Composición para la prevención o tratamiento de enfermedades oculares.

Una composición para profilaxis o tratamiento de una enfermedad ocular que comprende un compuesto representado por la Fórmula General I,

una sal del mismo, un hidrato del mismo o un solvato del mismo:

Fórmula General I S-(MS)p-(MS)q

en la que S representa ácido siálico, y (MS)p y (MS)q representan independientemente un resto de monosacárido.

Composiciïn para la prevenciïn o tratamiento de enfermedades oculares.

Campo de la tïcnica La presente invenciïn se refiere a una composiciïn para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades oculares y una composiciïn de lïgrimas artificiales.

Tïcnica anterior

El sïndrome del ojo seco es una enfermedad habitual con una tasa de prevalencia del 5, 5-15% en funciïn de la poblaciïn, la edad y el diagnïstico convencional (1, 2) . La enfermedad se caracteriza por dolor, superficie irregular de la cïrnea, visiïn borrosa y fluctuante e incremento del riesgo de ïlcera corneana (3, 4) . Se sabe que el cambio en la permeabilidad de la cïrnea causado por la sequedad ocular crïnica y la queratitis seca resultante de la pelïcula lagrimal inestable causa inflamaciones, que se ha demostrado por el aumento de la inflamaciïn mediada por quimioquinas y citoquinas en las lïgrimas, aumento de la actividad inmunolïgica y la expresiïn de molïculas de adhesiïn (HLA -DR y la molïcula de adhesiïn intercelular 1 [ICAM-1]) por las cïlulas epiteliales de la conjuntiva, y el aumento de los linfocitos T en la conjuntiva (5, 6) . La ïlcera corneal resultante de la queratoconjuntivitis seca (KCS) puede conducir a problemas de visiïn, pïrdida de la visiïn e incluso ceguera (7, 8) . Se ha notificado que el nivel y la actividad de las metaloproteinasas de matriz 9 (MMP-9) aumentan considerabemente no sïlo en las lïgrimas de los pacientes con sïndrome de ojo seco (9) , sino tambiïn en el epitelio corneal y las lïgrimas del ojo seco en ratones de investigaciïn (EDE) (10) .

Recientemente, se ha informado de forma consistente que la inflamaciïn y la apoptosis en la superficie ocular desempeïan un papel importante en el desarrollo del sïndrome de ojo seco (11) . Se sabe que el estrïs hiperosmïtico y el aumento de citocinas inflamatorias (es decir, interleucina (IL) -1, factor de necrosis tumoral (TNF) α y factor transformante de crecimiento (TGF) -β) asociado con el sïndrome de ojo seco aumentan la expresiïn de MMP-9 por las cïlulas epiteliales de la cïrnea (12) . Estos entornos inflamatorios crïnicos se deben, en parte, a la degeneraciïn patolïgica caracterïstica del epitelio conjuntival, tales como metaplasia escamosa y la pïrdida de cïlulas caliciformes (13) .

La angiogïnesis, un proceso que implica el crecimiento de nuevos vasos sanguïneos a partir de vasos preexistentes, se conoce como un proceso fundamental en diversas afecciones fisiolïgicas y patolïgicas, incluyendo la cicatrizaciïn de heridas, el desarrollo embrionario, la inflamaciïn crïnica, y el desarrollo y transiciïn de tumores (14, 15) . Ademïs, se sabe que la angiogïnesis participa en varias afecciones que pueden causar pïrdida de la visiïn, como la retinopatïa diabïtica, la degeneraciïn macular, la retinopatïa del prematuro y la oclusiïn venosa de la retina (16) . Se sabe que los nuevos vasos sanguïneos crecen a partir de las venas preexistentes a travïs de una serie de procesos que incluyen la degradaciïn de la membrana basal (MB) y la matriz extracelular (MEC) de las cïlulas endoteliales por la acciïn de proteasas (17, 18) , la proliferaciïn y migraciïn de cïlulas endoteliales ( 19) y la formaciïn y la oclusiïn de tubos vasculares (20) . Con respecto a la pïrdida de la visiïn causada por daïos en la retina asociados con la angiogïnesis, se sabe que la supresiïn de uno o mïs de los procesos anteriores tiene un potencial valor terapïutico (16) . La sialillactosa (NeuSAc α-2, 3-D-Gal β-1, 4-D-Glc) (fig. 1) es un ïcido siïlico que incluye glicoesfingolïpido del gangliïsido GM3 y habitualmente se encuentra en el plasma sanguïneo y la membrana celular de los mamïferos (12, 22) . Sin embargo, no ha habido investigaciïn sobre la acciïn de sialillactosa sobre el sïndrome del ojo seco u otras enfermedades oculares.

