Aplicaciones terapéuticas en el campo cardiovascular de derivados de quinazolindiona.

Un compuesto que responde a la fórmula general (I):**Fórmula**

en la que:

- A representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo;

- R1 representa:

• un átomo de hidrógeno,

• -C

(O)R en el que R es un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi (C1-C6), un grupo arilo, un grupo cicloalquilo (C3- C6), o un grupo alquilo (C1-C6), estando dicho alquilo opcionalmente sustituido con: . uno o varios grupos hidroxi,

. un grupo benciloxi,

• un grupo alcoxi (C1-C6), opcionalmente sustituido con un arilo, o

. un grupo cicloalquilo (C3-C6),

• un grupo alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido;

- R2 representa:

• un átomo de hidrógeno,

• un átomo de halógeno,

• un grupo ciano,

• un grupo nitro,

• un grupo alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con un -NH2, o bien con un grupo -NHC(O)Rb, siendo Rb tal como se define más adelante,

• un grupo -ORa en el que Ra representa:

. un átomo de hidrógeno,

. un grupo alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, con uno o varios grupos hidroxi, con un grupo arilo y/o con uno o varios grupos ciano,

. un grupo alquinilo (C2-C6),

. un grupo arilo;

- R3 representa:

• un átomo de hidrógeno,

• un átomo de halógeno,

• un grupo hidroxi.

&bullM; un grupo ciano,

• un grupo -SCF3,

• un grupo nitro,

• un grupo -S(O)0-2-alquilo, un grupo -S(O)0-2-heterocicloalquilo, un grupo -O- SO2-arilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno;

• un grupo -alquil-amino-alquilo o -cicloalquil-amino-alquilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido sobre el alquilo terminal,

• un grupo sulfonamida opcionalmente sustituido,

• un grupo arilo o un grupo heteroarilo, siendo dicho grupo monocíclico o policíclico y estando además opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C1-C6), con uno o varios átomos de halógeno, o con un grupo alcoxi (C1-C6),

• un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C1-C6),

• un grupo alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con:

- uno o varios átomos de halógeno,

- un grupo arilo que puede estar sustituido con uno o varios átomos de halógeno, o con uno o varios grupos hidroxi,

- un grupo heteroarilo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR2010/050672.

Solicitante: SANOFI.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 54, RUE LA BOETIE 75008 PARIS FRANCIA.

Inventor/es: VIVIANI, FABRICE, JANIAK, PHILIP, MARCINIAK, GILBERT, NAVE, JEAN-FRANCOIS.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K9/00 (Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P9/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/517 (condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. quinazolina, perimidina)

PDF original: ES-2528633_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Aplicaciones terapéuticas en el campo cardiovascular de derivados de quinazolindiona

La invención tiene por objeto la utilización de derivados de quinazolinadiona como medicamentos o para fabricar medicamentos destinados al tratamiento y/o a la prevención de al menos una enfermedad cardiovascular.

La invención se refiere más particularmente a la utilización de derivados de quinazolinadiona, susceptibles de actuar como inhibidores de la fosfodiesterasa 7 (PDE7), incluso, para algunos de estos derivados, susceptibles de actuar igualmente como inhibidores de la fosfodiesterasa 8 (PDE8), sabiendo que no está excluido que estos mismos derivados de quinazolinadiona sean igualmente susceptibles de actuar por otras vías biológicas/bioquímicas sobre el sistema cardiovascular con el fin de tratar una o más afecciones cardiovasculares y/o prevenir la aparición de dichas afecciones.

Las fosfodiesterasas (PDE) son enzimas intracelulares responsables de la hidrólisis de los mensajeros secundarios AMPc (adenosina-3',5'-monofosfato cíclico) y GMPc (guanosina-3',5'-monofosfato cíclico) en nucleótidos 5- monofosfatos inactivos. El AMPc y el GMPc juegan un papel esencial en las vías de señalización celular e intervienen en numerosos procesos fisiológicos.

La inhibición de las fosfodiesterasas se traduce en un aumento de las concentraciones intracelulares de AMPc y de GMPc, lo que produce la activación específica de vías de fosforilación implicadas en respuestas funcionales variadas. El aumento de las concentraciones intracelulares de AMPc o de GMPc con la ayuda de inhibidores selectivos de fosfodiesterasas aparece como un método prometedor para el tratamiento de diversas enfermedades (Bender et Beavo, Pharmacol Rev (26) 58, 488-52). Los inhibidores de las fosfodiesterasas presentan, por lo tanto, un interés como agentes terapéuticos y como herramientas farmacológicas.

Hasta ahora, se han identificado once familias de fosfodiesterasas. Se distinguen por su estructura primaria, su especificidad de sustrato y su sensibilidad frente a diversos efectores e inhibidores específicos de las PDE. Cada familia está constituida por uno o varios genes que se expresan en diferentes tejidos en forma de variantes de corte y empalme (Bender et Beavo, Pharmacol Rev (26) 58, 488-52; Lugnier, Pharmacol Therapeut (26) 19, 366- 398).

Las PDE4, 7 y 8 hidrolizan específicamente el AMPc y las PDE5, 6 y 9 el GMPc.

La familia PDE7 está representada por las isoformas PDE7A y PDE7B, que provienen de dos genes distintos.

