Agente antitumoral.

Un compuesto de colestanol representado por la siguiente Fórmula (1):**Fórmula**

un complejo de inclusión con ciclodextrina que contiene el compuesto para uso como agente anticanceroso

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2006/317316.

Solicitante: OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 2-9, KANDA-TSUKASAMACHI, CHIYODA-KU TOKYO 101-8535 JAPON.

Inventor/es: NAKAGAWA, TAKASHI, YAZAWA,SHIN, NISHIMURA,TOUYOU.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/704 (unidos a un sistema carbocíclico condensado, p. ej. senósidos, tiocolcicósidos, escina, daunorubicina, digitoxina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > ESTEROIDES (seco-steroides C07C) > C07J9/00 (Esteroides normales que contienen carbono, hidrógeno, halógeno u oxígeno, sustituidos en posición 17beta por una cadena de más de dos átomos de carbono, p. ej. colano, colestano, coprostano)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/127 (Liposomas)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/40 (Ciclodextrinas; Sus derivados)

PDF original: ES-2459767_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Agente antitumoral

Campo de la técnica La presente invención se refiere a un fármaco que contiene un compuesto de azúcar-colestanol como principio activo.

Técnica anterior

Un compuesto de azúcar-colestanol, en el que GlcNAc-Gal-, GlcNAc-Gal-Glc-, Fuc-Gal-, Gal-Glc-, o Gal- se une a colestanol que tiene un doble enlace carbono-carbono saturado en el anillo B del colesterol, exhibe una excelente actividad antitumoral (véanse los Documentos de patente 1, 2 y 3) .

La mayoría de estos compuestos de azúcar-colestanol que consisten en al menos dos restos de cadena de azúcar exhiben actividades antitumorales. No obstante, estos compuestos requieren un proceso complicado para la síntesis y un coste de producción mayor a medida que el número de restos de cadenas de azúcar aumenta. Al mismo tiempo, hasta la fecha se ha notificado un compuesto de azúcar-colestanol que tiene galactosa como un solo resto de azúcar, pero su actividad todavía sigue siendo insatisfactoria. Adicionalmente, estos compuestos de azúcarcolestanol comparten el mismo problema en cuanto a que generalmente son insolubles en agua.

Por tanto, ha habido una demanda creciente de un nuevo compuesto de azúcar-colestanol que tenga un número pequeño de restos de cadena de azúcar corta, exhiba bastante actividad anticancerosa y sea excelente en cuanto a su solubilidad.

Un compuesto de colestanol que tiene N-acetil-D-glucosamina (GlcNAc) como resto de cadena de azúcar es un compuesto conocido (véase el Documento no patente 1) , pero todavía no se ha realizado ningún informe sobre su bioactividad.

[Documento de patente 1] JP-A-11 - 60592 [Documento de patente 2] JP-A-2000 - 191685 [Documento de Patente 3] WO 2005/007172 panfleto [Documento no patente 1 ] Estudios sobre esteroides. Parte CXXXXV. Síntesis de colesterol y colestanoles conjugados. (1979) , 27 (8) , 1926 - 31.

Divulgación de la invención

Problemas que ha de resolver la invención Un objeto de la invención es proporcionar un compuesto de azúcar-colestanol que se puede sintetizar fácilmente y que exhibe una actividad antitumoral satisfactoria.

Medios para resolver los problemas En un azúcar-colestanol, no se reconoce actividad antitumoral sobre su resto de cadena de azúcar o resto de colestanol, de modo que la totalidad de la estructura del azúcar-colestanol es esencial para la expresión de actividad antitumoral. Pero ha sido extremadamente difícil deducir el número o el tipo de restos de cadena de azúcar de la estructura correlacionada. En una circunstancia de este tipo, los presentes inventores han hallado que un compuesto de colestanol representado por la fórmula descrita más adelante (1) , que tiene GlcNAc como único resto de azúcar, exhibe una fuerte actividad inhibidota contra el crecimiento de las células cancerosas. Los presentes inventores también han hallado que el compuesto de colestanol, cuando está en forma de un complejo de inclusión de ciclodextrina o una preparación liposómica, puede superar el inconveniente atribuible a la insolubilidad y que este compuesto es mucho más eficaz con respecto a la actividad mencionada anteriormente.

De acuerdo con esto, la presente invención proporciona:

1) Un compuesto de colestanol representado por la siguiente Fórmula (1) : o un complejo de inclusión con ciclodextrina que contiene el compuesto para uso como agente anticanceroso. 2) Una formulación liposómica que contiene el compuesto de colestanol.

3) Un complejo de inclusión de ciclodextrina que contiene el compuesto de colestanol. 4) Uso del compuesto de colestanol o un complejo de inclusión con ciclodextrina que contiene el compuesto para producir un agente anticanceroso.

También se describe un procedimiento para prevenir o tratar el cáncer, caracterizado por que comprende la 10 administración del compuesto de colestanol o un complejo de inclusión de ciclodextrina que contiene el compuesto.

Efectos de la invención El compuesto de colestanol usado en la presente invención exhibe excelentes efectos antitumorales y se puede sintetizar fácilmente en comparación con el caso de un compuesto de azúcar-colestanol convencional. Por tanto, el compuesto de colestanol es útil como fármaco para prevenir o tratar el cáncer. Un complejo de inclusión de ciclodextrina o formulación liposómica que contiene el compuesto de colestanol exhibe una solubilidad excelente y es considerablemente eficaz en cuanto a que el compuesto exhibe actividad anticancerosa.

Mejor modo para llevar a cabo la invención El compuesto de colestanol usado en la presente invención, que es un compuesto conocido (véase el Documento no patente 1) , se puede producir mediante, por ejemplo, el procedimiento siguiente.

Específicamente, el compuesto de colestanol usado en la presente invención se puede producir a partir de 4metoxifenil-3, 4, 6-tri-O-acetil-2-desoxi-2-ftalimido-β-D-glucopiranósido mediante cuatro etapas (véase el Ejemplo de Producción descrito más adelante) .

El resto de cadena de azúcar del compuesto de colestanol es, preferentemente, GlcNAcβ-. Por tanto, el compuesto de colestanol usado en la presente invenció es, preferentemente, 5-α-colestan-3β-il-2-acetamido-2-desoxi-β-Dglucopiranósido (1a) .

El compuesto de colestanol usado en la presente invención se puede incluir fácilmente en un compuesto de ciclodextrina o in derivado del mismo para formar un complejo. La ciclodextrina no está necesariamente adaptada a todos los compuestos insolubles, ya que, de forma concebible, la formación de un complejo de inclusión de ciclodextrina se ve afectada por el tamaño de una molécula invitada que se va a incluir, la interacción de van der Waals entre la molécula invitada y la ciclodextrina o los puentes de hidrógeno entre la molécula invitada y los grupos hidroxilo de la ciclodextrina. No obstante, la ciclodextrina puede formar un buen complejo de inclusión con el compuesto de colestanol usado en la presente invención.

Ejemplos de la ciclodextrina empleada para formar el complejo de inclusión de ciclodextrina de la presente invención incluyen complejos de ciclodextrina tal como α-ciclodextrina, β-ciclodextrina y γ-ciclodextrina; y derivados de ciclodextrina tales como metil-β-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina, monoacetil-β-ciclodextrina y 2hidroxipropil-γ-ciclodextrina. De estos, se prefiere la 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina para obtener una mejor solubilidad.

El complejo de inclusión de ciclodextrina se puede preparar mediante, por ejemplo, el procedimiento siguiente. una solución acuosa adecuada (p. ej, de 20 a 40%) de un compuesto de ciclodextrina o un derivado de la misa y el compuesto de colestanol usado en la presente invención se añade a la solución acuosa, seguida de agitación de la mezcla resultante.

No se impone ninguna limitación concreta sobre la cantidad del compuesto de colestanol a añadir, de modo que el compuesto de colestanol puede formar un complejo de inclusión con ciclodextrina. Generalmente, la cantidad es de 1 a 50% en masa, preferentemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 30% en masa.

El complejo de inclusión con ciclodextrina formado de este modo es fácilmente soluble en agua y, por tanto, exhibe sus efectos con eficacia in vivo. El complejo de inclusión con ciclodextrina también es ventajoso en cuanto a que se puede evaluar con fiabilidad en un sistema de ensayo in vitro.

Una formulación liposómica preparada a partir del compuesto de colestanol usado en la presente invención se puede liberar con eficacia en un sitio en el que se van a mostrar los efectos del compuesto. La formulación liposómica también se puede evaluar con fiabilidad en... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de colestanol representado por la siguiente Fórmula (1) :

un complejo de inclusión con ciclodextrina que contiene el compuesto para uso como agente anticanceroso.

2. Una formulación liposómica que contiene un compuesto de colestanol como se describe en la reivindicación 1. 10

3. Un complejo de inclusión de ciclodextrina que contiene un compuesto de colestanol como se describe en la reivindicación 1.

4. Un complejo de inclusión de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la ciclodextrina es 2-hidroxipropil-β15 ciclodextrina.

5. Uso de un compuesto de colestanol representado por la siguiente Fórmula (1) :

o un complejo de inclusión con ciclodextrina que contiene el compuesto para producir un agente anticanceroso.