A lo largo de esta memoria descriptiva, se citan y referencian una serie de bibliografïas y documentos de patente. La divulgaciïn de las bibliografïas y documentos de patente citados se incorpora en el presente documento como referencia para explicar con mayor claridad la tïcnica anterior y la presente invenciïn.

Divulgaciïn Los inventores de la presente invenciïn tienen como objetivo desarrollar una sustancia capaz de prevenir o tratar diversas enfermedades oculares. Como resultado, los inventores han encontrado que el sialiloligosacïrido inhibe la expresiïn de MMP-9 y las citocinas inflamatorias (IL-1β, TNF-α, etc) en el modelo animal de ojo seco e inhibe la activaciïn mediada por VEGF de VEGFR-2 en las cïlulas endoteliales de la retina humana y, por lo tanto, es capaz de prevenir o tratar de forma eficaz enfermedadesde oculares, tales como el sïndrome de ojo seco, la enfermedad inflamatoria ocular y la enfermedad ocular asociada con la neovascularizaciïn y los efectos secundarios asociados con el uso de lentes de contacto.

Por consiguiente, un objeto de la presente invenciïn es proporcionar una composiciïn para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad ocular.

Otro objeto de la presente invenciïn es proporcionar una composiciïn de lïgrima artificial.

Otro objeto de la presente invenciïn es proporcionar una composiciïn para limpiar lentes de contacto, lubricantes o de embalaje.

Otro objeto de la presente invenciïn es proporcionar un procedimiento para limpiar, lubricar o embalar lentes de contacto.

Descripciïn de las figuras Los objetos, caracterïsticas y ventajas anteriores y adicionales de la presente invenciïn se harïn evidentes a partir de la siguiente descripciïn de realizaciones preferidas junto con los dibujos adjuntos, en los que:

La figura 1 muestra la estructura de la sialillactosa, un ingrediente activo de la presente invenciïn; La figura 2 muestra el resultado de la RT-PCR que muestra la expresiïn de ARN de MMP-9, TNF-α e IL-1β en las cïlulas epiteliales de la cïrnea en el grupo sin tratar (ST) y el grupo de ojo seco experimental (EDE) [SL significa sialillactosa]; La figura. 3 muestra un cimograma que muestra dos bandas de MMP-9 en el grupo sin tratamiento (ST) y el grupo de ojo seco experimental (EDE) [SL es sinïnimo de sialillactosa]; La figura 4 muestra el resultado de una SDS-PAGE que muestra el efecto de la inhibiciïn con sialillactosa de la fosforilaciïn de VEGFR-2 inducida por VEGF. La figura 5 muestra micrografïas ïpticas Nikon que muestran el efecto de inhibiciïn de la formaciïn de tubos inducida por VEGF en cïlulas endoteliales de la retina humana (HREC) in vitro; La figura 6 muestra micrografïas de fluorescencia que muestran el efecto de la inhibiciïn con sialillactosa del ensamblaje inducido VEGF que tiene adhesiones focales en HREC [las flechas blancas representan puntos de tinciïn de anti-FAK (B) y anti-paxilina (F) , respectivamente.]; y La figura 7 muestra micrografïas de fluorescencia que muestran el efecto de la inhibiciïn con sialillactosa de la adhesiïn intercelular inducida por VEGF en HREC [las flechas blancas representan la escisiïn de la sialillactosa, por la ceramida glicanasa].

Mejor modo En lo sucesivo en el presente documento, las realizaciones de la presente invenciïn se describirïn en detalle con referencia a los dibujos adjuntos.

A menos que se defina lo contrario, todos los tïrminos (incluyendo tïrminos tïcnicos y cientïficos) tienen el significado entendido habitualmente por un experto ordinario en la tïcnica. En la descripciïn y dibujos siguientes, los detalles de las caracterïsticas y las tïcnicas bien conocidas se pueden omitir para evitar oscurecer innecesariamente la presente invenciïn.

