Composición diluyente y desintegrante, su procedimiento de obtención y su utilización.

Composición diluyente y desintegrante, caracterizada porque está constituida en proporción eficaz por gránulos intactos de almidón que tiene un contenido en amilosa al menos igual a 50%,

estando dichos gránulos total o parcialmente revestidos de almidón pregelatinizado, habiendo este último, por su parte, perdido su estructura granular, y porque comprende de 20 a 90% en peso de almidón que tiene un contenido en amilosa al menos igual a 50%, estando estos porcentajes expresados con respecto al peso total de almidón contenido en dicha composición.

Composición diluyente y desintegrante, su procedimiento de obtención y su utilización.

La invención tiene por objeto una composición diluyente y desintegrante. Se refiere asimismo a un procedimiento de obtención de esta composición así como a la utilización de ésta en la industria, para la fabricación de formas sólidas.

Mediante la expresión "formas sólidas" se designa cualquier presentación de polvo (s) en forma de comprimidos, peletes, cápsulas duras, microesferas o granulados. Las fórmulas sólidas consisten esencialmente en materiales inertes, agrupados bajo el término de excipientes, como complemento de una o varias sustancias activas farmacéuticas, cosméticas, alimenticias, químicas o agroquímicas, tales como aromas, perfumes, detergentes, pesticidas, antibióticos, enzimas, vitaminas. Estos excipientes están clasificados generalmente según su (s) función (es) principal (es) , así que se distinguen los diluyentes, o agentes de relleno, los ligantes que aseguran la cohesión de los ingredientes entre sí, los desintegrantes que permiten la destrucción de la integridad física de las formas sólidas cuando están colocadas en un fluido apropiado. Otros excipientes pueden ser añadidos paralelamente, en particular unos lubricantes con el fin de mejorar las propiedades de fluidez de los polvos. Un buen diluyente de polvo debe poseer las propiedades siguientes:

- compatibilidad química con el principio activo,

- fluidez libre, para permitir un relleno regular de las matrices en las máquinas de formación modernas de cadencia elevada,

- granulometría adaptada a la del principio activo, con el fin de asegurar una dosificación constante,

- ausencia de polvos, para facilitar la manipulación, evitar el ensuciamiento y limitar los riesgos de explosión,

- densidad elevada, para favorecer la fluidez y limitar el tamaño de la forma sólida final,

- cohesión, para asegurar la estabilidad física de las formas sólidas.

Un buen desintegrante debe asegurar por su parte, una disponibilidad rápida de las sustancias activas, y presentar al mismo tiempo unas propiedades reológicas satisfactorias.

El formulador desea disponer de un excipiente principal que posee unas propiedades óptimas, que completará en función de las características de la forma sólida que desea desarrollar, con uno o varios excipientes secundarios. En efecto, no existe ningún excipiente universal que presente el conjunto de las propiedades descritas anteriormente.

El almidón y sus derivados forman parte de los excipientes de calidad, ofreciendo un amplio espectro de rendimientos para la formulación de formas sólidas.

En el estado nativo, el almidón se presenta en forma de gránulos, cuyo diámetro varía aproximadamente entre 1 y 100 !m.

Su disponibilidad y su bajo coste, así como su origen natural son los factores principales que favorecen su utilización. La mayoría de los almidones del comercio proceden del maíz, pero el trigo y la patata son también unas fuentes importantes. Se conocen otras fuentes, como el arroz, la mandioca, el guisante. El almidón consiste en dos tipos de polímeros de a-D-glucosa, la amilosa y la amilopectina, que tienen una estructura diferente: la amilosa es un polímero lineal, mientras que la amilopectina posee una estructura ramificada.

La mayoría de los almidones, que proceden del maíz, del trigo o de la patata, contienen de 18 a 28% de amilosa.

En la fabricación de formas sólidas, el almidón se utiliza como diluyente, ligante o desintegrante.

El almidón nativo se ofrece, por sí sólo, a un número limitado de aplicaciones. En efecto, cuando se utiliza como diluyente de compresión directa, su compresibilidad es insuficiente para permitir la fabricación de comprimidos de dureza satisfactoria.

En efecto, en el caso particular de la compresión, las partículas sufren una deformación, que puede ser de diferentes tipos según su naturaleza: deformación elástica o plástica.

- durante una deformación elástica, la deformación desaparece cuando la fuerza deja de ser aplicada. Esta deformación no es favorable para la obtención de comprimidos, reencontrando las partículas su estado inicial al final de la compresión. Este es en particular el caso de los almidones nativos.

- durante una deformación plástica, al contrario, la deformación persiste cuando la fuerza deja de ser aplicada, siendo esto muy favorable para la obtención de comprimidos.

Además, el almidón nativo posee malas propiedades de fluidez, lo cual hace que se desaconseje en las formulaciones para compresión directa. Esto se debe al pequeño tamaño de sus partículas, así como a su baja densidad. Ahora bien, la fluidez de las formulaciones es un criterio esencial que condiciona la uniformidad de peso de los comprimidos terminados. Por el contrario, el almidón nativo posee buenas propiedades desintegrantes. En efecto, los gránulos de almidón se hinchan en presencia de agua, lo cual provoca el estallido de la estructura en la que están contenidos, y por lo tanto su desintegración.

