Compuestos de bis(fluoroalquil)-1,4-benzodiazepinona.

Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula**

en donde:

R1 es -CH2CF3 o -CH2CH2CF3;

R2 es -CH2CF3

, -CH2CH2CF3 o -CH2CH2CH2CF3;

R3 es H, -CH3, -CD3, -CHD2 o -CH2D;

cada Ra es, independientemente, F, Cl, -CN, -OCH3 y/o -NHCH2CH2OCH3; y

z es 0, 1 o 2.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2012/030021.

Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ROUTE 206 AND PROVINCE LINE ROAD PRINCETON, NJ 08543-4000 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: KIM, SOONG-HOON, GAVAI, ASHVINIKUMAR, QUESNELLE,Claude, LEE,FRANCIS.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D243/24 (Atomos de oxígeno)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/5513 (1,4-Benzodiazepinas, p. ej. diazepam)

PDF original: ES-2534080_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Compuestos de bis(fluoroalquil)-1,4-benzodiazepinona

La presente invención se refiere, en general, a compuestos de benzodiazepinona útiles como inhibidores de Notch. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, al menos, un compuesto de acuerdo con la invención que es útil para el tratamiento de afecciones relacionadas con la vía de Notch, tales como cáncer y otras enfermedades proliferativas.

La señalización de Notch está involucrada en una variedad de procesos celulares, tales como especificación, diferenciación, proliferación, apoptosis y angiogénesis del destino celular. (Bray, Nature Reviews Molecular Cell Biology, 7:678-689 (26); Fortini, Developmental Cell 16:633-647 (29)). Las proteínas Notch son moléculas transmembranales heterodiméricas de una sola pasada. La familia Notch incluye 4 receptores, NOTCH 1-4, que se activa en la unión a ligandos de la familia DSL (tipo Delta 1, 3, 4, y Dentado 1 y 2).

La activación y maduración de NOTCH requiere una serie de etapas de procesamiento, incluida una etapa de escisión proteolítica mediada por gamma secretasa, un complejo de multiproteínas que contiene Presenilina 1 o Presenilina 2, nicastñna, APH1 y PEN2. Cuando NOTCH se escinde, el dominio intracelular de NOTCH (NICD) se libera de la membrana. El NICD liberado se trasloca al núcleo, donde funciona como un activador transcripcional junto con los miembros de la familia CSL (RBPSUH, "supresor de hairless" y LAG1). Los genes diana de NOTCH incluyen miembros de la familia HES, tales como HES-1. HES-1 funciona como un represor transcripcional de genes, tales como HERP1 (también conocido como HEY2), HERP2 (también conocido como HEY1) y HATH1 (también conocido como ATOH1).

La activación aberrante de la vía de Notch contribuye con la tumorigénesis. La activación de la señalización de Notch está involucrada en la patogénesis de varios tumores sólidos, incluidos el de ovarios, páncreas y mama, y tumores hematológicos, tales como leucemias, linfomas y mieloma múltiple. La función de la inhibición de Notch y su utilidad en el tratamiento de varios tumores sólidos y hematológicos se describe en Miele, L. et al., Current Cáncer Drug Targets, 6:313-323 (26); Bolos, V. et al., Endocrine Reviews, 28:339-363 (27); Shih, l.-M. et al., Cáncer Research, 67:1879-1882 (27); Yamaguchi, N. et al., Cáncer Research, 68:1881-1888 (28); Miele, L., Expert Review Anti-cancer Therapy, 8:1197-121 (28); Purow, B., Current Pharmaceutical Biotechnology, 1:154-16 (29); Nefedova, Y. et al., Drug Resistance Updates, 11:21-218 (28); Dufraine, J. et al., Oncogene, 27:5132- 5137 (28); and Jun, H.T. et al., Drug Development Research, 69:319-328 (28).

Continúa existiendo la necesidad de obtener compuestos que sean útiles como inhibidores de Notch y que tengan una suficiente estabilidad metabólica para proporcionar niveles eficaces de exposición al fármaco. Además, continúa existiendo la necesidad de obtener compuestos útiles como inhibidores de Notch que se puedan administrar al paciente en forma oral o intravenosa.

La patente estadounidense N2 7.53.84 B1 describe compuestos de succinoilamino benzodiazepina útiles para tratar trastornos neurológicos, tales como la enfermedad de Alzheimer. La referencia describe que estos compuestos de succinoilamino benzodiazepina inhiben la actividad gamma secretasa y el procesamiento de la proteína precursora de amiloide vinculada a la formación de depósitos neurológicos de proteína amiloide. La referencia no describe el uso de estos compuestos en el tratamiento de enfermedades proliferativas, tales como el cáncer.

El documento WO 97/36879 y la patente de Estados Unidos N2 5 852 1 desvelan compuestos de benzodiazepinona sustituidos que inhiben la proteína farnesil-transferasa (FTasa) y la farnesilación de la proteína del oncogén Ras. Estas referencias desvelan adicionalmente composiciones quimioterapéuticas que contienen estos compuestos de benzodiazepinona sustituidos y métodos para inhibir la proteína farnesil-transferasa y la farnesilación de la proteína del oncogén Ras.

Los solicitantes descubrieron compuestos potentes que tienen actividad como inhibidores de Notch y suficiente estabilidad metabólica para brindar niveles eficaces de exposición al fármaco con la administración oral o intravenosa. Estos compuestos se proporcionan para ser útiles como compuestos farmacéuticos con valores deseables de estabilidad, biodisponibilidad, índice terapéutico y toxicidad que son importantes para su accesibilidad a fármacos.

Sumario de la invención

La presente invención satisface la necesidad anterior, dado que proporciona compuestos de bis(fluoroalquil)-1,4- benzodiazepinona que son útiles como inhibidores selectivos de la vía de señalización de Notch.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico; y al menos un compuesto de Fórmula (I).

La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula (I) para usar para tratar una enfermedad o trastorno relacionado con la actividad del receptor Notch.

La presente invención también proporciona procesos e intermedios para fabricar los compuestos de Fórmula (I).

La presente invención también proporciona los compuestos de Fórmula (I), para usar en la terapia.

La presente invención también proporciona el uso de los compuestos de Fórmula (I), para fabricar un medicamento para el tratamiento del cáncer.

Los compuestos de Fórmula (I) y las composiciones que comprenden los compuestos son inhibidores de Notch; se pueden usar en el tratamiento, la prevención o la curación de varias afecciones relacionadas con el receptor Notch. Las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos son útiles en el tratamiento, la prevención o el enlentecimiento de la progresión de las enfermedades o trastornos en una variedad de áreas terapéuticas, como el cáncer.

Se expondrán en forma amplia estas y otras características de la invención en toda la descripción. Breve descripción de los dibujos

La invención se ilustra con referencia a los dibujos que la acompañan y que se describen a continuación.

La Figura 1 muestra los patrones PXRD (CuKa X=1,5418Á) experimentales (aproximadamente a 25 2C) y simulados (aproximadamente a 25 2C) de la Forma N-1 del compuesto del Ejemplo 1.

La Figura 2 muestra los patrones PXRD (CuKa X=1,5418Á) experimentales (aproximadamente a 25 2C) y simulados (aproximadamente a 25 2C) de la Forma A-2 del compuesto del Ejemplo 1.

La Figura 3 muestra los patrones PXRD (CuKa X=1,5418Á) experimentales (aproximadamente a 25 2C) y simulados (aproximadamente a 25 2C) de la Forma EA-3 del compuesto del Ejemplo 1.

La Figura 4 muestra los patrones PXRD (CuKa X=1,5418Á) experimentales (aproximadamente a 25 2C) y simulados (aproximadamente a 5 2C) de la Forma THF-2 del compuesto del Ejemplo 1.

La Figura 5 muestra los patrones PXRD (CuKa X=1,5418Á) experimentales (aproximadamente a 25 2C) y simulados (aproximadamente a 25 2C) de la Forma M2-1 del compuesto del Ejemplo 2.

