Composición y método de tratamiento de deficiencias cognitivas en individuos con síndrome de Down.

Un compuesto que tiene selectividad funcional de agonista inverso para receptores GABAA que contienen la subunidad α

5 para utilización como medicamento para el tratamiento o alivio de la gravedad de deficiencias cognitivas en individuos que padecen síndrome de Down, en donde el compuesto tiene una de las estructuras siguientes:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo o un conjugado de glucósido enzimáticamente lábil o uno de sus ésteres de aminoácido.

Composición y método de tratamiento de deficiencias cognitivas en individuos con síndrome de Down Campo de la invención

Esta solicitud se refiere a compuestos que tienen selectividad funcional de agonista inverso para receptores GABAa que contienen la subunidad a5 para su empleo como medicamento en el tratamiento de deficiencias cognitivas en pacientes que padecen síndrome de Down. La presente solicitud además se refiere al empleo de compuestos que tienen selectividad funcional de agonista inverso para receptores GABAa que contienen la subunidad a5 para la preparación de un medicamento en el tratamiento de deficiencias cognitivas en pacientes que padecen síndrome de Down. La solicitud se refiere además a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de deficiencias cognitivas en pacientes que padecen síndrome de Down que comprenden un compuesto que tiene selectividad funcional de agonista inverso para receptores GABAa que contienen la subunidad a5, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable adecuada, un tensioactivo (agente activo en superficie o agente activo por tensión), tales como aceite de ricino polietoxilado y sulfóxido de dimetilo (DMSO).

La presente solicitud describe además métodos para potenciar la función cognitiva, o tratar o reducir la gravedad de deficiencias cognitivas, en pacientes que padecen síndrome de Down al administrara un paciente en necesidad de los mismos una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más compuestos que tienen selectividad funcional de agonista inverso para receptores GABAa que contienen la subunidad a5. Más específicamente, la presente solicitud se refiere al tratamiento de deficiencias cognitivas, tal como deficiencias en la memoria, capacidad de aprendizaje o ambos, en pacientes que padecen síndrome de Down.

Antecedentes de la invención

El síndrome de Down, conocido también como Trisomía 21, es la primera causa genética de retraso mental en el hombre. Es un trastorno genético causado por la presencia de la totalidad o parte de una tercera copia de cromosoma 21, que produce retrasos en el modo en que se desarrolla un niño, tanto mentalmente como físicamente, la mayoría de los libros de texto mencionan que la frecuencia del síndrome de Down es de uno entre 7 a 8 nacimientos.

Además de varias características físicas, el síndrome de Down con frecuencia, aunque no siempre, se caracteriza por grados variables de deficiencia cognitiva en la memoria, capacidad de aprendizaje o ambas. Mientras que los avances en los métodos de aprendizaje y una tendencia hacia la corriente principal educacional ha llevado a una mejora en el desarrollo cognitivo en aquellos que tienen síndrome de Down, quedan deficiencias constitutivas que no pueden abordarse completamente por metodología pedagógica sola.

Además, las personas con síndrome de Down están en situación de riesgo aumentado para determinados problemas médicos. Algunos de los problemas frecuentemente soportados por personas con síndrome de Down comprenden defectos cardíacos, problemas tiroideos, musculares, articulares, de la visión y de audición. Otras afecciones vistas con menos frecuencia en el síndrome de Down comprenden la leucemia y convulsiones. Se utilizan una variedad de diferentes propuestas para tratar estas afecciones médicas. Por ejemplo, si una persona con síndrome de Down presenta un trastorno de convulsiones, se beneficiaría de la toma de medicaciones anticonvulsionantes. Las personas con problemas de tiroides a menudo toman hormonas tiroideas restitutivas. Aunque estas medicaciones ayudan en su enfermedad, no curan el síndrome de Down.

