ) , corea de Huntingdon (Steffan, J. S. et al., Nature, 413, 739-743, (2001) ) y anemia de células falciformes (Gabbianelli, M. et al., Blood, 95, 3555-3561, (2000) ) . De acuerdo con lo anterior, la invención también se extiende a métodos para tratar cualquiera de las enfermedades antes mencionadas utilizando los compuestos de benzamida de la presente invención, así como al uso de estos compuestos de benzamida en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de estos estados de enfermedad.

En la célula eucariota, el ADN está compactado rutinariamente para evitar la accesibilidad del factor de transcripción. Cuando la célula está activada este ADN compactado se hace disponible a las proteínas de enlazamiento al ADN, permitiendo por lo tanto la inducción de la transcripción genética (Beato, M., J. Med. Chem., 74, 711-724 (1996) ; Wolffe, A. P., Nature, 387, 16-17 (1997) ) . El ADN nuclear se asocia con las proteínas nucleares conocidas como histonas para formar un complejo llamado cromatina. Las histonas de núcleo, denominadas H2A, H2B, H3 y H4, están rodeadas por 146 pares de bases de ADN para formar la unidad fundamental de la cromatina, y la cual es conocida como el nucleosoma. Las colas de los terminales N de las histonas nucleares contienen residuos de lisina que son sitios para la acetilación postranscripcional. La acetilación del grupo amino terminal en la cadena en el lado de la lisina neutraliza el potencial de la cadena lateral para formar una carga positiva, y se cree que tiene un impacto sobre la estructura de la cromatina.

Las histonas desacetilasas (HDAC) son enzimas que contienen zinc, las cuales catalizan la eliminación de grupos acetilo a partir de los terminales £-amino de los residuos de lisina aglomerados cerca del terminal amino de las histonas nucleosómicas. Las HDAC pueden ser divididas en dos clases, la primera (HDAC 1, 2, 3 y 8) representada por proteínas similares a Rpd3 de levadura, y la segunda (HDAC 4, 5, 6, 7, 9 y 10) representadas por proteínas similares Hda1 de levadura. El proceso reversible de acetilación es conocido por su importancia en la regulación transcripcional y en la progresión del ciclo celular. Además, la desregulación de las HDAC ha sido asociada con varios cánceres, e inhibidores de HDAC, tales como Tricostatina A (un producto natural aislado de Strepromyces hygroscopicus) , han demostrado exhibir inhibición significativa del crecimiento celular y efectos antitumorales (Meinke, P. T., Current Medicinal Chemistr y , 8, 211-235 (2001) ) . Yoshida et al, (Exper. Cell Res., 177, 122-131 (1988) ) enseñan que la Tricostatina A produce la detención de los fibroblastos de rata en las fases G1 y G2 del ciclo celular, implicando por tanto el papel de la HDAC en la regulación del ciclo celular. Adicionalmente, la Tricostatina A ha demostrado inducir la diferenciación terminal, inhibir el crecimiento celular, y evitar la formación de tumores en ratones (Finnin et al., Nature, 401, 188-193 (1999) ) .

Se sabe a partir de las Solicitudes Internacionales de Patente publicadas Nos. WO 03/087057 y WO 03/092686 que ciertos derivados benzamida son inhibidores de HDAC. Un compuesto particular divulgado en WO 03/087057 es el N- (2-aminofenil) -4-[1- (pirid-2-ilmetil) piperidin-4-il]benzamida [1] (cuya estructura se muestra más abajo) .

Se ha encontrado ahora que ciertos derivados de benzamida que portan un grupo pirazol opcionalmente sustituido en vez del grupo piridilo son inhibidores potentes de HDAC. Además, compuestos particulares de la presente invención también han demostrado poseer otras propiedades farmacéuticas favorables, incluyendo potencia ventajosa en células o in vivo, propiedades de DMPK ventajosas (por ejemplo, perfil de biodisponibilidad favorable y/o niveles libres en plasma favorables y/o una vida media favorable y/o un volumen favorable de distribución) , así como una solubilidad buena o mejorada. Además, los derivados de benzamida de la presente invención en general muestran una actividad particularmente baja en el ensayo de inhibición del canal de potasio codificado por hERG, el cual es un indicador de efectos cardiovasculares colaterales indeseables y serios en la clínica.

