Sistema terapéutico transdérmico con sebresaturación activable y fomento controlado de la permeación.

Sistema terapéutico transdérmico ((TTS), que comprende un primer compartimiento y un segundocompartimiento,

- comprendiendo el primer compartimiento una matriz polimérica adhesiva por contacto, que está provista por sulado apartado de la piel de una capa trasera interna y en la que está contenida una sustancia activa presente en elestado de agregación sólido, y uno de cuyos lados sirve para la fijación del sistema sobre la piel y está cubierto conuna capa protectora desprendible, impermeable para la sustancia activa, que se encuentra por el lado enfrentado ala capa trasera interna; y

- comprendiendo el segundo compartimiento un sistema de reservorio de líquido, que contiene una o variassustancias intensificadoras de la permeación en forma líquida, como un gel, una pasta o una solución, siendo lamencionada sustancia activa por lo menos parcialmente soluble en la sustancia intensificadora de la permeación opor lo menos en una de las sustancias intensificadoras de la permeación;

y siendo los dos compartimientos mantenidos separados entre sí antes del uso y siendo ensamblados tan sólo parael uso sobre la piel humana, de tal manera que el lado del primer compartimiento que contiene una sustancia activa,y que está enfrentado al lado cubierto con la capa protectora desprendible, es unido con el segundo compartimientoque contiene sustancias intensificadoras, y la difusión de la(s) sustancia(s) intensificadora(s) en el compartimientoque contiene una sustancia activa es hecha posible de una manera controlada a través de una membrana deregulación, de manera tal que se forma un sistema continuamente sobresaturado con una máxima actividadtermodinámica;

y estando separados entre sí el compartimiento de donante de sustancia activa y el compartimiento de sustanciasintensificadoras, después de su ensamble, por medio de una "capa trasera interna" en cuyo caso se trata de unacapa con una alta permeabilidad para la(s) sustancia(s) intensificadora(s) de la permeación.

Sistema terapéutico transdérmico con sobresaturación activable y fomento controlado de la permeación El presente invento se refiere a un sistema terapéutico transdérmico (TTS, acrónimo de Transdermales Therapeutisches System) con sobresaturación activable y fomento controlado de la permeación. En particular, el invento se refiere a un TTS, en el que una solución sobresaturada de la sustancia activa es producida en la matriz polimérica que contiene una sustancia activa tan solo al realizar la aplicación del sistema sobre la piel, de un modo provocado por la aportación controlada de una o varias sustancias que fomentan la permeación de la sustancia activa farmacéutica (sustancias intensificadoras de la permeación) . El presente invento se refiere además a los dos compartimientos, a partir de los cuales se ensambla el sistema terapéutico transdérmico conforme al invento, así como a la producción de este sistema terapéutico transdérmico a base de los dos compartimientos.

La permeación de sustancias activas medicinales a través de la piel dentro de la circulación sanguínea, con la meta de conseguir un nivel en plasma fisiológica o bien terapéuticamente eficaz o unos efectos farmacodinámicos sistémicos, se puede llevar a cabo en la práctica con frecuencia solamente con dificultades. La razón de las dificultades es la piel propiamente dicha, que por causa de su estructura y de su función constituye una barrera eficaz para la permeación de sustancias que se han de aplicar por vía transdérmica. Con el fin de conseguir, sin embargo, unas tasas de permeación con las que se puedan producir unos niveles en plasma fisiológica o terapéuticamente eficaces, se usan en la práctica principalmente 3 posibilidades.

1. la adición de unas sustancias que fomentan la permeación de las sustancias activas, las denominadas sustancias intensificadoras de la permeación;

2. el uso de la corriente eléctrica (iontoforesis) y/o de ultrasonidos (fonoforesis) , así como

3. la utilización de unos sistemas de liberación, en los cuales la sustancia activa se presenta en una concentración que va más allá de su límite de solubilidad en el correspondiente vehículo (sistemas sobresaturados) .

El documento de patente europea EP0384266 A2 describe unos sistemas terapéuticos transdérmicos que contienen un compartimiento de la sustancia activa y un compartimiento de las sustancias auxiliares, que puede contener una sustancia intensificadora de la permeación, siendo los dos compartimientos puestos en contacto entre sí en el momento de la administración, de tal manera que la sustancia auxiliar llegue al reservorio (depósito) de sustancia activa.

