Procedimiento de diagnóstico y pronóstico de la enfermedad renal crónica en un sujeto humano.
Procedimiento y kit de diagnóstico y pronóstico de enfermedad renal crónica y de enfermedad cardiovascular asociada a enfermedad renal crónica en un sujeto humano,
que comprende determinar en una muestra las concentraciones de al menos uno de los compuestos seleccionados del grupo compuesto por 5-oxoprolina, glutamato, guanidoacetato, alfa-fenilacetilglutamina, taurina, trimetilamina N-óxido (TMNO), homocisteína, leucina, treonina y citrato, determinar si los valores de dichas concentraciones son superiores o inferiores a los valores de referencia de pacientes sanos.
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201330663.
Solicitante: INSTITUTO DE INVESTIGACIÓN SANITARIA - FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ.
Nacionalidad solicitante: España.
Inventor/es: ALVAREZ LLAMAS,Gloria, VIVANCO MARTINEZ,Fernando, POSADA AYALA,María, GONZÁLEZ BARDERAS,María Eugenia.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- G01N33/50 FISICA. › G01 METROLOGIA; ENSAYOS. › G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › Análisis químico de material biológico, p. ej. de sangre o de orina; Ensayos mediante métodos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas con grupos coordinadores; Ensayos inmunológicos (procedimientos de medida o ensayos diferentes de los procedimientos inmunológicos en los que intervienen enzimas o microorganismos, composiciones o papeles reactivos a este efecto, procedimientos para preparar estas composiciones, procedimientos de control sensibles a las condiciones del medio en los procedimientos microbiológicos o enzimáticos C12Q).
- G01N33/68 G01N 33/00 […] › en los que intervienen proteínas, péptidos o aminoácidos.
Fragmento de la descripción:
CAMPO DE LA INVENCIÓN
El campo de la invención se refiere al diagnóstico y pronóstico de la enfermedad renal crónica así como del riesgo de sufrir un evento cardiovascular que presentan estos pacientes. El diagnóstico se realiza mediante la cuantificación de las concentraciones en una muestra humana de los metabolitos 5-oxoprolina, glutamato, guanidoacetato, alfa- fenilacetilglutamina, taurina, trimetilamina N-óxido (TMNO), homocisteína, leucina, treonina y citrato.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La prevalencia de la enfermedad renal crónica (ERC) aumenta progresivamente, suponiendo una reducción en la esperanza de vida media y un aumento de presupuesto para los sistemas de salud al desembocar en muchos casos en terapia renal sustitutiva. En particular, la ERC supone un factor de riesgo cardiovascular (CV) independiente y es precisamente la enfermedad cardiovascular (ECV) la que justifica un 50% de la mortalidad de pacientes ERC. Aunque con anterioridad se pensaba que la evolución lógica de la ERC era una evolución continua hasta alcanzar el grado 5 (diálisis o trasplante renal), actualmente existen evidencias que indican que no es posible predecir la progresión de cada paciente individualmente, ya que muchos de ellos consiguen estabilizarse o incluso mejoran con el tratamiento. De hecho, la mayoría fallecen prematuramente de enfermedad CV y no llegan a alcanzar el grado 5.
Hasta la fecha, los principales indicadores han sido la hipertensión y la proteinuria, pero dichos parámetros no son capaces de predecir inequívocamente la progresión o el riesgo CV, particularmente en pacientes normotensos y no proteinúricos.
Se ha descrito recientemente el cambio que sufre el metaboloma del plasma o de la orina en respuesta a la ECV (Rhee, E. P. et al., Clin. Chem. 2012; 58, 139-147) o a la ERC independientemente (Weiss, R. H. et al., Nat. Rev. Nephrol. 2012; 8, 22-33).
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Una realización es un procedimiento de diagnóstico y pronóstico de enfermedad renal crónica y de enfermedad cardiovascular asociada a enfermedad renal crónica en un sujeto humano, que comprende:
(a) determinar en una muestra obtenida de dicho sujeto humano las concentraciones de al menos uno de los compuestos seleccionados del grupo compuesto por 5-oxoprolina, glutamato, guanidoacetato, alfa-fenilacetilglutamina, taurina, trimetilamina N-óxido (TMNO), homocisteína, leucina, treonina y citrato,
(b) determinar si los valores de dichas concentraciones son superiores o inferiores a los valores de referencia de pacientes sanos y
(c) realizar el diagnóstico de enfermedad renal crónica y enfermedad cardiovascular asociada a enfermedad renal crónica evaluando el resultado de la etapa (b),
en adelante procedimiento de la invención.