En una forma de realizaciïn, la presente invenciïn proporciona una composiciïn para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad ocular que comprende un compuesto representado por la fïrmula general I, una sal del mismo, un hidrato del mismo o un solvato del mismo como un ingrediente activo:

Fïrmula general I S- (MS) p- (MS) q

en la que S representa un ïcido siïlico, y (MS) py (MS) q representan independientemente un residuo monosacïrido.

En otra forma de realizaciïn de la presente invenciïn, la presente invenciïn proporciona un procedimiento para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad ocular que comprende la administraciïn a un sujeto de una composiciïn que comprende un compuesto representado por la fïrmula general I, una sal del mismo, un hidrato del mismo o un solvato del mismo como ingrediente activo:

Fïrmula general I S- (MS) p- (MS) q

en la que S representa un ïcido siïlico, y (MS) p y (MS) q representan independientemente un residuo monosacïrido.

Los inventores de la presente invenciïn tenïan como objetivo desarrollar una sustancia... [Seguir leyendo]

1. Una composiciïn para profilaxis o tratamiento de una enfermedad ocular que comprende un compuesto representado por la Fïrmula General I, una sal del mismo, un hidrato del mismo o un solvato del mismo:

Fïrmula General I S- (MS) p- (MS) q en la que S representa ïcido siïlico, y (MS) p y (MS) q representan independientemente un resto de monosacïrido.

2. La composiciïn de acuerdo con la reivindicaciïn 1, en la que (MS) p representa galactosa y (MS) q representa glucosa.

3. La composiciïn de acuerdo con la reivindicaciïn 1, en la que la enfermedad ocular es sïndrome del ojo seco, enfermedad ocular inflamatoria, enfermedad ocular asociada con la neovascularizaciïn de la retina o un efecto secundario asociado con el uso de lentes de contacto.

4. La composiciïn de acuerdo con la reivindicaciïn 3, en la que la enfermedad ocular es sïndrome del ojo seco.

5. La composiciïn de acuerdo con la reivindicaciïn 3, en la que la enfermedad ocular inflamatoria se selecciona entre un grupo que consiste en disfunciïn de las glïndulas de meibomio, sïndrome de Stevens-Johnson, sïndrome de Sjogren, uveïtis y queratitis.

6. La composiciïn de acuerdo con la reivindicaciïn 3, en la que la enfermedad ocular asociada con la neovascularizaciïn de la retina se selecciona entre un grupo que consiste en retinopatïa diabïtica, degeneraciïn macular, retinopatïa del prematuro, rechazo al injerto de cïrnea, fibroplasia retrolental, glaucoma neovascular, neovascularizaciïn del iris, neovascularizaciïn de la retina, hipoxia, tumor ocular y tracoma.

7. La composiciïn de acuerdo con la reivindicaciïn 6, en la que la composiciïn inhibe la neovascularizaciïn de la retina mediante la inhibiciïn de la activaciïn de VEGFR-2 mediada por VEGF en cïlulas endoteliales de retina humana.

8. La composiciïn de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que es una composiciïn farmacïutica.

9. La composiciïn de acuerdo con la reivindicaciïn 8, que estï en forma de una soluciïn, suspensiïn, jarabe, emulsiïn, liposoma, polvo fino, polvo, grïnulo, comprimido, formulaciïn de liberaciïn sostenida, gota ocular, cïpsula, limpiador de lente de contacto o lubricantes de lente de contacto.

10. La composiciïn de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que es una composiciïn nutracïutica o una composiciïn alimentaria.

11. Una composiciïn de lïgrima artificial que comprende un compuesto representado por la Fïrmula General I, una sal del mismo, un hidrato del mismo o un solvato del mismo:

Fïrmula General I S- (MS) p- (MS) q en la que S representa ïcido siïlico, y (MS) p y (MS) q representan independientemente un resto de monosacïrido.

12. La composiciïn de acuerdo con la reivindicaciïn 11, en la que (MS) p representa galactosa y (MS) q representa glucosa.

13. La composiciïn de acuerdo con la reivindicaciïn 11, en la que el principio activo promueve la secreciïn de lïgrimas de la glïndula lagrimal.

14. Uso de una composiciïn para limpiar, lubricar o envasar lentes de contacto que comprende un compuesto representado por la Fïrmula General I, una sal del mismo, un hidrato del mismo o un solvato del mismo:

Fïrmula General I S- (MS) p- (MS) q en la que S representa ïcido siïlico, y (MS) p y (MS) q representan independientemente un resto de monosacïrido.