La Figura 6 muestra la eficacia antitumoral del Ejemplo 1 contra la leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T humana TALL1. Cada símbolo representa la carga tumoral mediana de un grupo de 8 ratones. () Control; () Ejemplo 1, 5 mg/kg/adm, QD x 3, IV.

La Figura 7 muestra la actividad antitumoral in vivo del Ejemplo 2 en la línea celular TALL1 de leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T. Cada símbolo representa la carga tumoral mediana de un grupo de 8 ratones. () control; (A) Ejemplo 2, 12 mg/kg, QD x 15; () Ejemplo 2, 6 mg/kg, QD x 15; () Ejemplo 2, 3 mg/kg, QD x 15; (A) Ejemplo 2, 1,5 mg/kg,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de Fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

(D

en donde:

Ri es -CH2CF3 o -CH2CH2CF3;

F¡2 es -CH2CF3, -CH2CH2CF3 o -CH2CH2CH2CF3;

F¡3 es H, -CH3, -CD3, -CHD2 o -CH2D;

cada Fia es, independientemente, F, Cl, -CN, -OCH3 y/o -NHCH2CH2OCH3; y

z es , 1 o 2.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

R1 es -CH2CF3 o -CH2CH2CF3; y R2 es -CH2CF3 o -CH2CH2CF3.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

z es o 1.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

R1 es -CH2CH2CF3; y R2 es -CH2CH2CF3.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que:

z es o 1.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

z es 1 o 2.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de: (2fí,3S)-N-((3S)-1-metil-2-oxo-5-fenil-2,3-

dihidro-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (1); (2fí,3S)-N-((3S)-2-Oxo-5-fenil-2,3-

dihidro-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (2); (2fí,3S)-N-((3S)-1 -metil-2-oxo-5-fenil-

2.3- dihidro-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (3); (2fí,3S)-N-((3S)-

1 -metil-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (4); (2fí,3S)-/V-((3S)-1 -(2FÍ3)metil-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-

trifluoropropil)succinamida (5); (2fí,3S)-N-((3S)-7-cloro-1 -metil-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il)-

2.3- bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (6); (2fí,3S)-N-((3S)-8-metoxi-1 -metil-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-1,4-

benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (7); (2fí,3S)-N-((3S)-8-fluoro-1-metil-2-oxo-5-fenil-2,3- dihidro-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (8); (2fí,3S)-N-((3S)-7-metoxi-1 -metil-2- oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (9); (2fí,3S)-N-((3S)-7-

fluoro-1 -metil-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (1); (2fí,3S)-N-((3S)-8-cloro-1-metil-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3- trifluoropropil)succinamida (11); (2fí,3S)-N-((3S)-9-metoxi-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3- bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (12); (2fí,3S)-N-((3S)-8-metoxi-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-1,4-benzodiazepin-3- il)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (13); (2fí,3S)-N-((3S)-7-metoxi-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-1,4-

benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (14); (2fí,3S)-N-((3S)-8-ciano-9-metoxi-2-oxo-5-fenil-2,3- dihidro-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (15); (2fí,3S)-N-((3S)-8,9-dicloro-2-oxo-5- fenil-2,3-dihidro-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (16); (2fí,3S)-N-((3S)-9-fluoro-2- oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (17); (2fí,3S)-N-((3S)-9-

cloro-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (18); (2fí,3S)-N- ((3S)-2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-3-(4,4,4-trifluorobutil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)succinamida (19); (2fí,3S)-N1-((3S)-8-metoxi-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-3-(4,4,4-trifluorobutil)-2-(3,3,3-

trifluoropropil)succinamida (2); y (2R,3S)-N-((3S)-9-((2-metoxietil)amino)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-1,4- benzodiazepin-3-il)-2,3-bis(3,3,3-tr¡fluoropropil)succinamida (21).

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

R3 es H o -CH3.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, seleccionado de:

**(Ver fórmula)**

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se encuentra en la Forma cristalina N-1, que se caracteriza por uno de los siguientes:

a) un patrón de difracción de rayos X en polvo simulado considerablemente como se muestra en la Figura 1 y/o mediante un patrón PXRD observado sustancialmente como se muestra en la Figura 1;

b) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende cuatro o más, preferentemente cinco o más, valores 2 (CuKa A=1,5418Á) seleccionados de los siguientes: 5,7±,2, 7,5±,2, 1,3±,2, 1,7±,2, 15,2±,2, 16,8±,2, 2,2±,2 y 2,7±,2, en donde el patrón PXRD de la Forma N-1 se mide a una temperatura de alrededor de 2 2C;

c) parámetros de celda unitaria considerablemente iguales a los siguientes:

Dimensiones de la celda:

a = 9,41 Á b = 17,74 Á c = 31,94 Á a = 9,2 P = 98,42 y = 9,2

Grupo espacial: P21

Moléculas de dicho compuesto/unidad asimétrica: 4

en donde los parámetros de la celda unitaria de la Forma N-1 se miden a una temperatura de alrededor de -1 2C;

y/o

d) coordenadas atómicas fracciónales sustancialmente como se enumeran en la Tabla 1 a una temperatura de alrededor de 25 2C,

Tabla 1

Coordenadas atómicas (x14) y parámetros de desplazamiento isotrópicos equivalentes (Á2x 13)

x

y

z

U(eq)*

N(7)

1824(5)

7415(3)

1732(1)

39(1)

N(3)

4985(5)

565(2)

1293(1)

33(1)

O(3)

7152(4)

45(2)

159(1)

45(1)

N(8)

9981(6)

1557(3)

1329(2)

6(2)

O(7)

1233(5)

1(2)

1229(1)

55(1)

O(6)

8697(5)

7992(2)

1768(1)

53(1)

F(4)

1139(5)

8541(3)

79(1)

76(1)

C(17)

5836(7)

8(3)

1469(1)

3(1)

N(11)

3979(5)

15(3)

3735(1)

35(1)

N(2)

5338(6)

253(3)

994(1)

41(1)

C(8)

712(6)

1237(3)

77(2)

35(1)

N(15)

9277(5)

466(3)

323(1)

37(1)

C(39)

999(7)

82(3)

1739(2)

36(1)

O(2)

3365(5)

1827(2)

176(1)

49(1)

N(6)

1513(6)

5383(3)

191(2)

46(1)

C(41)

128(6)

924(3)

13(2)

36(1)

C(18)

594(6)

-692(3)

1616(2)

33(1)

C(22)

552(6)

-1369(3)

136(2)

34(1)

C(23)

4828(7)

-281(3)

151(2)

35(1)

C(2)

6832(7)

2584(3)

978(2)

44(2)

C(14)

5639(7)

1198(3)

1113(2)

37(1)

C(36)

113(7)

6682(3)

1698(2)

37(1)

C(15)

4647(7)

1875(3)

171(2)

37(1)

O(14)

3524(5)

-213(3)

1484(2)

63(1)

O(9)

5867(5)

197(2)

3461(1)

46(1)

C(64)

468(7)

28(3)

3517(2)

35(1)

C(49)

725(7)

893(4)

54(2)

47(2)

O(12)

7212(5)

3943(2)

3143(1)

57(1)

F(5)

896(5)

882(2)

93(1)

73(1)

C(33)

83(8)

6274(4)

-21(2)

55(2)

N(5)

974(5)

6528(3)

1249(1)

36(1)

C(42)

1783(8)

9965(4)

1287(2)

46(2)

O(5)

12472(5)

6155(3)

1945(1)

62(1)

C(37)

11163(8)

662(4)

1872(2)

46(2)

F(7)

929(6)

2987(3)

522(1)

94(2)

C(65)

377(6)

2688(3)

3341(2)

33(1)

N(4)

5716(6)

-2636(3)

1628(2)

53(1)

C(7)

6778(6)

1429(3)

518(2)

34(1)

O(8)

2612(5)

231(2)

3943(1)

53(1)

O(11)

1584(6)

5864(3)

31(1)

61(1)

C(89)

8963(6)

287(3)

3658(2)

41(1)

C(7)

4269(7)

3355(4)

441(2)

47(2)

N(13)

8438(5)