De acuerdo con la presente invención se provee un compuesto de la Fórmula (IA) :

en donde R2, R3 y R5 son seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Se entiende que ciertos compuestos de la Fórmula (I) definida anteriormente pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo. Debe entenderse que la presente invención incluye en su definición cualquiera de tales formas tautoméricas, o una mezcla de las mismas, las cuales poseen la actividad antes mencionada, y no está limitada solamente a cualquier forma tautomérica utilizada dentro de los dibujos de fórmulas o citadas en los Ejemplos.

Tal como se utiliza aquí, el término "alquilo" se refiere a cadenas rectas o ramificadas. El término "cicloalquilo" incluye estructuras anulares, pero pueden incluir adicionalmente cadenas en la forma de grupos cicloalquil-alquilo. Por analogía, los términos "alcoxi" y "cicloalcoxi" comprenden grupos alquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo enlazados a través de un átomo de oxígeno.

Será evidente que los átomos de anillo de la porción pirazol de la molécula de la fórmula (IA) están numerados en general como se muestra en el diagrama más arriba. Sin embargo, la molécula está sujeta a tautomerismo en el caso donde R2 es hidrógeno, en donde la conmutación de los grupos hidrógeno de un nitrógeno del anillo pirazol al otro, significa que los pirazoles sustituidos, donde al menos uno de R3 o R5 es diferente de hidrógeno, son inevitablemente mezclas de cada tautómero, y que por lo tanto se considera que R3 y R5 son intercambiables.

En una realización particular, al menos uno, y preferiblemente dos grupos R2, R3 y R5 son diferentes a hidrógeno.

Compuestos particulares de la invención incluyen cualquiera de los siguientes:

N- (2-aminofenil) -4-{1-[ (1-metil-1H-pirazol-4-il) metil]piperidin-4-il}benzamida;

N- (2-aminofenil) -4-{1-[ (1, 3-dimetil-1H-pirazol-4-il) metil]piperidin-4-il}benzamida;

N- (2-aminofenil) -4-{1-[ (1, 3, 5-trimetil-1H-pirazol-4-il) metil]piperidin-4-il}benzamida;

N- (2-aminofenil) -4-{1-[ (1, 5-dimetil-1H-pirazol-4-il) metil]piperidin-4-il}benzamida;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Debe entenderse que ciertos compuestos de la Fórmula IA anterior pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe entenderse que la presente invención abarca todas las tales formas solvatadas que poseen actividad antiproliferativa.

También debe entenderse que ciertos compuestos de la Fórmula IA pueden exhibir polimorfismo, y que la presente invención abarca todas tales formas que poseen actividad antiproliferativa.

Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la Fórmula IA es, por ejemplo, una sal de adición ácida de un compuesto de la Fórmula IA, por ejemplo, una sal de adición ácida con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maleico; o, por ejemplo, una sal de un compuesto de la Fórmula IA la cual es suficientemente ácida, por ejemplo, una sal con un metal alcalino o alcalinotérreo tal como una sal de calcio o magnesio, o un sal de amonio. Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada adicional de un compuesto de la Fórmula IA es, por ejemplo, una sal formada dentro del cuerpo humano o animal después de la administración de un compuesto de la Fórmula IA.

Los compuestos de la invención pueden ser administrados en la forma de un profármaco – esto es un compuesto que es escindido en el cuerpo humano o animal para liberar un compuesto de la invención. Un... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (IA)

en donde R2, R3 y R5 son seleccionados cada uno independientemente de; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde al menos un grupo seleccionado de R2, R3 and R5 es diferente a hidrógeno.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es N- (2-aminofenil) -4-{ 1-[ (1-metil-1H-pirazol-4il) metil]piperidin-4-il}benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es N- (2-aminofenil) -4-{ 1-[ (1, 3-dimetil-1H-pirazol-4il) metil]piperidin-4-il}benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es N- (2-aminofenil) -4-{ 1-[ (1, 3, 5-trimetil-1H-pirazol-4il) metil]piperidin-4-il}benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es N- (2-Aminofenil) -4-{1-