El almidón nativo puede ser modificado de manera simple y poco costosa, mediante un tratamiento térmico que provoca el estallido de los gránulos y una hidrólisis parcial de las cadenas poliméricas. Se obtiene entonces un almidón pregelatinizado que, en forma de polvo y para una granulometría seleccionada, es un producto que fluye y se comprime bien, pero que posee un poder desintegrante prácticamente nulo. Se utiliza preferiblemente como ligante de polvos.

Se pueden aportar modificaciones químicas, tales como la reticulación, descrita en la patente US nº 4.369.308, al almidón pregelatinizado, pero éstas conducen a un agente desintegrante de mala calidad.

Teniendo en cuenta el hecho de que las propiedades del almidón pregelatinizado y del almidón nativo son diametralmente opuestas pero sin embargo requeridas conjuntamente en numerosas formas sólidas, se podría haber considerado una mezcla simple de los dos polvos. Sin embargo, estos dos almidones poseen unas granulometrías muy alejadas una de la otra, lo cual provoca un "desmezclado" rápido de los polvos a la más mínima manipulación, y una homogeneidad de la forma sólida final muy fluctuante, lo cual es industrialmente inaceptable.

Por lo tanto, se ha propuesto en la patente FR 1 583 232, un procedimiento de compactado que conduce a un almidón parcialmente pregelatinizado. El producto obtenido según este procedimiento, y comercializado con el nombre de STARCH 1500®, posee buenas propiedades ligantes y diluyentes, pero su poder desintegrante sigue siendo limitado, y sus propiedades de fluidez son mediocres, lo cual necesita que los formuladores utilicen excipientes complementarios (VISAVARUNGROJ N, RENON J.P., (1992) Pharm. Tech. Int. ENE/FEB p. 26-32) .

Además, la realización de este procedimiento, complejo y costoso, no permite un buen dominio de la granulometría, lo cual provoca una fuerte variación de las propiedades que ofrece este producto.

Más recientemente, se ha propuesto otro procedimiento de obtención de almidón pregelatinizado directamente comprimible, en la patente EP 402 186. El producto obtenido, comercializado bajo el nombre de SEPISTAB® ST 200, resulta de una granulación húmeda de almidón nativo por una disolución de engrudo de almidón. Este procedimiento, que necesita una fuerte proporción de almidón nativo, conduce a un polvo cuyos gránulos son sinterizables y frágiles, lo cual perjudica las utilizaciones de este polvo sobre máquinas industriales a cadencias elevadas, lo cual genera un estrés físico importante.

La solicitud WO 96/22110 da a conocer una técnica de esterilización del almidón en seco mediante inhibición térmica. Este procedimiento consiste en una primera etapa de deshidratación del almidón y una segunda etapa de calentamiento. El almidón descrito en esta solicitud tiene, en función de la naturaleza del almidón utilizado, unas propiedades diferentes. Así, el almidón descrito en la solicitud WO 96/22110 puede tener unas propiedades diluyentes o unas propiedades desintegrantes, pero no se menciona de ninguna manera un almidón que tenga estas dos propiedades al mismo tiempo.

Por consiguiente, ninguno de los procedimientos... [Seguir leyendo]

1. Composición diluyente y desintegrante, caracterizada porque está constituida en proporción eficaz por gránulos intactos de almidón que tiene un contenido en amilosa al menos igual a 50%, estando dichos gránulos total o parcialmente revestidos de almidón pregelatinizado, habiendo este último, por su parte, perdido su estructura granular, y porque comprende de 20 a 90% en peso de almidón que tiene un contenido en amilosa al menos igual a 50%, estando estos porcentajes expresados con respecto al peso total de almidón contenido en dicha composición.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende de 30 a 80% en peso de almidón que tiene un contenido en amilosa al menos igual a 50%, estando estos porcentajes expresados con respecto al peso total de almidón contenido en dicha composición.

3. Composición según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque presenta una densidad aparente mayor que 0, 5 g/ml, y/o una granulometría media comprendida entre 50 y 1000 !m.

4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque contiene al menos 10% en peso de almidón totalmente pregelatinizado que ha perdido su estructura granular, estando estos porcentajes expresados con respecto al peso total de almidón contenido en dicha composición, y porque presenta una densidad aparente mayor que 0, 5 g/ml.

5. Procedimiento de obtención de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque comprende las etapas que consisten en:

- preparar una leche de almidones que contiene de 20 a 90% en peso de un almidón cuyo contenido en amilosa es al menos igual a 50%, estando estos porcentajes expresados con respecto al peso total de almidón y de almidón rico en amilosa contenidos en la leche,

- cocer la leche así obtenida a una temperatura menor que 130ºC, de manera que se obtiene una pasta,

- secar dicha pasta,

- triturar la pasta secada,

- recoger la composición diluyente y desintegrante así obtenida.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque la leche contiene de 30 a 80% en peso de almidón rico en amilosa, estando estos porcentajes expresados con respecto al peso total de almidón y de almidón rico en amilosa contenidos en la leche.

7. Procedimiento según una u otra de las reivindicaciones 5 y 6, caracterizado porque la temperatura de cocción de la leche está comprendida entre 80ºC y 105ºC.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizado porque la cocción y el secado de la leche de almidones se realizan en tambor-secador.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, caracterizado porque se tritura la pasta secada de manera que se obtiene una granulometría comprendida entre 50 y 1000 !m.

10. Forma sólida, caracterizada porque comprende una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, u obtenida según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9.

11. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque la temperatura de cocción de la leche es menor que 110ºC.