AGENTES ANTIINFLAMATORIOS.

Utilización de un compuesto de fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento destinado a tratar un trastorno antinflamatorio:

en la que X es -CO-Y-(R 1 )n o SO2-Y-(R 1 )n; Y es un grupo cicloalquilo o policicloalquilo (tal como un grupo adamantilo, adamantanometilo, biciclooctilo, ciclohexilo o ciclopropilo); o es un grupo cicloalquenilo o policicloalquenilo; cada R1 se selecciona independientemente de hidrógeno o un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo o alquilamino con un número de átomos de carbono comprendido entre 1 y 20 (por ejemplo entre 5 y 20 átomos de carbono, entre 8 y 20 átomos de carbono, entre 9 y 20 átomos de carbono, entre 10 y 18 átomos de carbono, entre 12 y 18 átomos de carbono, entre 13 y 18 átomos de carbono, entre 14 y 18 átomos de carbono, entre 13 y 17 átomos de carbono); o cada R 1 se selecciona independientemente de entre un radical flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, oxialquilo, amino, aminoalquilo, aminodialquilo; y n es cualquier número entero comprendido entre 1 y m, siendo m el número máximo de sustituciones posibles en el grupo cíclico Y; o alternativamente R 1 se selecciona de entre un radical peptídico que presenta entre 1 y 4 partes peptídicas unidas entre sí mediante enlaces peptídicos

La presente invención se refiere a la utilización de los derivados de la 3-aminocaprolactama para preparar un medicamento destinado a prevenir o tratar trastornos inflamatorios.

La inflamación es un elemento importante de la defensa fisiológica del hospedador. Cada vez más, sin embargo, resulta evidente que las respuestas inflamatorias inadecuadas temporales o espaciales desempeñan un papel en una amplia gama de enfermedades, entre ellas aquellos con un componente leucocítico obvio (tales como las enfermedades autoinmunitarias, el asma o la aterosclerosis) y asimismo en las enfermedades en las que tradicionalmente no se han considerado que intervenían los leucocitos (tales como la osteoporosis o la enfermedad de Alzheimer).

Las quimiocinas constituyen una gran familia de moléculas de señalización con homología con la interleucina-8 que se han implicado en la regulación de la circulación de leucocitos, tanto en condiciones fisiológicas como en patológicas. Con más de cincuenta ligandos y veinte receptores implicados en la señalización de quimiocinas, el sistema dispone de la densidad de la información necesaria para dirigir los leucocitos a través de los complejos procesos de regulación inmunitaria de la médula ósea, hacia la periferia y a continuación de vuelta a través de los órganos linfáticos secundarios. Sin embargo, dicha complejidad del sistema de las quimiocinas ha obstaculizado en un primer momento los enfoques farmacológicos para modular la respuesta inflamatoria mediante el bloqueo de los receptores de las quimiocinas. Ha resultado difícil determinar qué receptor(es) de las quimiocinas se ha(n) de inhibir para producir un beneficio terapéutico en una enfermedad inflamatoria determinada.

Más recientemente, se ha descrito una familia de agentes que bloquean la señalización de una amplia gama de quimiocinas simultáneamente: Reckless et al, Biochem J. (1999) 340: 803-811. Se descubrió que el primero de dichos agentes, un péptido denominado "péptido 3", inhibía la migración de los leucocitos provocada por 5 quimiocinas distintas, mientras que no alteraba la migración como respuesta a otros factores quimiotácticos (como fMLP o TGF-β). Dicho péptido, y sus análogos tales como el NR58-3.14.3 (es decir, la secuencia ID N.º 1 c(DCysDGln-Dlle-DTrp-Dlys-DGln-DLys-Dpro-DASP-DLeu-DCys)-NH2), se denominan colectivamente "inhibidores de las quimiocinas de amplio espectro" (BSCI). Grainger et al., Biochem. Pharm. 65 (2003) 1027-1034 han demostrado posteriormente que los BSCI presentan una actividad antinflamatoria potencialmente útil en una gama de modelos de enfermedades con animales. Resulta interesante que el bloqueo simultáneo de una pluralidad de quimiocinas no está aparentemente relacionado con la toxicidad aguda o crónica, lo que sugiere que este enfoque puede constituir una estrategia útil para desarrollar nuevos medicamentos antiinflamatorios con unos beneficios similares a los de los esteroides, pero con menos efectos secundarios.

