Composición que comprende por lo menos una oxazolina para inhibir la migración de las células de Langerhans, y sus utilizaciones.

Utilización de un compuesto activo para inhibir la migración de las células de Langerhans que es una oxazolina que responde a las fórmulas generales siguientes:

**Fórmuila**

en la que R1 representa un grupo alquilo de C1-C40, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que comprende eventualmente una o varias insaturaciones etilénicas, así como uno o varios sustituyentes seleccionados de entre el grupo formado por los radicales hidroxi (OH) y alcoxi de C1-C6 (OC1-C6), R2, R3, R4 y R5 representan, de manera independiente, un átomo de hidrógeno, un radical hidroxi, o un grupo alquilo de C1-C30, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que comprende eventualmente una o varias insaturaciones etilénicas así como uno o varios sustituyentes seleccionados de entre el grupo formado por el radical hidroxi (OH), alcoxi de C1-C6 (OC1-C6) y alcoxi de C1-C6 carbonilos (COOC1-C6)

para la obtención de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de las reacciones alérgicas, y/o inflamatorias, y/o irritativas de la piel y/o de las mucosas.

Composición que comprende por lo menos una oxazolina para inhibir la migración de las células de Langerhans, y sus utilizaciones.

La presente invención se refiere al el tratamiento farmacéutico, en particular dermatológico de la piel. Más particularmente, la presente invención se refiere a la utilización de una composición que contiene por lo menos un compuesto activo seleccionado de entre las oxazolinas, eventualmente en asociación con por lo menos otro compuesto tal como un inhibidor de metaloproteasas, un inhibidor de PKC, un agente antiinflamatorio, un agente calmante, un inmunosupresor, un agente quelante de iones, una oxazolidinona, un derivado de ácido carbámico o una alcanolamida, para los tratamientos objeto de las reivindicaciones.

Otro objeto de la presente invención es una composición de este tipo para su utilización como medicamento en los tratamientos objeto de las reivindicaciones, ventajosamente para inhibir la migración de células tales como los dendrocitos dérmicos, los monocitos, los linfocitos y en particular las células de Langerhans a consecuencia por ejemplo de un estímulo exterior o "señal de peligro" de origen químico, físico, biológico y más particularmente inmunitario, cuya intensidad sería suficientemente importante para inducir una perturbación de la homeostasis cutánea. Las oxazolinas, así como su asociación con un inhibidor de metaloproteasas, un inhibidor de PKC, un agente anti-inflamatorio, un agente calmante, un inmunosupresor, un agente quelante de iones, una oxazolidinona, un derivado de ácido carbámico o una alcanolamida y las composiciones farmacéuticas que los contienen son útiles para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento o a la prevención de las patologías cutáneas de origen alérgico y/o inflamatorio y/o irritativo y/o de la Incomodidad cutánea (pieles sensibles, reactivas o intolerantes).

La descripción describe asimismo un método de tratamiento cosmético de las pieles y/o de las mucosas sensibles, irritadas, intolerantes, con tendencia alérgica, envejecidas, sometidas a una señal de peligro, que presentan un desorden de la barrera cutánea, que presentan rojeces cutáneas, o que presenta un trastorno, un desequilibrio o un desorden inmunológico no patológico, que consiste en aplicar sobre la piel y/o las mucosas dicha composición.

Una de las funciones principales de la piel es la protección del organismo contra agresiones del medio exterior. Esta protección está asegurada en gran medida gracias a la cooperación de células presentes en la piel, que son capaces en presencia de este agente nocivo de generar una respuesta Inflamatoria y/o inmunitaria dirigida contra el agente nocivo. Son las células dendríticas, las células de Langerhans (CL) de la epidermis, y dendrocitos dérmicos, los monocitos, los linfocitos, los queratinocitos, los mastocitos y las células endoteliales vasculares.

Las CL son unas células dendríticas procedentes de la médula ósea y que residen en los tejidos no linfoides tales como la piel y las mucosas (boca, pulmón, vesícula, recto, vagina). En la piel, las CL se intercalan entre los queratinocitos epidérmicos en posición suprabasal. En el plano ultraestructural, se caracterizan por la presencia de un organelo específico de origen membranario, el gránulo de Birbeck. En el plano inmunohistoquímico, las CL expresan en particular la molécula CD1a y las moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad de clase II.

Las CL desempeñan una función determinante en la inmunidad, como células presentadoras del antígeno. En efecto, unos experimentos en ratones demuestran que las CL capturan los antígenos presentes a nivel de la epidermis y migran hacia los tejidos linfoides drenantes de la piel, donde presentan el antígeno a las células T. La iniciación de la respuesta inmune cutánea depende de la capacidad de las CL para dejar la epidermis para migrar hasta los ganglios proximales. Esta migración puede estar influenciada por diferentes factores: la expresión de moléculas de adherencia, las proteínas de la matriz extracelular, haptenos, citocinas, etc. Sin embargo, los mecanismos involucrados en la migración de las CL aún no han sido completamente aclarados. En particular, antes de alcanzar los ganglios linfáticos, las CL deben no sólo atravesar la unión dermoepidérmica (JDE), sino que necesitan crearse un camino a través de la matriz extracelular dérmica (MEC). La JDE está compuesta principalmente de lamlnina 5, colágeno tipo IV y Vil, de nidógeno y de perlecan. La MEC que rodea los fibroblastos de la dermis contiene esencialmente colágenos del tipo I y III.

La maduración, así como la iniciación y la regulación de la migración de las CL depende de las citocinas proinflamatorias tales como la IL-1 p (interleucina-1-beta) y el TNF-a (Tumor Necrosis alfa). De ello resulta que cualquier agresión cutánea, más particularmente cualquier reacción inflamatoria y/o irritante, capaz de inducir una cantidad suficiente de una u otra de estas citocinas o de ambas, es capaz de estimular la migración de las CL y por lo tanto facilitar la reacción alérgica si estas CL están asociadas a un antígeno.

Se pueden observar patologías del tipo dermatológico como un resultado de la migración de las CL a consecuencia de la captura de un antígeno de superficie. En el eczema atópico, las CL son capaces de fijar unos IgE en superficie y de inducir una respuesta inmunitaria patológica. En el eczema de contacto, las CL desempeñan una función central, ya que captan y tratan el antígeno antes de presentarlo a los linfocitos T. El antígeno lo mantendrá en memoria y la reacción inmunitaria se accionará en el segundo contacto.

Considerando lo anterior, es muy deseable poder modificar la capacidad migratoria de los dendrocitos dérmicos, de los monocitos, de los linfocitos, de las células de Langerhans (CL), para intentar aumentar el umbral de tolerancia o

limitar la reactividad de la piel alérgica y/o inflamatoria y/o irritada así como de la piel atópica y/o sensible y/o reactiva y/o incómoda. Este es el problema que pretende resolver la presente invención. Los inventores han demostrado de manera muy sorprendente e Inesperada, que unos compuestos tales como las oxazolinas permiten inhibir de manera espectacular la migración de las células tales como las células de Langerhans, inducida en particular por la presencia de un agente alérgeno.

Las oxazolinas forman una clase particular de compuestos cuyas aplicaciones se conocen desde hace mucho tiempo (J. A. Frump, Chemical Reviews, 1971, vol. 71, n° 5, pp 484-55). Estos compuestos se usan efectivamente como agentes de revestimiento, agentes protectores de superficie, agentes estabilizantes, dispersantes, en particular Iones metálicos tales como agentes plastificantes, tensioactivos, inhibidores de corrosión, agentes anti-espuma o también como aditivos en los aceites minerales lubricantes y los adhesivos. Por otra parte, las oxazolinas también son conocidas por sus propiedades anti-microbianas y anti-fúngicas y se usan a este respecto como agentes conservantes. En el plano farmacológico, las oxazolinas tienen propiedades diversas tales como una acción reguladora del sistema nervioso central (tranquilizantes), una acción anti-depresiva, un agente vasoconstrictiva, una acción de reducción del apetito, una acción inhibidora de las acetilcolinesterasas, y una acción sedante. Sin embargo, las oxazolinas nunca se habían descrito en la técnica anterior como capaces de inhibir la migración de células de Langerhans Inducida en particular por la presencia de un agente alérgeno.

La patente US n° 4.876.249 describe unas composiciones terapéuticas que comprenden un principio activo y a título de excipiente para favorecer la penetración del principio activo una oxazolina.

La patente US n° 5.36.811 describe unos 2-amino-1,3-propanodioles que comprenden unos grupos oxazolinas y unos grupos tienilos.

La presente invención se refiere así a la utilización de un compuesto activo para inhibir la migración de las células de Langerhans seleccionadas de entre el grupo de las oxazolinas. Ventajosamente, la composición es una composición cosmética o farmacéutica, en particular dermatológica, que comprende por lo menos un excipiente cosmética o farmacéuticamente aceptable. Las oxazolinas de acuerdo con la Invención responden a las fórmulas generales siguientes:

TIPO 2

Ri

N

R3 F?2

TIPO 3

en las que Ri representa un grupo alquilo de C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado que comprende eventualmente una o varias insaturaciones etilénicas, así como uno o varios sustituyentes seleccionados de entre el grupo formado por... [Seguir leyendo]

1. Utilización de un compuesto activo para inhibir la migración de las células de Langerhans que es una oxazolina que responde a las fórmulas generales siguientes:

en la que Ri representa un grupo alquilo de C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que comprende eventualmente una o varias insaturaciones etilénicas, así como uno o varios sustituyentes seleccionados de entre el grupo formado por los radicales hidroxi (OH) y alcoxi de Ci-C6 (OC1-C6), R2, R3, R4 y Rs representan, de manera independiente, un átomo de hidrógeno, un radical hidroxi, o un grupo alquilo de C1-C3, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que comprende eventualmente una o varias insaturaciones etilénicas así como uno o varios sustituyentes seleccionados de entre el grupo formado por el radical hidroxi (OH), alcoxi de C1-C6 (OC1-C6) y alcoxi de Ci-6 carbonilos (COOC1-C6)

para la obtención de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de las reacciones alérgicas, y/o inflamatorias, y/o irritativas de la piel y/o de las mucosas.

2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada por que el medicamento está destinado al tratamiento o a la prevención de las pieles y/o de las mucosas sensibles y/o reactivas y/o intolerantes y/o incómodas y/o que presentan un trastorno de la barrera cutánea y/o que presentan un desequilibrio inmunológico relacionado con el envejecimiento intrínseco, extrínseco u hormonal.

3. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada por que el medicamento está destinado al tratamiento o a la prevención del eczema atópico y/o de contacto, de las dermatosis inflamatorias tales como la psoriasis, de las dermatitis irritativas, de las enfermedades autoinmunes, de la foto-inmuno-supresión o del rechazo de injerto.

4. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada por que el medicamento está destinado a disminuir el carácter alergizante y/o irritante de una composición o de un perfume.

5. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada por que el medicamento está destinado a prevenir y/o tratar las pieles y/o las mucosas sensibles, irritadas, intolerantes, con tendencia alérgica, envejecidas, sometidas a una señal de peligro, que presentan un trastorno de la barrera cutánea, que presentan rojeces cutáneas o que presentan un desequilibrio inmunológico no patológico relacionado con el envejecimiento intrínseco, extrínseco u hormonal.

6. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que el medicamento comprende además un agente antiinflamatorio no esteroideo.

7. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que dicha oxazolina es una oxazolina de tipo 1 seleccionada de entre el grupo compuesto por la 2-undecil-4-hidroximetil-4-metil-1,3-oxazolina, por la 2-undecil-4,4-dimetil-1,3-oxazolina, por la (E)-4-,4-dimetil-2-heptadec-8-enil-1,3-oxazolina, por la 4-hidroximetil-4-metil-2-heptadecil-1,3-oxazolina, la (E)-4-hidroximetil-4-metil-2-heptadec-8-enil-1,3-oxazolina, la 2-undecil-4-etil-4-hidroximetil-1,3-oxazolina.

8.- Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que dicha oxazolina es la 2-undecil-4,4-dimetil-1,3-oxazolina denominada OX-1 de fórmula:

tipo 1

tipo 2

TIPO 3

9.- Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que la concentración en oxazolina está comprendida entre aproximadamente ,1 y aproximadamente 1% en peso, con respecto al peso total del medicamento.

1. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que el medicamento comprende además:

un inhibidor de metaloproteasas (MMP) seleccionado de entre el grupo constituido por

o los inhibidores tisulares de metaloproteinasas seleccionados de entre el grupo constituido por TIMP-1 y TIMP-2,

o la alfa-2-macroglobulina, o la briostatina-1, o los antibióticos,

o los péptidos sintéticos o naturales que tienen una estructura similar a los sustratos de las MMP seleccionados de entre el grupo constituido por el batimastato y el marimastato,

o los retinoides,

o los antioxidantes,

o los hidrolizados de malta,

o los extractos de algas marinas,

o los extractos de cartílago de tiburón, y

o los extractos peptídicos de lupino

los inhibidores de PKC seleccionados de entre el grupo constituido por los compuestos fenólicos y polifenólicos, las procianidinas, la alfa-amirina, el lupeol, el linoleato de lupeol, los esteróles, los estañóles, los alcoholes triterpénicos y sus homólogos hidrogenados, los antibióticos, Ro-318425 (o 2-(8)-(aminometil)- 6,7,8,9-tetrahidropiridol(1,2-a)indol-3-il)3-(1-metil-indol-3-ilmaleimida, HCI), el diacilglicerol y el forbol éster, los lisoesfingolípidos, los lisofosfolípidos, las esfingosinas y las fitoesfingosinas, las esfinganinas,

los agentes calmantes seleccionados de entre el grupo constituido por los derivados de regaliz y los derivados del alfa-bisabolol,

los inmunosupresores,

los quelantes de iones seleccionados de entre el grupo constituido por el ácido etilendiamina-tetraacético (EDTA) y sus sales de sodio, de potasio, de calcio disódico, de diamonio, de trietanololamida (TEA-EDTA), el ácido hidroxietil etilen diamina tetraacético (HEDTA) y su sal trisódica, el ácido dietilentriamina pentacético (DTPA) y sus mezclas

los quelantes de iones biológicos seleccionados de entre el grupo constituido por la metalotioneína, la transferina, la lactoferina, la calmodulina, el quitosán metilen fosfonato, y sus mezclas

las alcanolamidas,

las oxazolidinonas y

los derivados de ácido carbámico que responden a la fórmula general siguiente:

or5

en la que:

Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C3, lineal o ramificado, saturado o insaturado,

que comprende eventualmente una o varias ¡nsaturaciones etilénicas y/o acetilénicas, así como uno o varios sustituyentes hidroxi (OH);

R2 y R'2 representan, de manera independiente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C3, lineal o 5 ramificado, saturado o insaturado, que comprende eventualmente una o varias ¡nsaturaciones etilénicas y/o

acetilénicas, así como uno o varios sustituyentes hidroxi (OH),

R3 y R3 representan, de manera independiente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C3, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que comprende eventualmente una o varias insaturaciones etilénicas y/o 1 acetilénicas, así como uno o varios sustituyentes hidroxi (OH);

R4 y Rs representan, de manera independiente, un átomo de hidrógeno o un grupo acilo del tipo RxCO, en el que Rx es un radical alquilo de C1-C3, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que comprende eventualmente una o varias insaturaciones etilénicas y/o acetilénicas, así como uno o varios sustituyentes 15 hidroxi (OH).

11. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada por que dicho inhibidor de las MMP se selecciona de entre el grupo constituido por los extractos peptídicos de lupino, preferentemente el extracto B (LU15)

12. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada por que dicho inhibidor de las MMP se selecciona de entre el

grupo constituido por los retlnoldes.