Regímenes para viscosuplementación intraarticular.

Un viscosuplemento que comprende hilano G-F 20 para su uso en el tratamiento del dolor de las articulaciones en un sujeto,

en el que se usa una administración intraarticular única de 4 ml o más del viscosuplemento y en el que se trata el dolor de articulación de rodilla asociado con osteoartritis.

Regímenes para viscosuplementación intraarticular Campo de la invención La presente invención se refiere a reumatología y ortopedia. Más específicamente, la invención se refiere al tratamiento de la patología del cartílago (por ejemplo, osteoartritis) por viscosuplementación.

Antecedentes de la invención La osteoartritis (OA) es un trastorno degenerativo progresivo caracterizado por la descomposición del cartílago en las articulaciones, un deterioro del líquido sinovial presente en las uniones articulares y una osteoesclerosis subcondrial acompañada por la formación de osteofitos. Con frecuencia, los pacientes con OA presentan un dolor fuerte que afecta a muchos aspectos de su vida diaria. La prevalencia de la OA aumenta con la edad siendo probable que más de 60% de los que tienen 60 años o más tengan alguna anormalidad de los cartílagos (Bjelle (1982) , Scand. J. Rheumatol. Suppl. 43:35-48) . La OA se ha convertido en la forma más costosa de la artritis, representando colectivamente hasta el 1-2, 5% del producto nacional bruto de las naciones occidentales (Reginster (2002) Rheumatology, 41 (Supp. 1) :3-6) .

El líquido sinovial lubrica y protege las superficies intraarticulares de las articulaciones. El líquido está compuesto principalmente por el polisacárido de alto peso molecular hialuronano (HA, sal sódica del ácido hialurónico, conocido también como hialuronato sódico) . La concentración de HA en el líquido sinovial de la articulación humana normal es de aproximadamente 3 mg/ml. El HA consiste en unidades repetidas de disacárido de Nacetilglucosamina y glucuronato sódico (Fig. 1) . El HA en el líquido sinovial normal de las articulaciones con un peso molecular total (PM) de 5 MDa (Balazs y otros (1983) , J. Rheumatol. Suppl., 39:3-9) . En pacientes de OA, la concentración y el peso molecular de HA en el líquido sinovial disminuye, lo que da por resultado una capacidad disminuida del líquido para proteger el cartílago.

La inyección intraarticular de una solución elastoviscosa que contiene HA de alto peso molecular ha revelado que restaura la homeostasis normal de la articulación dañada. Este procedimiento, llamado viscosuplementación, ha demostrado ser eficaz para reducir el dolor e intensificar la función articular (véase, por ejemplo, Balazs y otros (1993) , J. Rheumatol Suppl. 39:3-9; Wobig (1998) , Clin. Ther., 20 (3) ; 410-423) .

Hay disponibles en el mercado diversos viscosuplementos basados en HA y se están desarrollando nuevos productos. Los viscosuplementos varían en varias características, incluidas, por ejemplo, la fuente de HA (derivadas de animales o bacterias) la concentración y el PM del HA, y el tipo y grado de reticulación química usada, si se ha usado. Usualmente, la mayoría de los viscosuplementos contienen 5-15 mg/ml de HA y, una vez inyectados, tienen una semivida de residencia de entre horas y varios días. Tales viscosuplementos se inyectan en la rodilla en 2-3 volúmenes de unidad en una serie de tres a cinco inyecciones por cada semana. En algunos casos, el alivio del dolor se produce en unos pocos días, continúa progresando unas pocas semanas y con frecuencia dura varios meses, incluso hasta un año. Por ejemplo, una viscosuplementación en rodilla con Synvisc (hilano G-F20; Genzyme Corp., Cambridge, MA) , administrado tres veces a 2 ml por semana ha demostrado ser al menos tan buena, o mejor, que una terapia oral completa con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) más antrocentesis a lo largo de 6 meses (Adams y otros (1955) Osteoarthritis and Cartilage, 3: 213-225) y más eficaz que un placebo salino o controles de artrocentesis (Moreland (1993) , Am. Coll. Rheumatol. (57th. Ann. Sci. Meeting, 7-11 nov., San Antonio, TX) , 165; Wobig (1998) Clin. Ther., 20 (3) : 410-423) .

Se ha creído que las series de inyecciones multiples son esenciales para un efecto prolongado (de seis meses a un año) sobre el dolor osteoartrítico principalmente por la corta semivida de residencia intraarticular de la mayoría de los viscosuplementos (Peyron (1993) , J. Rheumatol., 20 (Suppl. 39) :10-15) . Por ejemplo, una semivida de residencia intraarticular de 1% de HA con un PM medio de 1, 7-2, 6 MDa es de 11 horas, según se ha determinado para conejos. A medida que crece el PM del HA, crece la semivida (por ejemplo, 1% de hilano A que contiene 0, 4% de HA, en el que el PM medio del HA es de 6 MDa, tiene una semivida de residencia de 1, 2 + 1 día) . Sin embargo, incluso un sol insoluble, tal como hilano B que contiene 0, 4% de HA, tiene una semivida de residencia relativamente corta, de 7, 7+1 día. Congruentemente con los datos de semivida, tres inyecciones de 2 ml de Synvisc en una rodilla con OA demostraron ser significativamente más eficaces para reducir el dolor de OA que dos inyecciones de 2 ml (Scale y otros (1994) Curr. Ther. Res., 55 (3) :220-232) .