La PDE7A humana (Michaeli et al., J Biol Chem (1993) 268, 12925-12932; Han et al., J Biol Chem (1997) 272, 16152-16157; Wang et al., Biochem Biophys Res Commun (2) 276, 1271-1277) y la PDE7B humana (Sasaki et al., Biochem Biophys Res Commun (2), 271, 575-583; Gardner et al., Biochem Biophys Res Commun (2) 272, 186-192) hidrolizan selectivamente el AMPc con constantes de Michaelis (Km) de ,1 a ,2 pM y de ,13 a ,2 pM, respectivamente. La parte catalítica de la PDE7B presenta aproximadamente 67 % de homología con la de la PDE7A.

Se conocen tres variantes de corte y empalme para la PDE7A. Las PDE7A1 y PDE7A3 se expresan principalmente en las células del sistema inmunitario y de los pulmones mientras que la PDE7A2 se expresa sobre todo en los músculos del esqueleto, en el corazón y en los riñones. Para la PDE7B, recientemente se han identificado igualmente tres variantes (Giembycz et Smith, Drugs Future (26) 31, 27-229).

Los perfiles de distribución tisular de PDE7A y PDE7B son muy diferentes, lo que sugiere que estas dos isoformas tienen funciones distintas desde el punto de vista fisiológico. La PDE7A está abundantemente expresada en las células hematopoyéticas, en los pulmones, la placenta, el bazo, los músculos del esqueleto, el corazón, las células de Leydig, los tubos colectores de los riñones y las suprarrenales. Una fuerte expresión de PDE7B se detecta en el páncreas, el corazón, la glándula tiroidea y los músculos del esqueleto (Giembycz et Smith, Drugs Future (26) 31, 27-229; Wang et al., Biochem Biophys Res Commun (2) 276, 12711277). En determinados tejidos se observa una co-expresión de los ARN mensajeros (ARNm) de la PDE7A y de la PDE7B. Este es el caso de los osteoblastos (Ahlstrom et al., Cell Mol Biol Lett (25) 1, 35-319) y de determinadas regiones del cerebro: varias zonas de la corteza, las circunvoluciones dentadas, la mayor parte de los componentes del sistema olfativo, el estriato, numerosos núcleos del tálamo y las células piramidales del hipocampo (Miro et al., Synapse (21) 4, 21-214; Reyes-lrisarri et al., Neuroscience (25) 132, 1173-1185). Por el contrario, en ciertas zonas del cerebro, solamente se expresa una de las dos isoformas. Así, sólo están presentes los ARNm de la PDE7A en numerosos núcleos del tronco cerebral. Asimismo, los ARNm de la PDE7B están presentes en altas concentraciones en el núcleo accumbens y en el núcleo dorsal motor del nervio vago mientras que los ARNm de la PDE7A no se detectan (Miro et al., Synapse (21) 4, 21-214; Reyes-lrisarri et al., Neuroscience (25) 132, 1173-1185).

La presente invención tiene en particular por objeto las aplicaciones terapéuticas de derivados de quinazolinadiona, que pueden resultar poderosos inhibidores de PDE7, o de PDE7 y de PDE8 según los derivados o que pueden actuar por otras vías biológicas.

La invención tiene por objeto los compuestos de fórmula general (I), siguiente:

en la que:

A representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo;

Ri representa:

un átomo de hidrógeno,

-C()R en el que R es un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi (Ci-C6), un grupo arilo, un grupo cicloalquilo (C3- C6), o un grupo alquilo (C1-C6), estando dicho alquilo opcionalmente sustituido con:

o uno o varios grupos hidroxi,

o un grupo benciloxi,

o un grupo alcoxi (C1-C6), opcionalmente sustituido con un arilo, o o un grupo cicloalquilo (C3-C6),

un grupo alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido;

R2 representa:

un átomo de hidrógeno,

un átomo de halógeno,

un grupo ciano,

un grupo nitro,

un grupo alquilo (CrC6) opcionalmente sustituido con un -NH2, o bien con un grupo -NHC()Rb, siendo Rb tal como se define más adelante,

un grupo -ORa en el que Ra representa:

o un átomo de hidrógeno,

o un grupo alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, con uno o varios grupos hidroxi, con un grupo arilo y/o con uno o varios grupos ciano,

o un grupo alquinilo (C2-C6),

o un grupo arilo;

R3 representa:

un átomo de hidrógeno,

un átomo de halógeno,

un grupo hidroxi,

un grupo daño,

un grupo -SCF3,

un grupo nitro,

un grupo -S()o-2-alquilo, un grupo -S()o-2-heterocicloalquilo, un grupo -O- SCh-arilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno;

un grupo -alquil-amino-alquilo o -cicloalquil-amino-alquilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido sobre el alquilo terminal,

un grupo sulfonamida opcionalmente sustituido,

un grupo arllo o un grupo heteroarllo, siendo dicho grupo monocíclico o policíclico y estando además opclonalmente sustituido con un grupo alquilo (C1-C6), con uno o varios átomos de halógeno, o con un grupo alcoxl (Ci-C6),

un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C-i-Ce),

un grupo alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con:

o uno o varios átomos de halógeno,

o un grupo arilo que puede estar sustituido con uno o varios átomos de halógeno, o con uno o varios grupos

hidroxi,

o un grupo heteroarilo,

o uno o varios grupos hidroxi que pueden estar... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto que responde a la fórmula general (I):

en la que:

- A representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo;

- Ri representa:

un átomo de hidrógeno,

-C()R en el que R es un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi (Ci-Ce), un grupo arilo, un grupo cicloalquilo (C3- Cq), o un grupo alquilo (Ci-C6), estando dicho alquilo opcionalmente sustituido con:

uno o varios grupos hidroxi,

un grupo benciloxi,

un grupo alcoxi (Ci-C6), opcionalmente sustituido con un arilo, o. un grupo cicloalquilo (C3-C6),

un grupo alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido;

- R2 representa:

un átomo de hidrógeno,

un átomo de halógeno,

un grupo ciano,

un grupo nitro,

un grupo alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido con un -NH2, o bien con un grupo -NHC()Rb, siendo Rb tal como se define más adelante,

un grupo -ORa en el que Ra representa:

un átomo de hidrógeno,

un grupo alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, con uno o varios grupos hidroxi, con un grupo arilo y/o con uno o varios grupos ciano,

un grupo alquinilo (C2-C6),

un grupo arilo;

- R3 representa:

un átomo de hidrógeno,

un átomo de halógeno,

un grupo hidroxi,

un grupo ciano,

un grupo -SCF3,

un grupo nitro,

un grupo -S()o-2-alquilo, un grupo -S()o-2-heterocicloalquilo, un grupo -O- S2-arilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno;

un grupo -alquil-amino-alquilo o -cicloalquil-amino-alquilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido sobre el alquilo terminal,

un grupo sulfonamida opcionalmente sustituido,

un grupo arilo o un grupo heteroarilo, siendo dicho grupo monocíclico o policíclico y estando además opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C-i-Ce), con uno o varios átomos de halógeno, o con un grupo alcoxi

(Ci-C6),

un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C1-C6),

un grupo alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con:

- uno o varios átomos de halógeno,

- un grupo arilo que puede estar sustituido con uno o varios átomos de halógeno, o con uno o varios grupos hidroxi,

- un grupo heteroarilo,

- uno o varios grupos hidroxi que pueden estar sustituidos con un grupo arilo estando él mismo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, o

- un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con un grupo C()Ra, o con un grupo (C1-C6) alquilo, siendo Ra tal como se ha definido precedentemente,

- un grupo -C()NRbRc, con Rb y Re tal como se definen más adelante,

un grupo -C()Rc, o un grupo --C()Rc, con Re tal como se define más adelante,

un grupo alcoxi (C-i-Ce), opcionalmente sustituido con

- un grupo amino-alquilo,

- un grupo amino-cicloalquilo,

- un grupo cicloalquilo,

- un grupo heterocicloalquilo,

- un grupo heteroarilo monocíclico o policíclico,

- uno o varios grupos hidroxi,

- uno o varios átomos de halógeno,

- un grupo alcoxi (C-i-Ce),

- un grupo -C()Rc, con Re tal como se define más adelante,

- un grupo -C()NRbRc, con Rb y Re tal como se definen más adelante, y/o

- un grupo arilo, estando él mismo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, un grupo ciano, un grupo alcoxi (Ci-C6), un grupo -O-halogenoalquilo y/o con un grupo halogenoalquilo,

un grupo O-cicloalquilo, un grupo -O-arilo, o un grupo -O-heterocicloalquilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con

- un grupo arilo, estando él mismo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, o con un grupo alquilo (Ci-Ce),

- uno o varios átomos de halógeno, y/o

- un grupo alquilo (Ci-C6), pudiendo estar sustituido él mismo con un grupo arilo

un grupo -NH-CO-NH-arilo, un grupo -NH-CO-NH-heteroarilo, o un grupo -NH-CO-NH-alquilo (Ci-C6), estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, con un grupo ciano, con un grupo nitro, con uno o varios grupos hidroxi, o con un grupo alcoxi (Ci-Ce),

un grupo -N-alquilo (Ci-C6), pudiendo estar sustituido el grupo alquilo (C1-C6) con

uno o varios grupos arilo opcionalmente sustituidos con uno o varios átomos de halógeno y/o con un grupo S2,

un grupo -NH-CO-arilo, un grupo -NH-CO-heteroarilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno;

o bien R3 forma con A un grupo heteroarilo policíclico opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi (C1-C6), un grupo alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido con un grupo arilo pudiendo estar sustituido él mismo con uno o varios átomos de halógeno;

- R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (Ci-C6);

- Rb representa;

un átomo de hidrógeno,

- un grupo alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, con uno o varios grupos hidroxi, ciano, amino, heterocicloalquilo, alcoxi (C1-C6), o con un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno,

un grupo cicloalquilo (C3-C6),

- un grupo alquinilo (C2-C6),

un grupo alcoxi (Ci-C6),

un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno;

Re representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno;

o entonces Rb y Re forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heteroarilo policíclico, o un grupo heterocicloalquilo;

- m y n representan independientemente uno de otro el valor , 1 o 2, entendiéndose que m+n < 3;

p y p representan independientemente uno de otro el valor 1,2 o 3, entendiéndose que cuando p es superior o igual a 2, entonces los grupos R2 están sobre átomos de carbono distintos y pueden ser diferentes los unos de los otros y cuando p es superior o igual a 2, entonces los grupos R3 están sobre átomos de carbono distintos y pueden ser diferentes los unos de los otros;

- q representa el valor o 2, entendiéndose que cuando q = , entonces el grupo heterocíclico nitrogenado unido al nitrógeno situado en la posición 1 del núcleo 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina no tiene enlaces puente y es del tipo:

con R1, R4, m y n tal como se han definido precedentemente,

- r representa el valor o 1;

en forma de base o de sales de adición a ácidos;

para el tratamiento de al menos una enfermedad cardiovascular y/o para prevenir la aparición de al menos una enfermedad cardiovascular.