5493(3)

3689(1)

37(1)

C(2)

5588(7)

-88(3)

289(2)

38(1)

C(85)

9369(8)

5946(4)

37(2)

46(2)

N(14)

8611(7)

6593(3)

316(2)

55(1)

N(16)

8948(7)

1437(3)

3656(2)

68(2)

N(9)

5416(5)

119(3)

4375(1)

37(1)

C(71)

493(8)

455(3)

428(2)

51(2)

N(12)

4314(6)

4592(3)

3189(2)

68(2)

C(1)

7546(7)

268(3)

746(2)

41(2)

O(13)

1184(5)

25(3)

3796(2)

67(1)

C(73)

7471(7)

626(4)

429(2)

46(2)

C(6)

933(7)

2147(4)

744(2)

51(2)

C(88)

9391(7)

3239(3)

327(2)

44(2)

C(4)

1716(7)

8794(3)

178(2)

41(1)

C(54)

7871(7)

381(4)

5261(2)

47(2)

C(67)

3574(8)

495(4)

3382(2)

51(2)

F(6)

8838(6)

3995(2)

4842(1)

84(1)

C(79)

7137(9)

6649(4)

354(2)

56(2)

C(24)

8991(7)

5283(3)

1841(2)

45(2)

C(31)

8282(6)

5837(3)

73(2)

37(1)

C(47)

957(7)

9167(4)

51(2)

46(2)

C(63)

4839(6)

898(3)

394(2)

34(1)

C(9)

9762(7)

26(3)

377(2)

45(2)

C(55)

6443(6)

715(3)

4559(2)

39(1)

C(68)

3723(8)

2732(4)

2864(2)

6(2)

C(59)

8345(1)

-156(5)

3924(2)

7(2)

C(75)

7821(8)

588(5)

4945(2)

68(2)

C(32)

8425(7)

6417(3)

45(2)

5(2)

O(1)

2312(5)

423(3)

342(2)

75(2)

C(48)

9694(8)

874(4)

112(2)

57(2)

N(1)

4682(6)

-43(3)

471(1)

46(1)

C(6)

9196(1)

-525(5)

4132(3)

78(3)

C(72)

756(6)

5996(3)

3766(2)

38(1)

C(11)

7228(8)

96(5)

-774(2)

65(2)

C(95)

951(8)

3334(4)

4845(2)

56(2)

C(86)

8534(6)

531(3)

3249(2)

36(1)

C(16)

4463(1)

3237(4)

98(2)

75(3)

C(62)

3917(7)

25(4)

3981(2)

43(2)

C(46)

1181(7)

8747(4)

91(2)

44(2)

C(57)

621(8)

-445(3)

416(2)

51(2)

C(3)

8759(6)

5995(3)

1157(2)

35(1)

C(66)

4345(6)

344(3)

3568(2)

37(1)

C(87)

854(6)

394(3)

3212(2)

4(1)

C(93)

9371(7)

3266(3)

463(2)

46(2)

C(58)

687(9)

-141(4)

397(2)

6(2)

F(2)

11777(9)

18(4)

2879(2)

151(3)

C(74)

7871(7)

5699(4)

4528(2)

55(2)

C(25)

8132(7)

5566(3)

1483(2)

41(1)

C(4)

961(1)

3259(5)

1173(2)

76(2)

C(26)

6645(7)

545(3)

1443(2)

48(2)

C(12)

7727(9)

159(5)

-595(2)

66(2)

C(56)

785(7)

83(4)

4344(2)

45(2)

C(34)

7488(7)

56(4)

-167(2)

55(2)

C(9)

6519(7)

574(4)

-11(2)

49(2)

C(3)

767(1)

3182(4)

119(2)

66(2)

C(81)

5158(1)

6468(4)

3438(2)

76(2)

C(45)

1199(16)

9317(7)

2895(3)

121(4)

C(43)

1543(9)

9268(4)

213(2)

64(2)

F(3)

9787(11)

955(9)

2938(2)

245(7)

C(53)

8327(8)

558(5)

5683(2)

66(2)

C(29)

8344(1)