Otras posibilidades de mejorar la administración por vía transdérmica de una sustancia activa, tal como por ejemplo el empleo de los denominados profármacos con unas propiedades fisicoquímicas más favorables para la permeación a través de la piel (entre otras, una lipofilia más alta) , desempeñan solamente un cometido secundario en el caso del desarrollo de los sistemas de administración por vía transdérmica.

Sin embargo, también los modos a los que se recurre principalmente en la práctica para el mejoramiento de la permeación por vía transdérmica de sustancias activas, tienen considerables desventajas.

La desventaja esencial en el caso de una adición de sustancias intensificadoras de la permeación, consiste en que éstas abandonan el sistema de liberación con mucha rapidez de una manera incontrolada al realizar su uso y en particular en la fase inicial del uso, puesto que en el caso de estas sustancias intensificadoras se trata por regla general de unos compuestos orgánicos fácilmente volátiles. Mediante esta sobredosificación incontrolada de la sustancia intensificadora de la permeación (en inglés enhancer dose dumping) se llega con frecuencia a irritaciones de la piel. Además, la incorporación de sustancias intensificadoras de la permeación en la matriz de un sistema terapéutico transdérmico conduce con frecuencia a problemas de estabilidad, puesto que la sustancia activa puede pasar a interactuar con las sustancias intensificadoras de la permeación. La desventaja especial de la iontoforesis y de la fonoforesis reside sobre todo en su potencial de irritación de la piel, puesto que tanto la corriente eléctrica como también los ultrasonidos perturban a la función de barrera de la piel más fuertemente que las sustancias químicas intensificadoras de la permeación.

Los sistemas de liberación sobresaturados con una sustancia activa tienen la desventaja de que ellos son solamente metastables y los procesos de recristalización en la matriz que contiene la sustancia activa pueden conducir a una disminución de la biodisponibilidad de la sustancia activa así como a un perjuicio de la fuerza adhesiva de los sistemas terapéuticos transdérmicos.

No se conocen soluciones de compromiso satisfactorias, en las cuales la sobresaturación de la sustancia activa en la matriz polimérica de un sistema terapéutico transdérmico es lo más alta que sea posible, pero al mismo tiempo puede ser mantenida tan estable como sea necesario.

El presente invento se basó por lo tanto en la misión de poner a disposición un sistema terapéutico transdérmico sobresaturado, estable, en la forma de un parche.

El problema planteado por esta misión se resuelve mediante un sistema terapéutico transdérmico, en cuyo caso la sobresaturación con una sustancia activa de una matriz polimérica adhesiva por contacto se produce tan solo al realizar la aplicación del sistema sobre la piel y al mismo tiempo las sustancias intensificadoras de la permeación actúan de una manera controlada.

De modo sorprendente se encontró que una activación a corto plazo de un sistema terapéutico transdérmico para dar un sistema sobresaturado con una máxima actividad termodinámica así como con un efecto controlado, que se establece simultáneamente, de por lo menos una sustancia intensificadora de la permeación, se puede conseguir mediante un sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la reivindicación 1, que es ensamblado tan solo al realizar el uso a partir de dos compartimientos, presentándose la sustancia activa en un primer compartimiento, el llamado compartimiento “verum” (que se denominará en lo sucesivo “de donante de sustancia activa”) en una forma totalmente cristalizada, es decir en un estado de agregación sólido, en una capa de matriz polimérica adhesiva por contacto y la (s) sustancia (s) intensificadora (s) de la permeación se encuentra (n) en un segundo compartimiento (compartimiento de sustancias intensificadoras) , en cuyo caso se trata de un sistema de reservorio de líquido y que tiene una membrana que regula la liberación de la (s) sustancia (s) intensificadora (s) de la permeación.

La Figura 1 es una representación esquemática de dos formas de realización del sistema terapéutico transdérmico conforme al invento y de los compartimientos, a partir de los cuales se ensambla éste.

La Figura 2 es un diagrama para la comparación de los perfiles de permeación de un compartimiento de donante de sustancia activa, que se había combinado con diferentes compartimientos de sustancias intensificadoras, que se diferencian entre sí solamente en lo que se refiere a la membrana de regulación.

La Figura 3 comprende dos diagramas para la explicación de los resultados de los ensayos para la elección de membranas destinadas al control de la permeación de una sustancia intensificadora.

La Figura 4 es un diagrama para la representación del efecto de unos agentes de absorción en el reservorio de líquido de un compartimiento de sustancias intensificadoras.

En lo sucesivo, el invento es explicado con mayor detalle mediando referencia a las Figuras y con ayuda de unos Ejemplos, sin que con ello se restrinja el invento de ninguna manera.

El sistema terapéutico transdérmico (30, 31) conforme al invento, como se representa en las Figuras 1a y 1b, comprende una matriz polimérica (3) adhesiva por contacto, que contiene una sustancia activa, que por su lado apartado de la piel está provista de una capa trasera (2) perforada o no perforada, que tiene una alta permeabilidad para la (s) sustancia (s) intensificadora (s) de la permeación. Esta capa trasera (2) perforada o bien altamente permeable, es designada también como “capa trasera interna”. Por el lado de la capa trasera interna (2) que está enfrentado a la matriz polimérica (3) , se encuentra, en el caso del sistema terapéutico transdérmico conforme al invento, un sistema de reservorio de líquido (6) , que tiene una membrana de regulación (7) . En este contexto, la envoltura del sistema... [Seguir leyendo]

1. Sistema terapéutico transdérmico ( (TTS) , que comprende un primer compartimiento y un segundo compartimiento,

– comprendiendo el primer compartimiento una matriz polimérica adhesiva por contacto, que está provista por su lado apartado de la piel de una capa trasera interna y en la que está contenida una sustancia activa presente en el estado de agregación sólido, y uno de cuyos lados sirve para la fijación del sistema sobre la piel y está cubierto con una capa protectora desprendible, impermeable para la sustancia activa, que se encuentra por el lado enfrentado a la capa trasera interna; y -comprendiendo el segundo compartimiento un sistema de reservorio de líquido, que contiene una o varias sustancias intensificadoras de la permeación en forma líquida, como un gel, una pasta o una solución, siendo la mencionada sustancia activa por lo menos parcialmente soluble en la sustancia intensificadora de la permeación o por lo menos en una de las sustancias intensificadoras de la permeación;

y siendo los dos compartimientos mantenidos separados entre sí antes del uso y siendo ensamblados tan sólo para el uso sobre la piel humana, de tal manera que el lado del primer compartimiento que contiene una sustancia activa, y que está enfrentado al lado cubierto con la capa protectora desprendible, es unido con el segundo compartimiento que contiene sustancias intensificadoras, y la difusión de la (s) sustancia (s) intensificadora (s) en el compartimiento que contiene una sustancia activa es hecha posible de una manera controlada a través de una membrana de regulación, de manera tal que se forma un sistema continuamente sobresaturado con una máxima actividad termodinámica;

y estando separados entre sí el compartimiento de donante de sustancia activa y el compartimiento de sustancias intensificadoras, después de su ensamble, por medio de una “capa trasera interna” en cuyo caso se trata de una capa con una alta permeabilidad para la (s) sustancia (s) intensificadora (s) de la permeación.

2. TTS de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la (s) sustancia (s) intensificadora (s) de la permeación procedente (s) del compartimiento de sustancias intensificadoras, se escoge (n) entre el conjunto que comprende alcoholes inferiores monovalentes, alcoholes superiores monovalentes y polivalentes, ésteres monosustituidos de alcoholes polivalentes, terpenos, alcoholes terpénicos, ésteres de ácidos carboxílicos intermedios, poli (oxietilen) -alcoholes grasos, poli (oxietilen) -éteres de alcoholes grasos, poli (oxietilen) -ésteres de ácidos grasos, ésteres parciales de ácidos grasos de los sorbitanos, dimetil-isosorbida, dimetil-sulfóxido, ácido oleico así como unos compuestos nitrogenados líquidos farmacéuticamente compatibles, tales como N-metil-pirrolidona, dietil-toluamida, dimetilen-propilen-urea o dietanol-amida.

3. TTS de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque la (s) sustancia (s) intensificadora (s) de la permeación procedentes del compartimiento de sustancias intensificadoras, se presenta (n) individualmente o como mezclas entre sí.

4. TTS de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizado porque la (s) sustancia (s) intensificadora (s) de la permeación se entrega (n) a partir del compartimiento de sustancias intensificadoras, de una manera controlada a través de una membrana de regulación, dentro del compartimiento de donante de sustancia activa.

5. TTS de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque la envoltura del sistema de reservorio de líquido, por lo menos por el lado enfrentado al compartimiento de donante de sustancia activa, se compone de la membrana de regulación, o adicionalmente es aplicada por el lado del sistema de reservorio del líquido que está orientado hacia el compartimiento de donante de sustancia activa.

6. TTS de acuerdo con la reivindicación 4 ó 5, caracterizado porque la membrana de regulación es autoadhesiva o está provista de una capa de pegamento adhesivo por contacto para la fijación del compartimiento de sustancias intensificadoras sobre el compartimiento de donante de sustancia activa.

7. TTS de acuerdo con una de las reivindicaciones 4 hasta 6, caracterizado porque la membrana de regulación se escoge entre el conjunto formado por las láminas poliméricas constituidas a base de polietilenos, polipropilenos, siliconas, poliuretanos y los copolímeros de polietileno y poli (acetato de vinilo) .

8. TTS de acuerdo con una de las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizado porque la capa de pegamento adhesivo por contacto situada por debajo de la membrana de regulación se escoge entre el conjunto formado por las siliconas y los copolímeros de polietileno y poli (acetato de vinilo) , que ha sido hecha pegajosa mediando la adición de determinadas resinas mediadoras de pegajosidad.

9. TTS de acuerdo con una de las reivindicaciones 6 hasta 8, caracterizado porque la capa de pegamento adhesivo por contacto ejerce un efecto regulador, siendo el efecto regulador dependiente de su espesor de capa.

10. TTS de acuerdo con una de las reivindicaciones 6 hasta 9, caracterizado porque la capa de pegamento adhesivo por contacto, constituida sobre la base de copolímeros de polietileno y poli (acetato de vinilo) con adiciones de resinas mediadoras de pegajosidad, ejerce su efecto regulador a través de la relación del polietileno al poli (acetato de vinilo) .

11. TTS de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 10, caracterizado porque el sistema de reservorio de líquido contiene adicionalmente por lo menos un agente de absorción, que se escoge entre el conjunto que se compone de ciclodextrinas, poli (vinil-pirrolidonas) y derivados de celulosas.

12. TTS de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 11, caracterizado porque el sistema de reservorio de líquido contiene unas sustancias auxiliares adicionales en el sentido de agentes espesantes, tales como aceites minerales, ceras de lana, un poli (ácido acrílico) , unos poli (etilenglicoles) de alto peso molecular o un dióxido de silicio finamente disperso.

13. TTS de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 12, caracterizado porque el compartimiento de donante de sustancia activa comprende una matriz polimérica adhesiva por contacto, que había sido producida a partir de polímeros adhesivos por contacto constituidos sobre la base de ácido acrílico y/o ácido metacrílico así como sus ésteres, poliacrilatos, isobutileno, etileno y acetato de vinilo, de cauchos naturales y/o sintéticos, por ejemplo un caucho de acrilonitrilo y butadieno, un caucho de butilo o un caucho de neopreno, de copolímeros de estireno y compuestos diénicos, tales como copolímeros de bloques de estireno y butadieno, o de pegamentos termofusibles, o constituidos sobre la base de polímeros de siliconas o polisiloxanos adhesivos por contacto, de manera especialmente preferida constituidos sobre la base de poli (dimetilsiloxanos) resistentes a las aminas.

14. TTS de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 13, caracterizado porque en el caso de la capa trasera interna se trata de una lámina de poliéster, que está provista de agujeros.