2. Compuesto para la utilización según la reivindicación anterior, caracterizado porque la enfermedad cardiovascular se elige entre (i) las enfermedades coronarias, (ii) las enfermedades del músculo cardíaco, (iii) las enfermedades de

R

3. Compuesto para la utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque la enfermedad cardiovascular se elige entre el infarto de miocardio, en particular las disfunciones cardíacas contráctiles consecutivas a un infarto de miocardio, las enfermedades asociadas a las lesiones de reperfusión del músculo cardíaco y/o esquelético, la hipertensión pulmonar, la fibrosis hepática, la restenosis arterial después de angioplastia con o sin colocación de stent, la ateroesclerosis y sus complicaciones, la insuficiencia cardíaca, las cardiopatías dilatadas y las miocarditis de origen viral y/o bacteriano.

4. Compuesto para la utilización según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque A representa un grupo fenilo o un grupo piridilo.

5. Compuesto para la utilización según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque q = , m y n representa cada uno 1.

6. Compuesto para la utilización según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque R2 representa un grupo alquilo (C1-C6), en particular un metilo, sustituido con un grupo -NH-C()-Rb, siendo Rb tal como se define en las reivindicaciones 1 o 2.

7. Compuesto para la utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque R2 representa un grupo -ORa, siendo Ra tal como se define en las reivindicaciones 1 o 2.

8. Compuesto para la utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque R2 es un átomo de halógeno, o un ciano, o un hidrógeno, o un hidroxilo, o un alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido con un -NH2, o bien con un grupo -NHC()Rb, siendo Rb tal como se define en las reivindicaciones 1 o 2.

9. Compuesto para la utilización según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque:

- A es tal como se define en la reivindicación 4;

- q, m y n son tal como se definen en la reivindicación 5;

- R2 es tal como se define en la reivindicación 6, 7 o 8.

1. Compuesto para la utilización según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque:

A es un fenilo, R-i es un grupo -C()R en el que R representa un átomo de hidrógeno, q es igual a , n y m

equivalen cada uno a 1, y R2 representa -ORa, siendo Ra tal como se define en las reivindicaciones 1 o 2.

11. Compuesto para la utilización según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque:

A es un fenilo, R1 es un grupo -C()R en el que R representa un átomo de hidrógeno, q es igual a , n y m

equivalen cada uno a 1, p=1 y R2 representa un metilo sustituido con un grupo -NH-CO-Rb, siendo Rb tal como se

define en las reivindicaciones 1 o 2.

12. Compuesto para la utilización según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque:

A es un fenilo, R-i es un grupo -C()R en el que R representa un átomo de hidrógeno, q es igual a , n y m

equivalen cada uno a 1, p es igual a 2, uno de los R2 es -ORa, siendo Ra tal como se define en las reivindicaciones 1 o 2, y el otro de los R2 es un átomo de halógeno.

13. Compuesto para la utilización según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que:

el grupo R2 está en la posición 6 del núcleo 2,4-dioxo-1,2,3,4 tetrahidroquinazolina, y porque puede tener además un grupo R2, idéntico o diferente del grupo R2 mencionado precedentemente, en la posición 7 del núcleo

2,4-dioxo-1,2,3,4 tetrahidroquinazolina, estando dicho compuesto de la fórmula (I) en estado de base, de hidrato, de solvato, de isómeros o de sus mezclas.

14. Compuesto para la utilización según una de las reivindicaciones 1 a 3 elegido entre:

n°1: 2-{[3-(3,4-dimetoxibencil)-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-il]oxi}propanonitrilo n°2: 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(3,4-dimetoxibencil)-6-hidroxiquinazolina-2,4(1H,3H)-diona n°3: {[1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(3,4-dimetoxibencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-il]oxi}acetonitrilo n°4: 2-{[1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(3,4-dimetoxibencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-il]oxi}propanonitrilo n°5: {[3-(3,4-dimetoxibencil)-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-il]oxi}acetonitrilo

n°6: {[3-(3,4-dimetoxibencil)-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-il]oxi}acetonitrilo

n°11: 4-[3-(3,4-dimetoxibencil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1-

carbaldehído

n°12: 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(3,4-dimetoxibencil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]quinazolina-2,4(1H,3H)-diona

n°13: 4-[3-(3,4-dimetoxibencil)-2,4-dioxo-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1-

carbaldehído

n°14: 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-6-(2,2-difluoroetoxi)-3-(3,4-dimetoxibencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona

n°16: 4-[6-(2,2-difluoroetoxi)-3-(3,4-dimetoxibencil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1-carbaldehído

n°2: N-{[3-(3,4-dimetoxibencil)-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-il]metil}acetamida

n°22: hidrocloruro de 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-6-(aminometil)-3-(3,4-dimetoxibencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona

n°23: N-{[3-(3,4-dimetoxibencil)-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-il]metil}formamida

n°24: N-{[1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(3,4-dimetoxibencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-il]metil}formamida

n°25: N-{[1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(3,4-dimetoxibencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-il]metil}acetamida

n°32: 4-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1-carbaldehído

n°33: 4-[3-(3,4-diclorobencil)-6-(2,2-difluoroetoxi)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1-carbaldehído

n°34: 4-[3-(4-clorobencil)-6-(2,2-difluoroetoxi)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1-carbaldehído

n°35: 4-{[6-(2,2-difluoroetoxi)-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il]metil}benzoato de

metilo

n°36: ácido 4-{[6-(2,2-difluoroetoxi)-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il]metil}benzoico

n°37: 4-{[6-(2,2-difluoroetoxi)-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il]metil}-N-(2-

metoxietil)benzamida

n°38: 4-[3-(3,4-dimetoxibencil)-6-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1-carbaldehído

n°39: 4-[6-(2,2-difluoroetoxi)-3-(3-hidroxi-4-metoxibencil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1-

carbaldehído

n°4: 4-[6-(2,2-difluoroetoxi)-3-[3-(2-hidroxietoxi)-4-metoxibencil]-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1-

carbaldehído

n°41: 4-[6-(2,2-difluoroetoxi)-3-(3-etoxi-4-metoxibencil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1-

carbaldehído

n°42: 4-[6-(2,2-difluoroetoxi)-3-[4-metoxi-3-(2-metoxietoxi)bencil]-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1- carbaldehído

n°43: 4-[6-(2,2-difluoroetoxi)-3-(3,4-dimetoxibencil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il]azepan-1-carbaldehído

n°47: 4-[6-(2,2-difluoroetoxi)-3-[3-(3-hidroxipropoxi)-4-metoxibencil]-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin- 1-carbaldehído

n°48: 4-[5-cloro-3-(3,4-dimetoxibencil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1-carbaldehído

n°49: 4-{3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxibencil]-6-(2,2-difluoroetoxi)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il}piperidin-1- carbaldehído

n°5: 2-(5-{[6-(2,2-difluoroetoxi)-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il]metil}-2-

metoxifenoxi)acetamida

n°51: 4-[6-(2,2-difluoroetoxi)-3-(3,4-dimetoxibencil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il]-3-metilpiperidin-1-

carbaldehído

n°52: 3-[6-(2,2-difluoroetoxi)-3-(3,4-dimetoxibencil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il]-8-

azabiciclo[3.2.1]octano-8-carbaldehído

n°55: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il}piperidin-1-carbaldehído

n°56: 4-{3-[4-(ciclopentiloxi)-3-metoxibencil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-

il}piperidin-1 -carbaldehído

n°57: 4-[3-(3-clorobencil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1-

carbaldehído

n°58: 4-[3-(4-clorobencil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1-

carbaldehído

n°59: 4-{3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxibencil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-

il}piperidin-1 -carbaldehído

n°72: 4-[3-(3,4-dimetoxibencil)-6-(2-hidroxietoxi)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1-carbaldehído

n°74: 4-[3-(3,4-diclorobencil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1-

carbaldehído

n°76: 4-{3-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il}piperidin-

1-carbaldehído

n°78: 4-[3-(3-cloro-4-metoxibencil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1- carbaldehído

n°79: 4-[3-(3,4-dimetoxibencil)-6-(2-fluoroetoxi)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1-carbaldehído

n°89: 2-[5-({6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il}metil)-2-

metoxifenoxi]acetamida

n°9: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(3-hidroxi-4-metoxibencil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il}piperidin- 1-carbaldehído

n°91: 4-[3-(3,4-dimetoxibencil)-6-etoxi-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1-carbaldehído

n°97: 4-[5,7-dicloro-3-(3,4-dimetoxibencil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1-carbaldehído

n°12: 4-[7-cloro-3-(3,4-dimetoxibencil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1-carbaldehído

n°18:4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(3-fluoro-4-metoxibencil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il}piperidin-

1-carbaldehído

n°111: 4-[6-(difluorometoxi)-3-(3,4-dimetoxibencil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1-carbaldehído

n°112: 4-[3-(3,4-dimetoxibencil)-6-(1-metiletoxi)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1-carbaldehído

n°114: 4-{8-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[4-metoxi-3-(1-metiletoxi)bencil]-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-

il}piperidin-1 -carbaldehído

n°116: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(3-metoxibencil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il}piperidin-1-

carbaldehído

n°117: 4-{3-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-

il}piperidin-7-carbaldehído

n°118: 4-[3-(3-etoxibencil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1-

carbaldehído

n°124:4-{3-[3-cloro-4-(2-metoxietoxi)bencil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)- il}piperidin-1 -carbaldehído

n°13: 4-[3-(3,4-dietoxibencil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1-

carbaldehído

n°131: 4-[3-(4-etoxi-3-metoxibencil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin- 1-carbaldehído

n°133: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(4-metoxi-3-metilbencil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il}piperidin- 1-carbaldehído

n°134: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-[4-(trifluorometil)bencil]-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il}piperidin- 1-carbaldehído

