Métodos de tratamiento de trastornos neuronales utilizando péptidos MNTF y análogos de los mismos.

Utilización de un polipéptido, la secuencia de aminoácidos del cual consiste en la SEQ ID NO:

2, o una sal dedicho polipéptido, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neuronal en un animal,en la que el polipéptido o sal se administran mediante liberación intravenosa y son capaces de penetrar la barrerahematoencefálica, y en la que el trastorno se selecciona del grupo que consiste en apoplejía, isquemia cerebral,lesiones de la médula espinal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple (MS),esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y enfermedad de Alzheimer.

Métodos de tratamiento de trastornos neuronales utilizando péptidos MNTF y análogos de los mismos ANTECEDENTES DE LA DESCRIPCIÓN

La presente memoria se refiere, en general, a métodos para el tratamiento de trastornos neuronales en animales utilizando un péptido MNTF que consiste en la SEQ ID NO: 2, o sales del mismo, en los que el polipéptido se administra mediante liberación intravenosa y es capaz de penetrar la barrera hematoencefálica.

Se ha observado que la supervivencia de motoneuronas embrionarias depende de sustancias tróficas específicas derivadas de los músculos esqueléticos en desarrollo asociados. Se ha descrito que ciertos músculos esqueléticos producen sustancias que son capaces de aumentar la supervivencia y el desarrollo de las motoneuronas evitando que las motoneuronas embrionarias se degeneren y, posteriormente, ocurra la muerte celular natural. Estas sustancias se han descrito ampliamente como factores neuronotróficos (NTF) que son un grupo especializado de proteínas que actúan para inducir las capacidades de supervivencia, crecimiento, mantenimiento y funcionales de poblaciones seleccionadas de neuronas (por ejemplo, Chau, R. M. W., et al., 6 Chin. J Neuroanatomy 129, 1990) .

Un conjunto de enfermedades, trastornos o patologías neurodegenerativas, neuromusculares y neuronales que afectan a los sistemas nervioso central y/o periférico se pueden caracterizar globalmente o en parte por unapérdida aguda o progresiva de los tejidos neuronales funcionales. Éstas incluyen patologías, tales como, por ejemplo, lesión de la médula espinal (SCI) , enfermedad neurodegenerativa, apoplejía o isquemia (por ejemplo, isquemia cerebral) , enfermedad de Huntington (HD) , enfermedad de Parkinson (PD) , Esclerosis múltiple (MS) , esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , enfermedad de Alzheimer (AD) y neuropatía diabética.

Los documentos US6309877, US7183373, US6841531, US6759389 y US20060052299 describen factores neuronotróficos específicos (NTF) denominados Factores Motoneuronotróficos (MNTF) que poseen la capacidad de ejercer efectos tróficos en las motoneuronas.

Los documentos US 2006/052299 y WO 2004/065410 describen péptidos de factores motoneuronotróficos (MNTF) , composiciones y métodos de uso en la modulación de la viabilidad y crecimiento en células neuronales.

Yu J et al. (2008) Brain Research, vol: 1238, páginas: 143-153, describe la capacidad del análogo del factor motoneuronotrófico GM6 de reducir el volumen de la necrosis y los déficits de comportamiento después de la isquemia transitoria en ratones.

BREVE RESUMEN

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a la utilización de un polipéptido de factor motoneuronotrófico (MNTF) , la secuencia de aminoácidos de la cual consiste en FSRYAR (SEQ ID NO: 2) , o una sal de dicho polipéptido, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neuronal en un animal, en el que el polipéptido o sal se administran mediante liberación intravenosa y es capaz de penetrar la barrera hematoencefálica, y en el que el trastorno se selecciona del grupo que consiste en apoplejía, isquemia cerebral, lesiones de la médula espinal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple (MS) , esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y enfermedad de Alzheimer (AD) .

