COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE CONTIENEN DERIVADOS DE RAPAMICINA.

Composiciones farmacéuticas que contienen derivados de rapamicina Esta invención se relaciona con una composición farmacéutica que tiene un ingrediente activo como ascomicina. Las ascomicinas, de las cuales las mejores conocidas son la FK-506 y la ascomicina, comprenden una clase de macrólidas de lactama, muchos de los cuales tienen una potente actividad inmunosupresora y antiinflamatoria. La FK506 es una macrólida de lactama inmunosupresora que es producida por el Streptomyces tsukubaensis No 9993. La estructura de FK506 se da en el apéndice del Merck Index 11th ed. (1989), como ítem A5. La ascomicina se describe, por ejemplo, en la patente de los Estados Unidos 3,244, 592. Se han sintetizado muchos derivados de ascomicina y FK-506, incluyendo derivados halogenado tales como 33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina descrita en EP 427 680. La ascomicina, FK-506 y sus análogos y derivados estructuralmente similares se denominan colectivamente ascomicinas. Ejemplos de compuestos de la clase de la ascomicina o de FK 506 son los que se mencionan más arriba. Incluyen por ejemplo FK 506, ascomicina y otros compuestos de origen natural. También incluyen análogos sintéticos. Un compuesto preferido de la clase FK 506 para uso como ingrediente activo en la presente invención se divulga en EP 427 680, por ejemplo, ejemplos 66a también conocido como 33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina. Otros compuestos preferidos se divulgan en EP 465 426 y en EP 569 337, por ejemplo, el compuesto divulgado bajo el ejemplo 6d y el ejemplo 71 en EP 569 337. Otros compuestos preferidos incluyen derivados de tetrahidropirano tal como los divulgados en EP 626 385, por ejemplo, el compuesto divulgado bajo el ejemplo 8 en EP 626 385. En otro aspecto esta invención proporciona un proceso para preparar una composición en emulsión que comprende una ascomicina como agente activo, proceso que comprende la etapa de mezclar a una emulsión grasa de placebo un concentrado que comprende a) el agente activo, b) un estabilizante seleccionado de un fosfolípido, un glicolípido, un esfingolípido, un diacilfosfatidilglicerol, un fosfatidilglicerol de huevo, un fosfatidilglicerol de soja, un diacilfosfatidilglicerol, o una sal de los mismos; o un ácido graso saturado, mono o di insaturado (C12-24), o una sal de los mismos, y c) un solvente orgánico, donde la proporción en peso del agente activo al estabilizante está entre 400:1 y 0.5:1. La mezcla puede llevarse a cabo convenientemente por inyección del concentrado en la emulsión grasa del placebo. Esta composición proporciona una biodisponibilidad sorprendentemente alta y por lo tanto la dosificación del ingrediente activo, requerida para ser administrada. El tamaño medio de la gotita de grasa está entre aproximadamente 250nm a 500 nm. El material sólido que tiene una dimensión de por ejemplo un diámetro > 200 nm, por ejemplo, un compuesto fármaco no disuelto (agente activo) se recolecta y retiene por los poros del filtro. Las gotitas de grasa son flexibles sin embargo, pasan a través de los poros del filtro. El diámetro medio de las gotitas en las composiciones en emulsión grasa de esta invención es sustancialmente similar al diámetro de las gotitas en la emulsión del placebo. Un filtro Nucleopore es un ejemplo de un filtro comercialmente disponible de alta calidad. El término emulsión grasa de placebo se entiende con el significado de una emulsión grasa sin agente activo. Las emulsiones grasas de placebo pueden prepararse por métodos conocidos y son disponibles comercialmente, por ejemplo, bajo las marcas comerciales Intralipid o Lipofundin. Una emulsión farmacéutica se entiende aquí como una composición en la cual los componentes o ingredientes individuales son por sí mismo farmacéuticamente aceptable y, cuando se prevé una forma particular de administración, son adecuados o aceptables para esa forma de administración. La emulsión contiene 1-30, preferiblemente 8 a 20, particularmente 10 a 20 y especialmente 10 a 16 por ciento en peso de grasa. Las gotitas de grasa tienen preferiblemente un diámetro de hasta 300 nanómetros (=0.3 micrómetros). La grasa usada en la emulsión grasa de placebo es preferiblemente un acilglicerol o un acilglicerol que tiene un grupo (C8-22)-1-alquiléter o -1-, ß alqueniléter en posición 1 de la parte del glicerol (véase Albert. L. Lehninger, Biochemie, Edition Chemie, Weinheim, New York 1979 página 230). La cantidad de grasa usada en la emulsión es preferiblemente 1-30, particularmente 8-20% en peso. Preferiblemente el acilglicerol es sin un grupo éter y si es así, 2 ES 2 365 734 T3 especialmente un di y/o tri acilglicerol que tiene cadenas de ácidos grasos (C8-22), particularmente en una mezcla de di y/o tri acilglicerol que tienen una fracción (C8-12) (C18-22) de cadenas de ácidos grasos. De las cadenas de ácidos grasos preferiblemente 40-60, más preferiblemente 45-55% en peso es insaturado. Una grasa particularmente