Procesos para la preparación de 4-4-4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil)amino)-2-pirimidinil)aminobenzonitrilo.

Proceso para la preparación de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo defórmula (I),

un N-óxido, una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o unaforma estereoquímicamente isomérica del mismo,**Fórmula**

que comprende hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (II), una sal de adición de ácido apropiada o unaforma estereoquímicamente isomérica del mismo **Fórmula**

con un producto intermedio de fórmula (III), una sal de adición de ácido apropiada o un N-óxido del mismo **Fórmula**

en la que W1 representa un grupo saliente adecuado, en presencia de un disolvente adecuado,

opcionalmente seguido, si se desea, por la conversión de la base libre en una sal de adición de ácido mediantetratamiento con un ácido, o a la inversa, por la conversión de la forma de sal de adición de ácido en la base libremediante tratamiento con álcali; y opcionalmente seguido, si se desea, por la preparación de formasestereoquímicamente isoméricas, formas de N-óxido o aminas cuaternarias del mismo.

Procesos para la preparación de 4-4-4- (2-cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil) amino) -2-pirimidinil) aminobenzonitrilo La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]-amino]2-pirimidinil]amino]benzonitrilo, un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo; así como a la preparación de un producto intermedio clave en dicha preparación.

Los documentos WO 99/50250 y WO 01/85700 dan a conocer compuestos de diaminopirimidina sustituidos que tienen propiedades de inhibición de VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) y la preparación de los mismos. El documento WO 03/16306 da a conocer la preparación de 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]amino]-2pirimidinil]amino]benzonitrilo a partir de una masa fundida de [4-[ (4-cloro-2-pirimidinil) amino]benzonitrilo y 3- (4amino-3, 5-dimetilfenil) -2-propenonitrilo.

4. [[4-[[4- (2-cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo, N-óxidos, sales de adición farmacéuticamente aceptables, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas del mismo son compuestos que inhiben la replicación de VIH, especialmente VIH-1, muy potentes, novedosos. Tienen una alta capacidad para inhibir la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana de tipo natural así como cepas mutantes resistentes del mismo.

Por tanto, pueden usarse 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo, N-óxidos, sales de adición farmacéuticamente aceptables, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas del mismo como medicamento. Pueden ser útiles en la prevención o el tratamiento de una infección por VIH, incluyendo 25 la prevención o el tratamiento de una infección por VIH de cepas mutantes, es decir, cepas que se han hecho resistentes a fármaco (s) conocido (s) en la técnica (cepas de VIH resistentes a fármacos o múltiples fármacos) , pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente incluyendo seres humanos infectados con VIH o infectados con virus cuya existencia está mediada por, o depende de, la enzima transcriptasa inversa, o para la profilaxis de esas infecciones en estos animales de sangre caliente. Por tanto, la presente invención también se refiere al uso de 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo, un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la infección por VIH. La invención también se refiere a un método de tratamiento de animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, que padecen o un método de prevención de animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, que padecen infecciones virales, especialmente infecciones por VIH. Dicho método comprende la administración, preferiblemente la administración oral, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) , una forma de N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una forma estereoisomérica posible del mismo, a animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos.

Se describen composiciones para tratar infecciones virales que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo, un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos preparados según la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para fines de administración. Como composiciones apropiadas pueden mencionarse todas las composiciones empleadas habitualmente para administrar fármacos de manera sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como principio activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en forma farmacéutica unitaria adecuada, particularmente, para administración por vía oral, por vía rectal, por vía percutánea o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma farmacéutica oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, 55 aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y disoluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá habitualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros componentes, por ejemplo, para ayudar en la solubilidad. Pueden prepararse disoluciones inyectables, por ejemplo, en las que el vehículo comprende solución salina, disolución de glucosa o una mezcla de solución salina y disolución de glucosa. También pueden prepararse suspensiones inyectables en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos, agentes de suspensión adecuados y similares. También se incluyen preparaciones en forma 65 sólida que pretenden convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente de potenciación de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, aditivos que no introducen un efecto perjudicial significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversos modos, por ejemplo, como un parche transdérmico, como una pipeta para la aplicación en la piel, como una pomada. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse mediante inhalación o insuflación por medio de métodos y formulaciones empleados en la técnica para administración mediante este modo. Por tanto, en general, los compuestos de la presente invención pueden administrarse a los pulmones en forma de una disolución, una suspensión o un polvo seco. Cualquier sistema desarrollado para la administración de disoluciones, suspensiones o polvos secos mediante insuflación o inhalación nasal u oral es adecuado para la administración de los presentes compuestos.