En una realización, el polipéptido del primer aspecto de la invención es para utilizar en un método de tratamiento de un trastorno neuronal en un animal, en el que el polipéptido o sal se administran mediante liberación intravenosa y es capaz de penetrar la barrera hematoencefálica, y en el que el trastorno se selecciona del grupo que consiste en apoplejía, isquemia cerebral, lesiones de la médula espinal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple (MS) , esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y enfermedad de Alzheimer (AD) .

En realizaciones preferidas del primer aspecto de la invención, el animal es un humano.

DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Figura 1. Ilustra los niveles de un análogo de péptido de 6 unidades de MNTF de ejemplo (GM6; FSRYAR, SEQ ID NO: 2) en el cerebro de ratones de tipo salvaje. Ratones de tipo salvaje: vehículo control (solución salina) , MNTF a 0, 2 mg o MNTF a 2 mg/kg. Los artículos de prueba indicados se administraron en tiempo 0 y los cerebros se recogieron 4 horas después del análisis mediante ELISA.

Figura 2A. Ilustra los efectos de un péptido de 6 unidades de MNTF de ejemplo (FSRYAR, GM602 o SEQ ID NO: 2) en volúmenes de necrosis en el ratón después de isquemia transitoria. Todos los ratones se sometieron a 1 hora de isquemia cerebral seguido de 24 horas de reperfusión. A los animales se inyectaron vehículo (control) o GM602 a 1 mg/kg o 5 mg/kg intravenosamente al final de isquemia. Los animales se sacrificaron en el día 2 y se procesaron para determinar el volumen de la necrosis.

Figura 2B. Imágenes de dos cerebros sometidos a lesión por isquemia/reperfusión seguido de inyección IV de una dosis de GM602 (4 secciones del cerebro tratado a la izquierda) que muestra muy poco daño (área blanca) o vehículo (4 secciones del cerebro de control a la derecha) que muestra daño extenso en el cerebro. Dibujos representativos de cerebros de ratones sometidos a isquemia por 1 hora y reperfusión por 24 horas. A los animales se inyectaron GM602 (5 mg/kg) o vehículo al final de la isquemia.

Figura 3. Ilustra los datos de la evaluación del flujo sangre cerebral de animales sometidos a lesión por isquemia/reperfusión. Todos los ratones se sometieron a 1 hora de isquemia cerebral seguido de 24 horas de reperfusión. A los animales se inyectaron vehículo (control) o GM602 a 1 mg/kg ó 5 mg/kg intravenosamente al final de la isquemia. Para cada grupo de estudio, se midió el flujo de sangre antes de isquemia (primera columna) , durante isquemia (segunda columna) y después de la inyección de artículos de prueba (tercera columna) .

Figura 4. Medición de la presión sanguínea en ratones sometidos a lesión por isquemia/reperfusión. Todos los ratones se sometieron a 1 hora de isquemia cerebral seguido de 24 horas de reperfusión. A los animales se inyectaron vehículo (control) o GM602 a 1 mg/kg ó 5 mg/kg intravenosamente al final de la isquemia. Para cada grupo de estudio, se midió la presión sanguínea antes de la isquemia (primera columna) , durante la isquemia (segunda columna) y después de la inyección del artículo de prueba (tercera columna) .

Figura 5. Mediciones del ritmo cardiaco en ratones sometidos a lesión por isquemia/reperfusión. Todos los ratones se sometieron a 1 hora de isquemia cerebral seguido de 24 horas de reperfusión. A los animales se inyectaron vehículo (control) o GM602 a 1 mg/kg ó 5 mg/kg intravenosamente al final de la isquemia. Para cada grupo de estudio, se midió el ritmo cardiaco antes de la isquemia (primera columna) , durante la isquemia (segunda columna) y después de la inyección del artículo de prueba (tercera columna) .

Figura 6. Medición de gases en sangre en ratones sometidos a lesión por isquemia/reperfusión. Todos los ratones se sometieron a 1 hora de isquemia cerebral seguido de 24 horas de reperfusión. A los animales se inyectaron vehículo (control) o GM602 a 1 mg/kg ó 5 mg/kg intravenosamente al final de la isquemia. Para cada grupo de estudio, se midieron los gases en sangre (pO2 y pCO2) antes de la isquemia (primera columna) , durante la isquemia (segunda columna) y después de la inyección del artículo de prueba (tercera columna) .

Figura 7. Medición del pH en ratones sometidos a lesión por isquemia/reperfusión. Todos los ratones se sometieron a 1 hora de isquemia cerebral seguido de 24 horas de reperfusión. A los animales se inyectaron vehículo (control) o GM602 a 1 mg/kg ó 5 mg/kg intravenosamente al final de la isquemia. Para cada grupo de estudio, se midió el pH antes de la isquemia (primera columna) , durante la isquemia (segunda columna) y después de la inyección del artículo de prueba (tercera columna) .

Figura 8. Mediciones de déficits neurológicos en ratones sometidos a lesión por isquemia/reperfusión. Todos los ratones se sometieron a 1 hora de isquemia cerebral seguido de 24 horas de reperfusión. A los animales se inyectaron vehículo (control) o GM602 a 1 mg/kg ó 5 mg/kg intravenosamente al final de la isquemia. Los déficits neurológicos se midieron al final de la reperfusión.

Figura 9. Ilustra los efectos de un análogo de péptido MNTF de ejemplo GM603 (FSRYAR, SEQ ID NO: 2) en volúmenes de lesión en el ratón después de lesión de la médula espinal. Todos los ratones se sometieron a lesión de la médula espinal seguido de 14 días de recuperación. A... [Seguir leyendo]

1. Utilización de un polipéptido, la secuencia de aminoácidos del cual consiste en la SEQ ID NO: 2, o una sal de dicho polipéptido, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neuronal en un animal, en la que el polipéptido o sal se administran mediante liberación intravenosa y son capaces de penetrar la barrera hematoencefálica, y en la que el trastorno se selecciona del grupo que consiste en apoplejía, isquemia cerebral, lesiones de la médula espinal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple (MS) , esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y enfermedad de Alzheimer.

2. Polipéptido, la secuencia de aminoácidos del cual consiste en la SEQ ID NO: 2, o una sal de dicho polipéptido, para utilizar en un método de tratamiento de un trastorno neuronal en un animal, en el que el polipéptido o sal se administran mediante liberación intravenosa y son capaces de penetrar la barrera hematoencefálica, y en el que el trastorno se selecciona del grupo que consiste en apoplejía, isquemia cerebral, lesiones de la médula espinal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple (MS) , esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y enfermedad de Alzheimer.

3. Utilización de la reivindicación 1 o el polipéptido para utilizar en un método de tratamiento según la reivindicación 2, en los que el trastorno es la apoplejía.

4. Utilización de la reivindicación 1 o el polipéptido para utilizar en un método de tratamiento según la reivindicación 2, en los que el trastorno es una isquemia cerebral.

5. Utilización de la reivindicación 1 o el polipéptido para utilizar en un método de tratamiento según la reivindicación 2, en los que el trastorno es una lesión de la médula espinal.

6. Utilización de la reivindicación 1 o el polipéptido para utilizar en un método de tratamiento según la reivindicación 2, en los que el trastorno es la enfermedad de Huntington.

7. Utilización de la reivindicación 1 o el polipéptido para utilizar en un método de tratamiento según la reivindicación 2, en los que el trastorno es la enfermedad de Parkinson.

8. Utilización de la reivindicación 1 o el polipéptido para utilizar en un método de tratamiento según la reivindicación 2, en los que el trastorno es MS.

9. Utilización de la reivindicación 1 o el polipéptido para utilizar en un método de tratamiento según la reivindicación 2, en los que el trastorno es ALS.

10. Utilización de la reivindicación 1 o el polipéptido para utilizar en un método de tratamiento según la reivindicación 2, en los que el trastorno es la enfermedad de Alzheimer.

11. Utilización o el polipéptido para utilizar en un método de tratamiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que el animal es un humano.

Figura 25A Figura 25B Figura 25C Figura 25D Figura 25E Figura 25F Figura 25G