Para el tratamiento con Synvisc de pacientes con OA de cadera, la dosis recomendada es una inyección de 2 ml con una segunda inyección opcional administrada entre un mes y tres meses si se experimenta un alivio del dolor insuficiente (Chevalier (2000) , Am. Coll. Rheumatol. (64 th. Annual Scientific Meeting, 30 oct-3 nov., Filadelfia, PA) ) . En pacientes con OA en cadera, una sola inyección intraarticular de 2 ml de Synvisc tuvo un efecto sitomático inmediato significativo y sostenido, en la mayoría de pacientes tratados durante hasta tres meses

(duración del estudio) . No se ha investigado si mayores volúmenes de viscosuplementos tales como Synvisc (por ejemplo, 4, 6 ml) podrían ofrecer una eficacia equivalente o mejor con menos inyecciones en comparación con la inyección múltiple de 2-3 ml o una sola inyección de 2 ml. En la medida en que se conoce, el uso de volúmenes mayores comporta un riesgo de efectos locales adversos tales como dolor, hinchamiento y derrame.

DurolaneMC (Q-Med AB, Uppsala, Suecia) es el único viscosuplemento recomendado para inyectar una sola vez, con 3 ml. Es un viscosuplemento epoxirreticulado con una semivida más larga (4 semanas) y una concentración de HA más alta (20 mg/ml) . Se cree que el tiempo de residencia prolongado permite reducir el número de inyecciones. Pero una sola inyección de DurolaneMC no demostró beneficios estadísticos sobre el placebo (Altman y otros (2004) , Osteoarthritis and Cart., 12:642-649) .

Así, antes de la presente invención, se desconocía si una inyección única de un viscosuplemento basado en HA, en particular uno de una vida de residencia corta, puede producir el deseado efecto terapéutico a largo plazo.

El uso de menos inyecciones ofrece ventajas sobre las inyecciones múltiples, incluidos evitación de efectos adversos, costes reducidos, y mejor aceptación por el paciente. Existe una necesidad continua de desarrollar nuevos tratamientos de viscosuplementación que proporcionen un alivio eficaz a pacientes de OA sin necesitar inyecciones múltiples.

Sumario de la invención La invención proporciona un viscosuplemento que comprende hilano G-F 20 para uso en el tratamiento del dolor de las articulaciones en un sujeto, en el que se usa una administración intraarticular única de 4 ml o más del viscosuplemento y en el que se trata el dolor de articulación de rodilla asociado con osteoartritis.

La invención proporciona también el uso de hilano G-F 20 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor en las articulaciones en un sujeto, en el que se usa una administración intraarticular única de 4 ml o más del viscosuplemento y en el que se trata el dolor de articulación de rodilla asociado con osteoartritis.

Asimismo se proporciona un dispositivo de viscosuplementación, que comprende una jeringa precargada de un solo uso que contiene 4 ml o más de hilano G_F 20.

La invención está basada, al menos en parte, en el descubrimiento de que una sola inyección intraarticular de un volumen mayor de un viscosuplemento proporciona beneficios terapéuticos a largo plazo comparables a los producidos por inyecciones en serie de volúmenes menores. En un estudio realizado en conexión con la inyección, un grupo de pacientes con OA de rodilla recibió la secuencia estándar de tres inyecciones de 2 ml de Synvisc en la rodilla durante un período de tres semanas, mientras que otro grupo recibió una sola inyección de 6 ml en condiciones idénticas. Sorprendentemente, la eficacia terapéutica, según evaluación a 26 semanas después del tratamiento, se encontró que era comparable en ambos grupos. Así, una sola inyección de un volumen mayor de un viscosuplemento, tal como Synvisc, puede ser tan eficaz como varias inyecciones de menor volumen, mientras que se mantiene el mismo perfil de seguridad.

En una realización de la invención, el viscosuplemento es... [Seguir leyendo]

1. Un viscosuplemento que comprende hilano G-F 20 para su uso en el tratamiento del dolor de las articulaciones en un sujeto, en el que se usa una administración intraarticular única de 4 ml o más del viscosuplemento y en el que se trata el dolor de articulación de rodilla asociado con osteoartritis.

2. Uso de hilano G-F 20 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor en las articulaciones en un sujeto, en el que se usa una administración intraarticular única de 4 ml o más del viscosuplemento y en el que se trata el dolor de articulación de rodilla asociado con osteoartritis.

3. El viscosuplemento para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en el que el sujeto es humano.

4. El viscosuplemento para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en el que se usa una única dosis de 6 ml de hilano G-F 20 en el tratamiento del dolor osteoartrítico de la articulación de rodilla en un sujeto humano por inyección intraarticular.

5. Un dispositivo de viscosuplementación, que compren una jeringa precargada de un solo uso que contiene 4 ml

o más de hilano G-F 20.

6. El dispositivo de la reivindicación 5, que es estéril.

7. El dispositivo de la reivindicación 5, en el que la jeringa contiene 6 ± 2 ml de hilano G-F 20.

8. El dispositivo de la reivindicación 5, en el que la cantidad de hilano G-F 20 en la jeringa es de 6 ml.

9. El dispositivo de la reivindicación 5, en el que el hilano G-F 20 comprende además un componente seleccionado

a partir del grupo que consiste en fármacos antiinflamatorios no esteroideos, anestésicos, analgésicos opioides, 20 corticoides, agentes antineoplásicos, agentes antivirales, y células.