Sin embargo, los péptidos y derivados peptoides tales como el NR58-3.14.3, pueden no resultar óptimos para utilizar in vivo. Resultan muy costosos de sintetizar y presentan unas propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas relativamente desfavorables. Por ejemplo, el NR58-3.14.3 no se encuentra biodisponible por vía oral y se elimina del plasma sanguíneo con un período de vida media inferior a 30 minutos tras la inyección intravenosa.

Se han adoptado dos estrategias en paralelo para identificar nuevas preparaciones que conserven las propiedades antinflamatorias del péptido 3 y el NR58-3.14.3, pero que mejoren las características para su utilización como productos farmacéuticos. En primer lugar, se han desarrollado diversos análogos del péptido, algunos de los cuales presentan una vida media en plasma superior a la del NR58-3.14.3 y que resultan considerablemente más económicos de sintetizar. En segundo lugar, una estructura detallada: se ha realizado el análisis de la actividad de los péptidos para identificar los farmacóforos calve y diseñar pequeñas estructuras no peptídicas que conserven las propiedades beneficiosas del péptido original.

Este segundo enfoque produjo diversas series de compuestos estructuralmente distintos que conservan las propiedades antinflamatorias de los péptidos, entre ellos los derivados de 16-amino y 16-aminoalquilo del alcaloide yohimbina, así como diversas 3-aminoglutarimidas N-sustituidas. (Referencia: Fox et al, J Med. Chem. 45 (2002) 360-370: WO 99/12968 y WO 00/42071) Todos estos compuestos son inhibidores de las quimiocinas de amplio espectro que conservan la selectividad sobre quimiotácticos no quimiocinas y se ha demostrado que un cierto número de los mismos bloquea las inflamaciones agudas in vivo.

El más potente y selectivo de dichos compuestos resultó la (S)-3-(undec-10-enoil)-aminoglutarimida (NR58, 4), que inhibe la migración provocada por las quimiocinas in vitro con una dosis media efectiva (ED50) de 5 nM. Sin embargo, los estudios posteriores revelaron que el anillo de la aminoglutarimida era susceptible a la apertura enzimática del anillo en suero. Por consiguiente, en el caso de algunas aplicaciones (por ejemplo, cuando la inflamación en tratamiento es crónica, tal como en las enfermedades autoinmunitarias) dichos compuestos pueden no presentar propiedades óptimas, y un compuesto más estable con propiedades antinflamatorias similares pueden resultar superior.

En una estrategia para identificar dichos análogos estables, se han analizado diversos derivados de la (S)-3-(undec10-enoil)-aminoglutarimida con respecto a su estabilidad en suero. Uno de dichos derivados, el análogo 6-desoxo Se han descrito en la técnica derivados amida de la 3-aminocaprolactama. Por ejemplo:

- La solicitud de patente japonesa n.º 09087331 describe derivados amida de la 3- aminocaprolactama en los que la cadena lateral amida alquilo puede comprender entre 2 y 30 átomos de carbono. Dichos compuestos se han presentado como agentes de gelificación de aceite.

- La patente US n.º 6.395.282 describe conjugados inmunógenos que comprenden una molécula transportadora acoplada a un autoinductor de una bacteria gramnegativa, en la que el autoinductor puede ser una amida derivada de la 3-aminocaprolactama en la que la cadena lateral de amida alquilo puede comprender hasta 34 átomos de carbono. Sin embargo, se da a conocer un uso terapéutico únicamente para los conjugados y no para los derivados amida aislados.

- Un artículo de Weiss et al. (Research Communications in Psychology, Psychiatry and Behavior ["Información sobre Investigación en Psicología, Psiquiatría y Comportamiento"] (1992), 17 (3-4), 153-159) da a conocer una serie de derivados amida de la 3-aminocaprolactama, y entre otros, la 3-hexanamido-DL-ε-caprolactama y la 3dodecanamido-DL-ε-caprolactama. Dichos compuestos se presentan como disponiendo únicamente de actividad in vitro, pero sin efectos significativos in vivo.

- Angelucci et al., (J. Medicinal Chemistry) (1993), 36(11), 1511-1519) dan a conocer la síntesis de una serie de 3(acilamino)-ε-caprolactama y 3-(acilamino)-pirrolidinonas. Determinados compuestos se invirtieron con distintos grados de amnesia provocada mediante choque electroconvulsivo y escopolamina, aplicando una evitación pasiva gradual en ratones.

En otras palabras, a pesar de que se conocen realmente en la técnica algunos derivados alquilamida de la 3aminocaprolactama, no se ha descrito un uso farmacéutico real para los derivados amida de la 3-aminocaprolactama que comprenden un grupo cicloalquilo o policicloalquilo o un grupo cicloalquenilo o policiloalquenilo

La presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula general (I), o una sal farmacéuticamente 25 aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento destinado a tratar trastornos inflamatorios:

**(Ver fórmula)**

en la que

X es -CO-Y-(R1)n o SO2-Y-(R1)n;

Y es un grupo cicloalquilo o policicloalquilo (tal como un grupo adamantilo, adamantanemetilo, biciclooctilo, 30 ciclohexilo o ciclopropilo);

o es un grupo cicloalquenilo o policicloalquenilo;

cada R1 se selecciona independientemente de entre hidrógeno o un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo o alquilamino con un número de átomos de carbono comprendido entre 1 y 20 (por ejemplo entre 5 y 20 átomos de carbono, entre 8 y 20 átomos de carbono, entre 9 y 20 átomos de carbono, entre 10 y... [Seguir leyendo]

1. Utilización de un compuesto de fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento destinado a tratar un trastorno antinflamatorio:

**(Ver fórmula)**

en la que

5 X es -CO-Y-(R1)n o SO2-Y-(R1)n;

Y es un grupo cicloalquilo o policicloalquilo (tal como un grupo adamantilo, adamantanometilo, biciclooctilo, ciclohexilo o ciclopropilo);

o es un grupo cicloalquenilo o policicloalquenilo;

cada R1 se selecciona independientemente de hidrógeno o un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo o alquilamino con un número de átomos de carbono comprendido entre 1 y 20 (por ejemplo entre 5 y 20 átomos de carbono, entre 8 y 20 átomos de carbono, entre 9 y 20 átomos de carbono, entre 10 y 18 átomos de carbono, entre 12 y 18 átomos de carbono, entre 13 y 18 átomos de carbono, entre 14 y 18 átomos de carbono, entre 13 y 17 átomos de carbono);

o cada R1 se selecciona independientemente de entre un radical flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, oxialquilo, amino, 15 aminoalquilo, aminodialquilo; y

n es cualquier número entero comprendido entre 1 y m, siendo m el número máximo de sustituciones posibles en el grupo cíclico Y; o

alternativamente R1 se selecciona de entre un radical peptídico que presenta entre 1 y 4 partes peptídicas unidas entre sí mediante enlaces peptídicos.

2. Utilización de un compuesto de fórmula general (I') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento destinado a tratar un trastorno antinflamatorio:

**(Ver fórmula)**

en la que X tiene el mismo significado anterior.

3. Composición farmacéutica que comprende, como principio activo, un compuesto de fórmula (I) o una sal 25 farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un excipiente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable:

**(Ver fórmula)**

en la que Y es un grupo cicloalquilo o policicloalquilo (tal como un grupo adamantilo, adamantanometilo, biciclooctilo, ciclohexilo o ciclopropilo);

o es un grupo cicloalquenilo o policicloalquenilo; cada R1 se selecciona independientemente de hidrógeno o un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo o alquilamino con un número de átomos de carbono comprendido entre 1 y 20 (por ejemplo entre 5 y 20 átomos de carbono, entre 8 y 20 átomos de carbono, entre 9 y 20 átomos de carbono, entre 10 y 18 átomos de carbono, entre 12 y 18 átomos de carbono, entre 13 y 18 átomos de carbono, entre 14 y 18 átomos de carbono, entre 13 y 17 átomos de carbono); o cada R1 se selecciona independientemente de entre un radical flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, oxialquilo, amino, aminoalquilo, aminodialquilo; y

n es cualquier número entero comprendido entre 1 y m, siendo m el número máximo de sustituciones posibles en el grupo cíclico Y; o

alternativamente R1 se selecciona de entre un radical peptídico que presenta entre 1 y 4 partes peptídicas unidas 15 entre sí mediante enlaces peptídicos (por ejemplo, un radical peptídico de 1 a 4 aminoácidos).

4. Composición farmacéuticamente aceptable que comprende, como principio activo, un compuesto de fórmula (I') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un excipiente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable:

**(Ver fórmula)**

20 en la que X tiene el mismo significado anterior.

5. Compuesto de fórmula general (I):

**(Ver fórmula)**

en la que

X es -CO-Y-(R1)n o SO2-Y-(R1)n; Y es un grupo cicloalquilo o policicloalquilo (tal como un grupo adamantilo, adamantanometilo, biciclooctilo, ciclohexilo o ciclopropilo);

o es un grupo cicloalquenilo o policicloalquenilo;

cada R1 se selecciona independientemente de hidrógeno o un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo o alquilamino con un número de átomos de carbono comprendido entre 1 y 20 (por ejemplo entre 5 y 20 átomos de carbono, entre 8 y 20 átomos de carbono, entre 9 y 20 átomos de carbono, entre 10 y 18 átomos de carbono, entre 12 y 18 átomos de carbono, entre 13 y 18 átomos de carbono, entre 14 y 18 átomos de carbono, entre 13 y 17 átomos de carbono);

o cada R1 se selecciona independientemente de entre un radical flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, oxialquilo, amino, aminoalquilo, aminodialquilo; y

alternativamente R1 se selecciona de entre un radical peptídico que presenta entre 1 y 4 partes peptídicas unidas entre sí mediante enlaces peptídicos.

6. Compuesto de fórmula general (I'):

**(Ver fórmula)**

en la que X tiene el mismo significado anterior.

7. Compuestos, composiciones y utilizaciones de los compuestos de fórmula general (I) o (I'), o sus sales farmacéuticamente aceptables, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que el anillo o anillos de Y limitan los ángulos de enlace en el carbono α para que sean sustancialmente tetraédricos (es decir, enlaces híbridos sp3).

8. Utilización según la reivindicación 1, o composición farmacéutica según la reivindicación 3 o compuesto según la reivindicación 5, en el que el compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste en:

- (S)-3-(ciclohexanocarbonil)aminocaprolactama; 15 - (S)-3-(1'-metilciclohexanocarbonil)aminocaprolactama;

- (S)-3-(ciclohex-1'-enecarbonil)aminocaprolactama;

- (S)-3-(trans-4'-pentilciclohexano-1-carbonilo)aminocaprolactama;

- (S)-3-(4'-pentil[2,2,2]biciclooctano-1-carbonil)aminocaprolactama;

- (S)-3-(1'-adamantanocarbonil)aminocaprolactama; 20 - (S)-3-(1'-adamantanilmetanocarbonil)aminocaprolactama;

- (S)-3-(3'-cloro-1'-adamantanocarbonil)aminocaprolactama;

- (S)-3-(3',5'-dimetil-1'-adamantanocarbonil)aminocaprolactama;

- (S)-3-(3',5',7'-trimetil-1'-adamantanocarbonil)aminocaprolactama;

y análogos sulfonilo de los mismos; 25 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

9. Utilización según la reivindicación 1, o composición farmacéutica según la reivindicación 3 o compuesto según la reivindicación 5, en el que el compuesto es (S)-3-(1'-adamantanocarbonil)aminocaprolactama y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

10. Utilización de un compuesto de fórmula (I) o (I') según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 8 y 9 en el que el

30 trastorno inflamatorio se selecciona de entre el grupo que consiste en enfermedades autoinmunitarias, trastornos vasculares, infección o replicación vírica, asma, osteoporosis (baja densidad mineral ósea), crecimiento tumoral, artritis reumatoide rechazo en el trasplante de órganos y/o funcionamiento retardado del injerto o del órgano, un trastorno caracterizado por un nivel elevado de TNF-α, soriasis, heridas cutáneas, trastornos provocados por parásitos intracelulares, alergias, la enfermedad de Alzheimer, depresión de la respuesta inmunitaria, esclerosis múltiple, ELA (esclerosis lateral amiotrófica), fibrosis y formación de adherencias.

11. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 3, 4, 8 0 9, o compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9 para utilizar en un método de tratamiento, mejora o profilaxis de los síntomas de una enfermedad inflamatoria (comprendiendo la reacción inflamatoria adversa a cualquier agente).

12. Compuestos, composiciones y utilizaciones de los compuestos de fórmula general (I) o (I'), o sus sales farmacéuticamente aceptables, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el sustituyente R1 no es un grupo alquilo de cadena lineal.

13. Compuestos, composiciones y utilizaciones de los compuestos de fórmula general (I) o (I'), o sus sales farmacéuticamente aceptables, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el sustituyente R1 es un grupo alquilo de cadena ramificada.

14. Compuestos, composiciones y utilizaciones de los compuestos de fórmula general (I) o (I'), o sus sales farmacéuticamente aceptables, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el sustituyente R1 no es un grupo alquilo.