n°135: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-[4-(trifluorometil)bencil]-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il}piperidin- 1-carbaldehído

n°143: 4-{3-[4-(benciloxi)-3-metoxibencil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-

il}piperidin-1 -carbaldehído

n°145: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(3-metoxi-4-nitrobencil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il}piperidin- 1-carbaldehído

n°155:4-[3-(4-etoxibencil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1-

carbaldehído

n°158: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[4-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-

il}piperidin-1 -carbaldehído

n°16: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(4-morfolin-4-ilbencil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il}piperidin-1- carbaldehído

n°165: 4-[3-(bifenil-4-ilmetil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1-

carbaldehído

n°166: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[4-(metilsulfanyl)bencil]-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il}piperidin- 1-carbaldehído

n°167: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-(4-piridin-3-ilbencil)-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il}piperidin-1-

carbaldehído

n°17: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(3-metoxi-4-metilbencil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il}piperidin- 1-carbaldehído

n°175: 2-[2-(ciclopentiloxi)-5-({6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin- 3(2H)-il}metil)fenoxi]acetamida

n°178: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(3-metoxi-4-propoxibencil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-

il}piperidin-1-carbaldehído

n°183: 2-[2-(ciclopentiloxi)-5-({6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin- 3(2H)-il}metil)fenoxi]-N-metilacetamida

n°184: 2-[2-(ciclopentiloxi)-5-({6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin- 3(2H)-il}metil)fenoxi]-N,N-dimetilacetamida

n°185: 2-[2-(ciclopentiloxi)-5-({6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin- 3(2H)-il}metil)fenoxi]-N-metoxi-N-metilacetamida

n°186; 4-{3-[4-(ciclopentiloxi)-3-etoxibencil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3.4-dihidroquinazolin-1(2H)-

il}piperidin-1-carbaldehído

n°188: 4-{3-[4-(ciclopentiloxi)-3-(1-metiletoxi)bencil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-

1(2H)-il}piperidin-1 -carbaldehído

n°189: 4-{3-[4-(ciclopentiloxi)-3-propoxibencil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-

il}piperidin-1-carbaldehído

n°19: 4-{3-[4-(ciclopentiloxi)-3-hidroxibencil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-

il}piperidin-1-carbaldehído

n°193: 4-{3-[4-(difluorometoxi)-3-metoxibencil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)- il}piperidin-1 -carbaldehído

n°194: 4-{3-[4-(difluorometoxi)-3-etoxibencil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-

il}piperidin-1 -carbaldehído

n°2: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-(4-tiofen-3-ilbencil)-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il}piperidin-1-

carbaldehído

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d¡h¡droquinazol¡n-1(2H)-¡l]p¡per¡d¡n-1-carbaldehído

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n°251: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etox¡]-3-[3-metox¡-4-(2-oxo-2-p¡per¡d¡n-1-¡letox¡)bencil]-2,4-d¡oxo-3,4-

dihidroquinazolin-1 (2H)-il}piperidin-1 -carbaldehído

n°254: 4-{3-[3-etox¡-4-(t¡ofen-2-¡lmetox¡)benc¡l]-6-[2-fluoro-1-(fluoromet¡l)etoxi]-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-1(2H)- il}piperidin-1 -carbaldehído

n° 258 4-[3-(3,4-d¡metox¡benc¡l)-6-[2-fluoro-1-(h¡drox¡met¡l)etox¡]-2,4-d¡oxo-3,4-d¡hidroqu¡nazol¡n-1(2H)-¡l]p¡peridin-1- carbaldehído

n°263: ácido (2R)-2-[2-(c¡clopent¡lox¡)-5-({6-[2-fluoro-1-(fluoromet¡l)etoxi]-1-(1-formilp¡per¡din-4-il)-2,4-d¡oxo-1,4-

d¡h¡droquinazol¡n-3(2H)-il}met¡l)fenox¡]propano¡co

n°264: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluoromet¡l)etox¡]-3-[(1-metil-3-tiofen-2-¡l-1H-p¡razol-5-¡l)metil]-2,4-d¡oxo-3,4-dihidroqu¡nazolin- 1 (2H)-il}piperidin-1 -carbaldehído

n°27: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluoromet¡l)etox¡]-3-[4-(5-metil-1,2,4-oxad¡azol-3-il)bencil]-2,4-d¡oxo-3,4-dihidroqu¡nazolin-

1 (2H)-il}piperidin-1 -carbaldehído

n°275: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluoromet¡l)etox¡]-2,4-d¡oxo-3-(4-p¡r¡m¡d¡n-5-¡lbencil)-3,4-dihidroqu¡nazol¡n-1(2H)-¡l}p¡per¡din-1- carbaldehído

n° 276 4-{6-[2-fluoro-1-(fluoromet¡l)etox¡]-3-[(1-met¡l-3-fenil-1H-p¡razol-5-il)metil]-2,4-d¡oxo-3,4-dihidroqu¡nazolin- 1 (2H)-il}piperidin-1 -carbaldehído

n° 278: 4-{6-[2-fluoro-1 -(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-{[6-(1 H-pirazol-1 -il)pir¡d¡n-3-M]met¡l}-3,4-d¡hidroqu¡nazolin-1(2H)- il}piperidin-1 -carbaldehído

n°279: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluoromet¡l)etox¡]-2,4-d¡oxo-3-[(2-t¡ofen-2-¡lp¡rimidin-5-il)metil]-3,4-d¡h¡droquinazol¡n-1(2H)-

il}piperidin-1 -carbaldehído

n°28: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluoromet¡l)etox¡]-3-[4-(1-metil-1H-p¡razol-3-¡l)benc¡l]-2,4-d¡oxo-3,4-dihidroqu¡nazolin-1(2H)-

il}piperidin-1 -carbaldehído

n°282: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluoromet¡l)etox¡]-3-[4-(3-metil-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)benc¡l]-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droquinazolin-