Se han hecho intentos en la elaboración de fármacos para potenciar la función cognitiva en pacientes de síndrome de Down. Por ejemplo, se utiliza ampliamente piracetam como supuesto medio de mejora de la función cognitiva en niños con síndrome de Down. Sin embargo, ha habido informes que debilitan la proposición de que piracetam puede ser eficaz en la mejora de la función cognitiva en niños con síndrome de Down. (Lobaugh N.J. et al. Piracetam does not enhance cognitive abilities in modérate to high-functioning 7 to 13 year-old children with Down syndrome. Presentado en el congreso PAS/SPR en San Francisco el 3 de mayo de 1999; publicado en Archives of Ped. and Adol. Med., Abril de 21, 155(4):442-448 [ref. 4]). En este estudio, ni las medidas cognitivas ni las de comportamiento demostraron mejoras con piracetam, incluso a dosis asociadas a efectos adversos.

Al igual que los pacientes de síndrome de Down, los ratones Ts65Dn, un modelo murino de síndrome de Down que lleva un duplicado segmentario de parte del cromosoma 16 de ratón, ortólogo a la mayor parte del brazo largo del cromosoma 21 humano, demuestran faltas de aprendizaje y memoria, que supuestamente se deben a reducciones selectivas en el número de sinapsis excitadoras en el cerebro en lugar de gruesas anomalías en neuroanatomía. Teóricamente, los genes triplicados hallados en los ratones Ts65Dn desplazan el equilibrio óptimo de excitación e inhibición en el giro dentado (y otras partes del cerebro, quizás) a un estado en el que la excesiva inhibición oscurece por el contrario el aprendizaje y la memoria normales Reeves et al., Nature Genetics, 11 (2): 177-84 (1995) [ref. 1],

Se ha demostrado recientemente que la utilización de antagonistas de GABAa en ratones Ts65Dn aumenta la memoria, el aprendizaje y la plasticidad neuronal (evaluado por protocolos de potenciación a largo plazo (PLP) (Kleschevnikov et al., The Journal of Neuroscience, 24(37):8153-816 (24); [ref. 2]). Más recientemente, se ha

demostrado que la utilización de antagonistas de GABAa en un modelo murino de síndrome de Down (ratones Ts65Dn) normalizó la memoria y las faltas de aprendizaje declarativas en comparación con los ratones euploldes. (F. Fernández et al., "Pharmacotherapy for cognltlve ¡mpalrment ¡n a mouse model of Down syndrome/'/Vafure Neurosdence, Advance Online Publlcatlon, (25 de febrero de 27; [ref. 3]).

Estos estudios sugirieron la aplicación potencial de antagonistas de GABAa para restablecer las actividades de aprendizaje y memoria en pacientes con síndrome de Down.

El documento WO1/38331 describe la utilización de agonistas completos o parciales del receptor a5 GABAa para potenciar el conocimiento, administrándose el compuesto en una cantidad eficaz por vía oral o en inyección, en forma de solución, en forma de emulsión, en forma de suspensión.

El documento WO 3/6471 describe la utilización de compuestos que actúan como agonistas inversos en el subtipo de receptor a5(33y2 en el tratamiento de trastornos cognitivos entre otros los que proceden del síndrome de Down.

El documento Ballard et al. Psychopharmacology, 28, 22 (1-3), págs. 27-223, describe el compuesto R4938581 como un agonista inverso selectivo del receptor a5 GABAa.

El documento Sternfeld et al., J. Med. Chem., 24, 47, págs 2176-2179 y Chambers et al., J. Med. Chem., 24, 47, págs. 5829-5832, describe el compuesto FG 894 como un agonista selectivo inverso del receptor a5 GABAa.

Desgraciadamente, muchos antagonistas de GABAa tienden a producir convulsiones en modelos animales así como en seres humanos, siendo evidente que no pueden utilizarse como agentes potenciadores de conocimiento en pacientes.

Flay una gran necesidad médica insatisfecha para el tratamiento de deficiencias cognitivas asociadas al síndrome de Down. A pesar del trabajo continuado, no cabe esperar tratamientos médicos notables para el retraso mental asociado al síndrome de Down. Actualmente, no se emplean medicinas para tratar el síndrome de Down, más bien se emplean medicinas para tratar otras enfermedades asociadas al síndrome de Down y otras enfermedades que pueden desarrollarse, tales como antibióticos para infecciones del oído y hormonas del tiroides para una glándula tiroides subactiva (hipotiroidismo).

Por lo tanto, hay necesidad de un tratamiento terapéutico de deficiencias cognitivas que no provoque convulsiones, tal como deficiencias en la memoria, capacidad de aprendizaje o ambos, en pacientes que padecen síndrome de Down. La presente invención cumple esta necesidad y proporciona también ventajas relacionadas.

Compendio de la invención

Las realizaciones de la presente invención satisfacen la anterior y nuevas necesidades, dichas realizaciones proporcionan la utilización en un método para el tratamiento o la reducción de la gravedad de deficiencias cognitivas en un individuo que padece síndrome de Down, que comprende la administración a un individuo necesitado del mismo de una cantidad eficaz de un compuesto que tiene selectividad funcional de agonista inverso por los receptores GABAa que contienen la subunidad a5, o una cantidad eficaz... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene selectividad funcional de agonista inverso para receptores GABAa que contienen la subunidad a5 para utilización como medicamento para el tratamiento o alivio de la gravedad de deficiencias cognitivas en individuos que padecen síndrome de Down, en donde el compuesto tiene una de las estructuras siguientes:

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o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo o un conjugado de glucósido enzimáticamente lábil o uno de sus ésteres de aminoácido.

2. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, en donde el compuesto se administra en forma de composición farmacéutica oral, bucal o sublingual.

3. El compuesto para su uso según la reivindicación 2, en donde el compuesto se administra en forma de comprimido, cápsula, cápsula gelatinosa, comprimido oblongo o solución o suspensión líquida.

4. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el compuesto se administra en forma de preparación parenteral.

5. El compuesto para su uso según la reivindicación 4, en donde la preparación parenteral es para una inyección intravenosa.

6. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el compuesto está en una cantidad que provoca subconvulsiones que es una cantidad que no provoca un efecto convulsionante.

7. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el compuesto está en una cantidad eficaz para producir un efecto potenciador de la memoria, un efecto potenciador del aprendizaje, o ambos.

8. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el compuesto se utiliza en combinación con un agente terapéutico adicional utilizado como medicamento para tratar enfermedades o trastornos asociados al síndrome de Down.

9. Utilización de un compuesto que tiene selectividad funcional para receptores GABAa que contienen la subunidad a5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o alivio de la gravedad de deficiencias cognitivas en individuos que padecen síndrome de Down, en donde el compuesto tiene una de las estructuras siguientes:

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o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo o un conjugado de glucósido enzimáticamente lábil o uno de sus ésteres de aminoácido.

1. Una composición farmacéutica para el tratamiento o el alivio de la gravedad de las deficiencias cognitivas en individuos que padecen síndrome de Down que comprende una cantidad eficaz de un compuesto que tiene selectividad funcional de agonista inverso para receptores GABAa que contienen la subunidad a5, en combinación con un tensioactivo como excipiente y sulfóxido de dimetilo como disolvente, en donde el compuesto tiene una de 5 las estructuras siguientes:

o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo o un conjugado de glucósido enzimáticamente lábil o uno de sus ésteres de aminoácido.

11. La composición de la reivindicación 1, en donde el compuesto es una sal de hidrocloruro de un compuesto que 1 tiene una de las estructuras siguientes:

12. La composición de la reivindicación 1 u 11, en donde la composición está en forma de una cápsula de gelatina, solución o suspensión líquida.

13. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde la composición es una preparación 15 parenteral.

14. La composición de la reivindicación 13, en donde la preparación parenteral es para una inyección intravenosa.

15. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde la cantidad del compuesto es eficaz para producir un efecto potenciador de la memoria, un efecto potenciador del aprendizaje o ambos.

16. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que comprende además un agente 2 terapéutico adicional utilizado para tratar enfermedades o trastornos relacionados con el síndrome de Down.

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