15. Compartimiento de donante de sustancia activa para su utilización en combinación con un compartimiento de sustancias intensificadoras en un TTS de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, que comprende una matriz polimérica adhesiva por contacto, que contiene una sustancia activa, y que está cubierta con una capa protectora desprendible, impermeable para la sustancia activa, y con una capa trasera interna, en cuyo caso se trata de una capa porosa o no porosa con una alta permeabilidad para la (s) sustancia (s) intensificadora (s) de la permeación que se han de utilizar, caracterizado porque la sustancia activa se presenta en una forma totalmente cristalizada en la matriz polimérica, y porque ésta tiene una capa trasera externa y una capa protectora desprendible, que son impermeables para la sustancia activa y que cubren al compartimiento de donante de sustancia activa.

16. Compartimiento de donante de sustancia activa de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado porque la matriz polimérica adhesiva por contacto se había producido a partir de polímeros adhesivos por contacto constituidos sobre la base de ácido acrílico y/o ácido metacrílico así como sus ésteres, poliacrilatos, isobutileno, etileno y acetato de vinilo, de cauchos naturales y/o sintéticos, por ejemplo un caucho de acrilonitrilo y butadieno, un caucho butílico o un caucho de neopreno, de copolímeros de estireno y compuestos diénicos tales como copolímeros de bloques de estireno y butadieno, o de pegamentos termofusibles, o constituidos sobre la base de polímeros de siliconas o polisiloxanos adhesivos por contacto, de manera especialmente preferida constituidos sobre la base de poli (dimetilsiloxanos) resistentes a las aminas.

17. Compartimiento de donante de sustancia activa de acuerdo con la reivindicación 15 ó 16, caracterizado porque la capa trasera interna está perforada.

18. Compartimiento de donante de sustancia activa de acuerdo con una de las reivindicaciones 15 hasta 17, caracterizado porque en el caso de la capa trasera interna se trata de una lámina de poliéster, que está provista de agujeros, o de una lámina constituida sobre la base de un poli (tereftalato de etileno) .

19. Compartimiento de donante de sustancia activa de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizado porque el material para la capa trasera externa y para la capa protectora desprendible está escogido entre el conjunto que se escoge entre un poliéster, un poli (cloruro de vinilo) , un copolímero de etileno y acetato de vinilo, un polímero de acetato de vinilo, un polietileno, un polipropileno, y derivados de celulosas.

20. Compartimiento de donante de sustancia activa de acuerdo con la reivindicación 15 ó 19, caracterizado porque la capa trasera externa y/o la capa protectora desprendible habían sido hechas desprendibles mediante un tratamiento superficial apropiado, por ejemplo una siliconización.

21. Compartimiento de donante de sustancia activa de acuerdo con una de las reivindicaciones 15 ó 19 hasta 23, caracterizado porque la capa trasera externa está provista de una capa superior adicional.

22. Compartimiento de donante de sustancia activa de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizado porque en el caso de la capa superior adicional se trata de una capa producida por deposición desde la fase de vapor con metales o con otras sustancias aditivas que bloquean la difusión, tales como dióxido de silicio o óxido de aluminio.

23. Compartimiento de donante de sustancia activa de acuerdo con una de las reivindicaciones 15 hasta 17, caracterizado porque la capa trasera interna constituida sobre la base de un poli (tereftalato de etileno) es cubierta con una lámina adhesiva constituida sobre la base de un poliuretano, un poliisobutileno o poliacrilatos como capa trasera externa.

24. Compartimiento de donante de sustancia activa de acuerdo con una de las reivindicaciones 15 o 19 hasta 23, caracterizado porque en el caso de la capa protectora desprendible se trata de un papel tratado con poli (tetrafluoroetileno) , un celofán o un poli (cloruro de vinilo) .

25. Compartimiento de sustancias intensificadoras para su utilización en combinación con un compartimiento de donante de sustancia activa en un TTS de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 14, caracterizado porque un sistema de reservorio de líquido en forma de bolsa, en el que están contenidas una o varias sustancias intensificadoras de la permeación en forma líquida, como un gel, una pasta o una solución, y que comprende una capa trasera impermeable para la sustancia activa y para las sustancias intensificadoras de la permeación, teniendo el sistema de reservorio de líquido una membrana de regulación, con la que se controla la liberación de la (s) sustancia (s) intensificadora (s) de la permeación, y el sistema de reservorio de líquido contiene adicionalmente por lo menos un agente de absorción, que se escoge entre el conjunto que se compone de ciclodextrinas, poli (vinilpirrolidonas) y derivados de celulosas.