1 (2H)-il}piperidin-1 -carbaldehído

n°283: ácido [2-(ciclopentiloxi)-5-({6-[2-fluoro-1 -(fluorometil)etoxi]-1 -(1 -formilpiper¡d¡n-4-il)-2,4-d¡oxo-1,4-

dihidroquinazolin-3(2H)-¡l}metil)fenoxi]acético

n°285: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluoromet¡l)etox¡]-2,4-d¡oxo-3-(t¡eno[2,3-b]p¡r¡d¡n-2-¡lmetll)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-1(2H)-

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n°286: 4-{6-[2-fluoro-1 -(fluoromet¡l)etox¡]-2,4-dioxo-3-[(6-fenilpir¡din-3-¡l)metil]-3,4-dihidroquinazolin-1 (2H)-il}piperidin- 1-carbaldehído

n°287: 4-{6-[2-fluoro-1 -(fluorometil)etoxi]-3-[(6-morfolin-4-ilp¡rid¡n-3-il)metil]-2,4-d¡oxo-3,4-dihidroqu¡nazolin-1 (2H)-

il}piperidin-1 -carbaldehído

n°289: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluoromet¡l)etox¡]-2,4-d¡oxo-3-[(6-t¡ofen-2-¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)metll]-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-1(2H)-

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n°292: 4-{6-[2-fluoro-1 -(fluorometil)etoxi]-3-[(1-metil-5-fenil-1 H-pirazol-3-il)met¡l]-2,4-dioxo-3,4-d¡hidroquinazolin-

1 (2H)-il}piperidin-1 -carbaldehído

n°294: 4-({6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etox¡]-1-(1-formilpiperidin-4-¡l)-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazol¡n-3(2H)-

il}met¡l)b¡fenil-2-carbonitrilo

n°295: (2R)-2-[2-(ciclopentiloxi)-5-({6-[2-fluoro-1 -(fluorometil)etoxi]-1 -(1 -form¡lpiperidin-4-¡l)-2,4-dioxo-1,4-

d¡h¡droqu¡nazol¡n-3(2H)-ll}met¡l)fenox¡]-N-met¡lpropanam¡da

n°297: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluoromet¡l)etox¡]-2,4-d¡oxo-3-(4-t¡ofen-2-ilbenc¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-1(2H)-

il}piperidin-1 -carbaldehído

n°298: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluoromet¡l)etox¡]-3-[3-metox¡-4-(morfol¡n-4-¡lmet¡l)benc¡l]-2,4-d¡oxo-3,4-dih¡droqu¡nazol¡n-

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n°326: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)bencil]-2,4-dioxo-3,4-

dihidroquinazolin-1(2H)-il}piperidin-1-carbaldehído

n°327: 4-[3-{4-[(3-clorobencil)oxi]-3-metoxibencil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-

dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1-carbaldehído

n°328: 4-[3-{[6-(3,5-diclorofenil)piridin-3-il]metil}-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)- il]piperidin-1-carbaldehído

n°329: 4-({7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-3(2H)-

il}metil)bifenil-2-carbonitrilo

n°33: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-

il}piperidin-1-carbaldehído

n°331: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-{[6-(3-fluorofenil)piridin-3-il]metil}-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-

1(2H)-il}piperidin-1 -carbaldehído

n°332: 3-[5-({7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-3(2H)-

il}metil)piridin-2-il]benzonitrilo

n°333: 4-[3-(3,4-dietoxibencil)-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-

il]piperidin-1-carbaldehído

n°334: 4-[3-{4-[(4-clorobencil)oxi]-3-metoxibencil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-

dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1-carbaldehído

n°335: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[4-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-

1(2H)-il}piperidin-1-carbaldehído

n°336: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-{[6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]metil}-3,4-

dihidroquinazolin-1(2H)-il}piperidin-1-carbaldehído

n°337: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(4-morfolin-4-ilbencil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-

il}piperidin-1-carbaldehído

n°338: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(3-metoxi-4-propoxibencil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-

il}piperidin-1-carbaldehído

n°339: 4-{3-[4-(1H-bencimidazol-1-il)bencil]-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-

1(2H)-il}piperidin-1-carbaldehído

n°34: 5-({7-fluoro-5-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-3(2H)-

il}metil)-2-metoxibenzonitrilo

n°341: 3-(3,4-dimetoxibencil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-

tetrahidroquinazolina-7-carbonitrilo

n°342: 4-[3-(4-bromobencil)-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin- 1-carbaldehído

n°343: 4-[3-{4-[(3,4-diclorobencil)oxi]-3-(2-metoxietoxi)bencil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-

dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1-carbaldehído

n°344: 4-{3-[4-(benciloxi)bencil]-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-

il}piperidin-1-carbaldehído

n°345: 4-[3-{4-[(3,4-diclorobencil)oxi]-3-etoxibencil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-

dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1-carbaldehído

n°349: 4-[3-{4-[(3,4-diclorobencil)oxi]-3-(2-fluoroetoxi)bencil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-

dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1-carbaldehído

n°35: 4-[3-{4-[(2-cloro-4-fluorobencil)oxi]-3-metoxibencil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-

dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1-carbaldehído

n°351: 4-[3-{4-[(2,4-diclorobencil)oxi]-3-metoxibencil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-

dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1-carbaldehído

n°353: 4-[3-{4-[(2,6-diclorobencil)oxi]-3-metoxibencil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-

dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1 -carbaldehído

n°354: 4-[3-{4-[(2-clorobencil)oxi]-3-metoxibencil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-

dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1 -carbaldehído

n°355: 4-[7-fluoro-3-{4-[(2-fluorobencil)oxi]-3-metoxibencil}-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-

dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1 -carbaldehído

n°357: 2-[(3,4-diclorobencil)oxi]-5-({7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-

dihidroquinazolin-3(2H)-il}metil)benzonitrilo

n°358: 4-[3-{4-[(3,4-diclorofenoxi)metil]-3-metoxibencil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-

dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1 -carbaldehído

n°36: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-[4-(2-feniletil)bencil]-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-

il}piperidin-1 -carbaldehído

n°362: 4-[3-{4-[(4,5-dicloro-2-fluorobencil)oxi]-3-metoxibencil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-

dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1 -carbaldehído

n°369: 4-[3-{4-[(4-clorofenoxi)metil]-3-metoxibencil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-

dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1 -carbaldehído

n°371: 4-[3-{3-cloro-4-[(4-clorobencil)oxi]-5-etoxibencil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-

dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1 -carbaldehído

n°373: 4-[3-{3-cloro-4-[(2,4-diclorobencil)oxi]-5-etoxibencil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-

dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1 -carbaldehído

n°375: 4-[7-fluoro-3-{4-[(4-fluorobencil)oxi]-3-metoxibencil}-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-

dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1 -carbaldehído

n°376: 4-[3-{4-[(3,5-diclorobencil)oxi]-3-metoxibencil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-

dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1 -carbaldehído

n°377: 4-[3-(4-{[4-cloro-3-(trifluorometil)bencil]oxi}-3-metoxibencil)-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-

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n°379: 4-[3-{4-[(3-clorofenoxi)metil]-3-metoxibencil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-

dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1 -carbaldehído

n°38: 4-[3-{4-[(3,5-difluorobencil)oxi]-3-metoxibencil}-7-fluoro-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-

dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1 -carbaldehído

n°381: 4-{3-[4-(benciloxi)-3-metoxibencil]-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-

1(2H)-il}piperidin-1 -carbaldehído

n°382: 4-[3-{4-[(3-cloro-5-fluorobencil)oxi]-3-metoxibencil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-

dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1 -carbaldehído

n°383; 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(3-metoxi-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}bencil)-2,4-dioxo-3,4- dihidroquinazolin-1(2H)-il}piperidin-1 -carbaldehído

n°384: 4-[3-{4-[(2,5-diclorobencil)oxi]-3-metoxibencil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-

dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1 -carbaldehído

n°385: 4-{[4-({7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-3(2H)- il}metil)-2-metoxifenoxi]metil}benzonitrilo

n°386: 3-{[4-({7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-3(2H)- il}metil)-2-metoxifenoxi]metil}benzonitrilo

n°387: 4-[3-{4-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]-3-metoxibencil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-

dihidroquinazolin-1(2H)-il]piperidin-1 -carbaldehído

n°389: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluoromet¡l)etoxi]-3-{4-[(3-h¡drox¡benc¡l)ox¡]-3-metox¡benc¡l}-2,4-d¡oxo-3,4-

dihidroquinazolin-1 (2H)-il}piperidin-1 -carbaldehído

n°39: 4-[7-fluoro-3-{4-[(3-fluorobencil)oxi]-3-metoxibencil}-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-

dihidroquinazolin-1 (2H)-il]piperidin-1 -carbaldehído

n°391: 4-[3-{4-[(3,4-difluorobencil)oxi]-3-metoxibencil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-

dihidroquinazolin-1 (2H)-il]piperidin-1 -carbaldehído

n°392: 4-{3-[4-(5,6-dicloro-1H-bencimidazol-1-il)-3-metoxibencil]-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-

3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il}piperidin-1-carbaldehído

n°393: 3,4-diclorobencenosulfonato de 4-({7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-

1.4- dihidroquinazolin-3(2H)-il}metil)fenilo

n°394: 3,4-diclorobencenosulfonato de 4-({7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometll)etoxi]-1-(1-formilp¡peridin-4-ll)-2,4-d¡oxo-

1.4- d¡hidroquinazolln-3(2H)-il}metil)-2-metoxifenllo

n°43: 3,4-dicloro-N-[4-({7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etox¡]-1-(1-formllp¡peridin-4-¡l)-2,4-dioxo-1,4-

dihidroquinazolin-3(2H)-il}metil)-2-metoxifenil]benzamlda

en el estado de base o de sal de adición a un ácido.