4873(4)

2138(2)

61(2)

C(5)

9774(1)

2734(5)

964(2)

76(2)

C(8)

6621(7)

6399(3)

3417(2)

53(2)

C(94)

95(7)

2877(4)

446(2)

51(2)

C(38)

11435(9)

4768(4)

212(2)

71(2)

C(13)

766(7)

176(3)

-179(2)

48(2)

C(61)

3913(9)

-1147(4)

495(2)

71(2)

C(52)

81(1)

1214(6)

5841(2)

79(2)

C(1)

6633(9)

46(4)

-526(2)

68(2)

C(35)

7696(8)

516(4)

553(2)

57(2)

C(84)

9357(12)

7262(4)

2869(3)

91(3)

C(91)

933(8)

2785(4)

2864(2)

59(2)

C(27)

619(9)

56(4)

1739(2)

69(2)

C(44)

11196(1)

896(4)

2495(2)

78(2)

C(69)

3191(8)

218(4)

2628(2)

61(2)

C(78)

734(8)

6922(4)

4311(2)

64(2)

C(83)

6199(12)

712(5)

274(3)

87(3)

C(82)

4221(1)

6784(6)

3121(4)

1(3)

C(51)

7187(1)

1748(5)

5591(2)

79(2)

C(76)

7428(9)

6592(6)

547(2)

8(3)

F(1)

11661(1)

8983(5)

3228(2)

186(4)

C(5)

6711 (8)

1571(4)

5174(2)

58(2)

C(77)

757(9)

7114(5)

4734(3)

85(3)

N(1)

5875(5)

999(2)

684(1)

34(1)

C(12)

5582(7)

-1953(3)

63(2)

49(2)

C(11)

584(7)

-1277(3)

879(2)

44(2)

C(1)

5214(1)

-152(4)

2344(2)

73(2)

C(14)

7326(8)

536(4)

115(2)

7(2)

C(28)

6897(11)

4774(4)

286(3)

75(2)

F(4)

9173(5)

9112(2)

-241(1)

74(1)

C(15)

8587(8)

41(4)

4352(2)

6(2)

C(124)

2922(1)

214(6)

2165(3)

82(3)

F(42)

429(8)

2397(5)

212(2)

142(3)

F(43)

185(8)

2595(5)

246(2)

134(2)

F(41)

257(8)

1475(4)

1965(2)

139(2)

C( 122)

545(7)

3962(4)

4744(2)

51(2)

F(44)

592(5)

337(2)

4887(1)

74(1)

F(45)

5616(5)

4563(2)

4959(1)

75(1)

F(46)

3833(5)

3823(2)

4879(1)

75(1)

C(18)

4748(13)

754(5)

2773(3)

1(3)

F(47)

8547(9)

2143(4)

226(2)

152(3)

F(48)

6731 (8)

1653(4)

218(2)

145(2)

F(49)

1919(5)

351(3)

491(1)

81(1)

C( 123)

7913(9)

2494(5)

2683(2)

73(2)

C(121)

7997(12)

192(6)

2341 (3)

89(3)

C(12)

5377(8)

-1834(4)

184(2)

53(2)

C(19)

5564(11)

-282(5)

2811 (2)

79(3)

F(55)

397(4)

-174(2)

15(1)

7(1)

F(54)

648(5)

-1235(2)

59(1)

67(1)

F(56)

5748(5)

-2425(2)

-34(1)

69(1)

F(53)

4868(7)

-845(3)

2948(1)

1(2)

F(51)

5179(13)

3(4)

335(2)

189(4)

F(52)

6924(8)

-42(6)

292(2)

181(4)

F(6)

8732(11)

137(3)

2477(2)

192(4)

U(eq) se define como un tercio de la traza del tensor ortogonalizado U'.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 11; y un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para usar en terapia.

14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para usar en el tratamiento del cáncer.

15. Combinación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y uno o más agentes 1 adicionales seleccionados de dasatinib, paclitaxel, tamoxifen, dexametasona y carboplatino, para usar en el

tratamiento del cáncer, para uso secuencial o concurrente.