26. Compartimiento de sustancias intensificadoras de acuerdo con la reivindicación 25, caracterizado porque la (s) sustancia (s) intensificadora (s) de la permeación se escoge (n) entre el conjunto formado por alcoholes inferiores monovalentes, alcoholes superiores monovalentes y polivalentes, ésteres monosustituidos de alcoholes polivalentes, terpenos, alcoholes terpénicos, ésteres de ácidos carboxílicos intermedios, poli (oxietilen) -alcoholes grasos, poli (oxietilen) -éteres de alcoholes grasos, poli (oxietilen) -ésteres de ácidos grasos, ésteres parciales de ácidos grasos de los sorbitanos, dimetil-isosorbida, dimetil-sulfóxido, ácido oleico, así como unos compuestos nitrogenados líquidos farmacéuticamente compatibles, tales como N-metil-pirrolidona, dietil-toluamida, dimetilen-propilen-urea, y dietanol-amida.

27. Compartimiento de sustancias intensificadoras de acuerdo con las reivindicaciones 25 ó 26, caracterizado porque la envoltura del sistema de reservorio de líquido, por lo menos por el lado orientado hacia el compartimiento de donante de sustancia activa, se compone de la membrana de regulación, o es aplicada adicionalmente por el lado del sistema de reservorio de líquido que está orientado hacia el compartimiento de donante de sustancia activa.

28. Compartimiento de sustancias intensificadoras de acuerdo con una de las reivindicaciones 25 hasta 27, caracterizado porque la membrana de regulación es autoadhesiva o está provista de una capa de pegamento adhesivo por contacto para la fijación del compartimiento de sustancias intensificadoras sobre el compartimiento de donante de sustancia activa.

29. Compartimiento de sustancias intensificadoras de acuerdo con una de las reivindicaciones 25 hasta 28, caracterizado porque la membrana de regulación se escoge entre el conjunto formado por las láminas poliméricas constituidas a base de polietilenos, polipropilenos, siliconas, poliuretanos y los copolímeros de polietileno y poli (acetato de vinilo) .

30. Compartimiento de sustancias intensificadoras de acuerdo con una de las reivindicaciones 25 hasta 29, caracterizado porque la capa de pegamento adhesivo por contacto, situada por debajo de la membrana de regulación, se escoge entre el conjunto formado por las siliconas y los copolímeros de polietileno y poli (acetato de vinilo) , que es hecha pegajosa mediando adición de determinadas resinas mediadoras de pegajosidad.

31. Compartimiento de sustancias intensificadoras de acuerdo con la reivindicación 28, caracterizado porque la capa de pegamento adhesivo por contacto, constituida sobre la base de copolímeros de polietileno y poli (acetato de vinilo) con adiciones de resinas mediadoras de pegajosidad, ejerce su efecto regulador sobre la relación del polietileno al poli (acetato de vinilo) .

32. Compartimiento de sustancias intensificadoras de acuerdo con una de las reivindicaciones 25 hasta 31, caracterizado porque el sistema de reservorio de líquido contiene sustancias auxiliares adicionales en el sentido de agentes espesantes tales como aceites minerales, ceras de lana, un poli (ácido acrílico) , unos poli (etilenglicoles) de alto peso molecular o un dióxido de silicio finamente disperso.

33. Compartimiento de sustancias intensificadoras de acuerdo con una de las reivindicaciones 25 hasta 32, caracterizado porque adicionalmente tiene una lámina protectora desprendible.

34. Procedimiento para la producción de un TTS de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 14, caracterizado porque un compartimiento de sustancias intensificadoras de acuerdo con una de las reivindicaciones 25 a 33 se pega como un parche superior sobre un compartimiento de donante de sustancia activa de acuerdo con una de las reivindicaciones 15 hasta 24.