La actividad de inhibición de la replicación de VIH de 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]amino]-2pirimidinil]amino]benzonitrilo, un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo puede someterse a prueba usando la siguiente prueba.

Determinación de la actividad anti-VIH

Se usó un procedimiento de ensayo rápido, sensible y automatizado para la evaluación in vitro de agentes anti-VIH. Una línea celular de T4 transformada con VIH-1, MT-4, que se mostró previamente (Koyanagi et al., Int. J. Cancer, 36, 445-451, 1985) que era altamente susceptible a y permisiva para la infección por VIH, sirvió como línea celular diana. Se usó la inhibición del efecto citopático inducido por VIH como criterio de valoración. Se evaluó espectrofotométricamente la viabilidad de células tanto infectadas con VIH como infectadas de manera simulada mediante la reducción in situ de bromuro de 3- (4, 5-dimetiltiazol-2-il) -2, 5-difeniltetrazolio (MTT) . Se definió la concentración citotóxica al 50% (CC50 en M) como la concentración de compuesto que reducía la absorbancia de la muestra control infectada de manera simulada en un 50%. Se calculó el porcentaje de protección lograda por el

(DO) - (DO)

T VIH C VIH

compuesto en células infectadas con VIH mediante la siguiente fórmula: expresado en (DO) - (DO)

C SIMULADA C VIH %, mediante lo cual (DOT) VIH es la densidad óptica medida con una concentración dada... [Seguir leyendo]

1. Proceso para la preparación de 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo de fórmula (I) , un N-óxido, una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo,

que comprende hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (II) , una sal de adición de ácido apropiada o una 10 forma estereoquímicamente isomérica del mismo con un producto intermedio de fórmula (III) , una sal de adición de ácido apropiada o un N-óxido del mismo en la que W1 representa un grupo saliente adecuado, en presencia de un disolvente adecuado,

opcionalmente seguido, si se desea, por la conversión de la base libre en una sal de adición de ácido mediante tratamiento con un ácido, o a la inversa, por la conversión de la forma de sal de adición de ácido en la base libre mediante tratamiento con álcali; y opcionalmente seguido, si se desea, por la preparación de formas estereoquímicamente isoméricas, formas de N-óxido o aminas cuaternarias del mismo.

2. Proceso según la reivindicación 1, en el que el disolvente es acetonitrilo.

3. Proceso según la reivindicación, 1 en el que el disolvente es 1-metil-2-pirrolidinona.

4. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el producto intermedio de fórmula (II) , una

sal de adición de ácido apropiada o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo se hace reaccionar con un producto intermedio de fórmula (III) o una sal de adición de ácido apropiada del mismo.

5. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el producto intermedio de fórmula (II) , o una sal de adición de ácido apropiada del mismo, se hace reaccionar con un producto intermedio de fórmula (III) o una sal de adición de ácido apropiada del mismo, opcionalmente seguido, si se desea, por la conversión de la base libre en una sal de adición de ácido mediante tratamiento con un ácido, o a la inversa, por la conversión de la forma de sal de adición de ácido en la base libre mediante tratamiento con álcali; y opcionalmente seguido, si se desea, por la preparación de formas estereoquímicamente isoméricas, formas de N-óxido o aminas cuaternarias del mismo.

6. Proceso para la preparación de 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (E)

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que se hace reaccionar

con seguido por la preparación de la forma estereoquímicamente isomérica (E) y, si se desea, por la conversión de la base libre en una sal de adición de ácido mediante tratamiento con un ácido.

7. Proceso para la preparación de 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (E)

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que se hace reaccionar una sal de adición de ácido de con seguido por la preparación de la forma estereoquímicamente isomérica (E) y, si se desea, por la conversión de la forma de sal de adición de ácido en la base libre mediante tratamiento con álcali. 5

8. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que W1 es halo.

9. Proceso según la reivindicación 8, en el que W1 es cloro.

10. Proceso para la preparación de 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo de fórmula (I) , un N-óxido, una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo que comprende hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV) , una sal de adición de ácido apropiada o un N-óxido del mismo en la que W2 representa un grupo saliente adecuado, con acrilonitrilo en presencia de un catalizador de paladio adecuado, una base adecuada y un disolvente adecuado,

opcionalmente seguido, si se desea, por la conversión de la base libre en una sal de adición de ácido mediante tratamiento con un ácido, o a la inversa, por la conversión de la forma de sal de adición de ácido en la base libre mediante tratamiento con álcali; y opcionalmente seguido, si se desea, por la preparación de formas estereoquímicamente isoméricas, formas de N-óxido o aminas cuaternarias del mismo.