adecuada es aceite de soja. Las emulsiones grasas de fabricación rápida, adecuadas como componentes para la emulsión grasa de la invención incluyen productos disponibles comercialmente tales como Lipofundin 10% MCT, o Intralipid de Kabi, o Abbolipid. El Lipofundin MCT contiene como fase oleosa una mezcla 1:1 de triglicéridos de cadena larga (LCT) y triglicéridos de cadena media (MCT, Migliol 810 u 812, preponderantemente consistentes de triglicéridos caprílicos/cápricos). Esta mezcla lleva a un consumo más rápido de las gotitas de grasa en la corriente sanguínea, evitando por lo tanto una incapacidad del sistema inmune de la función del hígado. La vida media del LCT/MCT en la sangre está entre 10 y 30 minutos. La eliminación rápida del vehículo lípido evita la acumulación en la sangre y por lo tanto se espera que no tenga influencia o la tenga mínima en la cinética de eliminación del compuesto fármaco durante una infusión prolongada. La mezcla MCT/LCT puede tener mejores propiedades de solubilización que LCT sola. La emulsión grasa de placebo contiene preferiblemente un emulsificante, el cual es particularmente un tensoactivo cargado positiva o negativamente polar que tiene grupos alquilo (C12-22) saturados o mono o di insaturados, especialmente un fosfátido cargado eléctricamente, que no es zwitterión, preferiblemente un fosfátido cargado negativamente. El emulsificante está presente preferiblemente en una cantidad de 0.4 a 3% en peso con respecto al peso de la emulsión. Un buen representante de un emulsificante adecuado es lecitina de soja o huevo. Contiene aparte de su componente preponderante fosfatidilcolina con una estructura de zwitterión también otros componentes, cargados negativamente y polares. Un tensoactivo polar, por ejemplo un poloxamero, también se puede utilizar. Si está presente, se prefiere un agente natural con actividad superficial, por ejemplo una lecitina. La emulsión grasa cargada con el fármaco de esta invención contiene adicionalmente un estabilizante preferiblemente un fosfolípido o uno tal que tenga un grupo (C12-22)-1-alquiléter o -1-, ß- alquenil-éter en la posición 1 (véase para tales estructuras especiales: Karlson, Doenecke and Koolman, Kurzes Lehrbuchder Biochemie für Mediziner und Naturwissenschafler, 1994, página 306, figura 13.2, una plasmanil o plasmeniletanol amina). Un glicolípido (véase también Karlson, página 289, la tabla y página 303), un compuesto con una unidad estructural mono u oligosacárido en vez de una variedad fosfato, especialmente un esfingolípido (página 303, 308), por ejemplo esfingomielina (páginas 308, 309) que también se contempla como estabilizante. Sin embargo se prefiere el uso de un fosfólido, el cual está negativamente cargado, por ejemplo, un diacilfosfatidilglicerol, especialmente uno que tenga una unidad estructural de ácido grasa insaturada (C12-22), por ejemplo, palmitoil oleil fosfatidilglicerol (de aquí en adelante POPG), fosfatidilglicerol de huevo, fosfatidilglicerol de soja o diacilfosfatidilglicerol, o una sal de los mismos, por ejemplo, sodio-, potasio-, o amonio-POPG, más preferiblemente NaPOPG. Otro estabilizante preferido es un ácido graso saturado, mono o di insaturado (C12-24), especialmente ácido oleico o una sal del mismo, por ejemplo, oleato de sodio, potasio o amonio, más preferiblemente oleato de sodio. El estabilizante utilizado en la presente invención sirve para incrementar la concentración del agente activo en la emulsión grasa lista para su uso, y para incrementar la tasa de formación de la emulsión. Así el agente activo se incorpora de forma estable y rápidamente dentro de las gotitas de grasa de la emulsión grasa de placebo. Después de que se forma la emulsión lista para uso, no hay precipitación del agente activo de tal forma que la emulsión pueda administrarse a un paciente de forma segura. La emulsión lista para uso puede formarse rápidamente, por... [Seguir leyendo]

1. Uso de una composición estabilizada que comprende una ascomicina y un estabilizante, donde dicho estabilizante se selecciona de un fosfolípido, un glicolípido, un esfingólído, un fosfatidil glicerol de huevo, un fosfatidil 5 glicerol de soja, un diacilfosfatidil glicerol, o una sal de los mismos; o un ácido graso saturado, mono o di insaturado (C12-24) o una sal del mismo, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de queratoconjuntivitis sicca. 2. Uso de la reivindicación 1, donde dicha ascomicina se selecciona del grupo consistente de FK506 y 33- epi-cloro- 33-desoxi-ascomicina. 3. Uso de la reivindicación 1, donde dicha ascomicina es 33-epi-cloro-33- desoxi-ascomicina. 4. Uso de la reivindicación 1, donde la proporción en peso de ascomicina a estabilizante está entre 400:1 y 0.5:1. 15 5. Uso de la reivindicación 1, donde dicha composición comprende adicionalmente un solvente orgánico. ES 2 365 734 T3 6. Uso de la reivindicación 1, donde dicha composición es una emulsión. 7. Uso de la reivindicación 1, donde dicha composición es para administración intravenosa, oral, nasal o tópica. 11 ES 2 365 734 T3 12