El diagnóstico y/o pronóstico de enfermedad renal crónica es positivo cuando los valores de glutamato y/o guanidoacetato y/o alfa-fenilacetilglutamina y/o TMNO son superiores con significación estadística a los valores de referencia de pacientes sanos y/o cuando los valores de 5-oxoprolina y/o taurina son inferiores con significación estadística a los valores de referencia de pacientes sanos.
El diagnóstico y/o pronóstico de enfermedad cardiovascular asociada a enfermedad renal crónica es positivo cuando el valor de homocisteína es superior con significación estadística a los valores de referencia de pacientes sanos y/o cuando los valores de leucina y/o treonina y/o citrato son inferiores con significación estadística a los valores de referencia de pacientes sanos.
Los valores son superiores o inferiores con significación estadística cuando p valor es menor de 0,05.
Estos párrafos de arriba incluyen la información sobre "significación estadística".
En la presente invención, el término "enfermedad renal crónica" se refiere a una pérdida progresiva (por 3 meses o más) e irreversible de las funciones renales, cuyo grado de afección se determina con un filtrado glomerular (FG) <60ml/min/1.73m2, en principio, pudiendo considerarse igualmente enfermedad renal a grados más tempranos con filtrados glomerulares <90ml/min/1.73m2, con independencia de la existencia o no de diabetes.
En la presente invención, el término "enfermedad cardiovascular" se refiere a una enfermedad arterial producida por aterosclerosis, infarto, angina, ictus no de carácter hemorrágico, pudiendo incluso considerarse casos de enfermedad vascular periférica, no incluyéndose arritmias o insuficiencia cardiaca.
Otra realización es el procedimiento de la invención, donde se realiza diagnóstico o pronóstico de enfermedad renal crónica determinando en la etapa (a) las concentraciones de al menos uno de los compuestos seleccionados del grupo compuesto por 5-oxoprolina, glutamato, guanidoacetato, alfa-fenilacetilglutamina, taurina y trimetilamina N-óxido (TMNO).
Otra realización es el procedimiento de la invención, donde se realiza diagnóstico o pronóstico de enfermedad cardiovascular asociada a la enfermedad renal crónica determinando en la etapa (a) las concentraciones de al menos uno de los compuestos seleccionados del grupo compuesto por homocisteína, leucina, treonina y citrato.
La muestra aislada en el paso (a) del método de la invención puede ser, por ejemplo, pero sin limitarse, fresca, congelada, fijada o embebida en parafina.
Por tanto, otra realización es el procedimiento de la invención, donde dicha muestra está seleccionada del grupo compuesto por muestra fresca, muestra congelada y muestra fijada o embebida en parafina.
La muestra del paso (a) puede comprender células o un tejido.
Por tanto, otra realización es el procedimiento de la invención, donde dicha muestra está seleccionada del grupo compuesto por fluido biológico, tejido o célula.
El fluido biológico puede incluir fluidos excretados o secretados del cuerpo, así como fluidos que normalmente no lo son. El fluido biológico puede incluir, aunque sin limitarse, líquido amniótico que rodea el feto, humor acuoso, fluido intersticial, linfa, leche materna, moco (incluyendo el drenaje nasal y la flema), saliva, sebo (grasa de la piel), suero, sudor, lágrimas, orina, líquido pericárdico, sangre y plasma sanguíneo. En una realización más preferida, el fluido biológico es orina.
Particularmente, dicho fluido biológico está seleccionado del grupo compuesto por líquido amniótico, humor acuoso, fluido intersticial, linfa, leche materna, moco, saliva, sebo, suero, sudor, lágrimas, orina, líquido pericárdico, sangre y plasma sanguíneo.
La determinación de la concentración de los compuestos 5-oxoprolina, glutamato, guanidoacetato, alfa-fenilacetilglutamina, taurina, trimetilamina N-óxido (TMNO), homocisteína, leucina, treonina y citrato de la etapa (a) del procedimiento de la invención puede ser llevada a cabo por cualquier técnica conocida en el estado de la técnica.
Otra realización es el procedimiento de la invención, donde la concentración o concentraciones de la etapa (a) se cuantifican con una técnica seleccionada del grupo compuesto por resonancia magnética nuclear, cromatografía líquida acoplada a espectrómetro de masas triple cuadrupolo (LC-QQQ-MS), electroforesis, inmunoensayo, cromatografía, tecnología de microarrays y espectrometría de masas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1. Análisis de componentes principales (PCA) de los datos del análisis de orinas por RMN (fase descubrimiento).
Figura 2. Panel de seis metabolitos candidatos a marcador de ERC, con (ERC + ECV) o sin evento (ERC) frente a controles. Se representa el área normalizada.
Figura 3. Panel de cuatro metabolitos candidatos a marcador de ERC, con o sin evento. Se representa el área normalizada.
MODOS DE REALIZACIÓN PREFERENTE
Ejemplo 1. Selección de sujetos para el estudio y recogida de orina
Las orinas fueron obtenidas de pacientes de ambos sexos y con una media de edad de 68 años. En la siguiente tabla se detallan las características de los pacientes empleados tanto
en una primera fase de descubrimiento ("discovery") (15 pacientes) como en la segunda fase de validación (16 pacientes). Igualmente se reclutaron un total de 15 individuos sanos en la fase de descubrimiento y 15 en la de validación, sin diabetes, hipertensión, enfermedad renal o inflamatoria y sin tratamiento farmacológico que presente interferencia con las variables estudiadas. Se realizó un análisis RMN con los pacientes 1-15 y una validación por espectrometría de masas con los pacientes 16-31. Este grupo se equiparó en edad y sexo con el grupo de individuos sanos (controles). Se muestran las características de los pacientes.
TABLA...
Reivindicaciones:
1. Procedimiento de diagnóstico y pronóstico de enfermedad renal crónica y de enfermedad cardiovascular asociada a enfermedad renal crónica en un sujeto humano, caracterizado por que comprende:
(a) determinar en una muestra obtenida de dicho sujeto humano las concentraciones de al menos uno de los compuestos seleccionados del grupo compuesto por 5-oxoprolina, glutamato, guanidoacetato, alfa-fenilacetilglutamina, taurina, trimetilamina N-óxido (TMNO), homocisteína, leucina, treonina y citrato,
(b) determinar si los valores de dichas concentraciones son superiores o inferiores a los valores de referencia de pacientes sanos y
(c) realizar el diagnóstico de enfermedad renal crónica y enfermedad cardiovascular asociada a enfermedad renal crónica evaluando el resultado de la etapa (b).
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por que se realiza diagnóstico o pronóstico de enfermedad renal crónica determinando en la etapa (a) las concentraciones de al menos uno de los compuestos seleccionados del grupo compuesto por 5-oxoprolina, glutamato, guanidoacetato, alfa-fenilacetilglutamina, taurina y trimetilamina N-óxido (TMNO).
3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por que se realiza diagnóstico o pronóstico de enfermedad cardiovascular asociada a la enfermedad renal crónica determinando en la etapa (a) las concentraciones de al menos uno de los compuestos seleccionados del grupo compuesto por homocisteína, leucina, treonina y citrato.
4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que
dicha muestra está seleccionada del grupo compuesto por muestra fresca, muestra
congelada y muestra fijada o embebida en parafina.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que
dicha muestra está seleccionada del grupo compuesto por fluido biológico, tejido o
célula.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado por que dicho fluido biológico está seleccionado del grupo compuesto por líquido amniótico, humor acuoso, fluido intersticial, linfa, leche materna, moco, saliva, sebo, suero, sudor, lágrimas, orina, líquido pericárdico, sangre y plasma sanguíneo.
7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que la concentración o concentraciones de la etapa (b) se cuantifican con una técnica seleccionada del grupo compuesto por resonancia magnética nuclear, cromatografía líquida acoplada a espectrómetro de masas triple cuadrupolo (LC-QQQ-MS),
electroforesis, inmunoensayo, cromatografía, tecnología de microarrays y espectrometría de masas.
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