11. Proceso para la preparación de 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo de fórmula (I) , un N-óxido, una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo que comprende hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (VI) , una sal de adición de ácido apropiada o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo con un producto intermedio de fórmula (III) , una sal de adición de ácido apropiada o un N-óxido del mismo en la que W1 representa un grupo saliente adecuado, en presencia de un disolvente adecuado, seguido por la deshidratación del producto intermedio de fórmula (VII) así obtenido, una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una forma estereoquímicamente isomérica o un N-óxido del mismo,

opcionalmente seguido, si se desea, por la conversión de la base libre en una sal de adición de ácido mediante tratamiento con un ácido, o a la inversa, por la conversión de la forma de sal de adición de ácido en la base libre 20 mediante tratamiento con álcali; y opcionalmente seguido, si se desea, por la preparación de formas estereoquímicamente isoméricas, formas de N-óxido o aminas cuaternarias del mismo.

12. Proceso para la preparación de 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo de fórmula (I) , un N-óxido, una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una 25 forma estereoquímicamente isomérica del mismo que comprende hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV) , una sal de adición de ácido apropiada o Nóxido del mismo en la que W2 representa un grupo saliente adecuado, con acrilamida en presencia de un catalizador de paladio adecuado, una base adecuada y un disolvente adecuado, seguido por la deshidratación del producto intermedio de 10 fórmula (VII) así obtenido, una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una forma estereoquímicamente isomérica o N-óxido del mismo,

opcionalmente seguido, si se desea, por la conversión de la base libre en una sal de adición de ácido mediante tratamiento con un ácido, o a la inversa, por la conversión de la forma de sal de adición de ácido en la base libre mediante tratamiento con álcali; y opcionalmente seguido, si se desea, por la preparación de formas estereoquímicamente isoméricas, formas de N-óxido o aminas cuaternarias del mismo.

13. Proceso para la preparación de un producto intermedio de fórmula (II) , una sal de adición de ácido apropiada, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo que comprende hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (V) , una sal de adición de ácido apropiada o una amina cuaternaria del mismo en la que W3 representa un grupo saliente adecuado, con acrilonitrilo en presencia de un catalizador de paladio adecuado, una base adecuada y un disolvente adecuado,

opcionalmente seguido, si se desea, por la conversión de la base libre en una sal de adición de ácido mediante tratamiento con un ácido, o a la inversa, por la conversión de la forma de sal de adición de ácido en la base libre mediante tratamiento con álcali; y opcionalmente seguido, si se desea, por la preparación de formas estereoquímicamente isoméricas, formas de N-óxido o aminas cuaternarias del mismo.

14. Proceso para la preparación de un producto intermedio de fórmula (II) , una sal de adición de ácido apropiada, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo que comprende hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (V) , una sal de adición de ácido apropiada o una amina cuaternaria del mismo en la que W3 representa un grupo saliente adecuado, con acrilamida en presencia de un catalizador de paladio adecuado, una base adecuada y un disolvente adecuado, seguido por la deshidratación del producto intermedio de fórmula (VI) así obtenido, una sal de adición de ácido apropiada, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo,

opcionalmente seguido, si se desea, por la conversión de la base libre en una sal de adición de ácido mediante tratamiento con un ácido, o a la inversa, por la conversión de la forma de sal de adición de ácido en la base libre mediante tratamiento con álcali; y opcionalmente seguido, si se desea, por la preparación de formas estereoquímicamente isoméricas, formas de N-óxido o aminas cuaternarias del mismo.

15. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 10, 13 ó 14, en el que el catalizador de paladio es un catalizador de paladio heterogéneo.

16. Proceso según la reivindicación 15, en el que el catalizador de paladio heterogéneo es paladio sobre carbono.

17. Proceso según la reivindicación 13 ó 14, en el que W3 es halo.

18. Proceso según la reivindicación 17, en el que W3 es yodo.

19. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil) -2, 6

dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo de fórmula (I) , un N-óxido, una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo es 4[[4-[[4- (2-cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (E) .

20. Proceso según la reivindicación 13 ó 14, en el que el producto intermedio de fórmula (II) , una sal de adición de 20 ácido apropiada, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo es