1H-benzimidazol-4-carboxamidas sustituidas con un carbono cuaternario en la posición 2 como inhibidores de PARP para su uso en el tratamiento del cáncer.
Un compuesto de Fórmula (I),**Fórmula**
o una sal terapéuticamente aceptable del mismo,
para su uso en el tratamiento de cáncer en un mamífero con unanecesidad reconocida de dicho tratamiento, donde
R1, R2, y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi,alcoxicarbonilo, alquilo, alquinilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRARB y(NRARB)carbonilo;
A es
R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo,alquinilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, NRCRD, y (NRCRD)carbonilo;
n es 0, 1, 2 o 3;
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo,alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo,heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxialquilo, (NRCRD)alquilo, (NRCRD)carbonilo,(NRCRD)carbonilalquilo y (NRCRD)sulfonilo;
RA y RB se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo; yRC y RD se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11189346.
Solicitante: ABBOTT LABORATORIES.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 100 ABBOTT PARK ROAD ABBOTT PARK, ILLINOIS 60064-6008 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: GONG, JIANCHUN, PENNING, THOMAS, D., GANDHI,Virajkumar B, ZHU,GUIDONG, GIRANDA,VINCENT.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4184 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con carbociclos, p. ej. bencimidazoles.
- A61K31/454 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. pimozida, domperidona.
- A61K31/55 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con siete eslabones, p. ej. azelastina, pentilentetrazol.
- A61P9/10 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas, p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
PDF original: ES-2426981_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
1H-benzimidazol-4-carboxamidas sustituidas con un carbono cuaternario en la posición 2 como inhibidores de PARP para su uso en el tratamiento del cáncer 5
Campo técnico
La presente invención se refiere a 1H-benzimidazol-4-carboxamidas sustituidas en la posición 2 con un carbono cuaternario, a su preparación, y a su uso como inhibidores de la enzima poli (ADP-ribosa) polimerasa para la preparación de fármacos.
Antecedentes La poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) o poli (ADP-ribosa) sintasa (PARS) tiene una función esencial facilitando la restauración del ADN, controlando la transcripción del ARN, mediando la muerte celular y regulando la respuesta inmunitaria. Estas acciones hacen que los inhibidores de la PARP sean dianas para un amplio espectro de trastornos. Los inhibidores de la PARP han demostrado eficacia en numerosos modelos de enfermedades, particularmente en modelos de lesión por isquemia-reperfusión, enfermedades inflamatorias, enfermedades degenerativas, protección de efectos adversos de compuestos citotóxicos y en la potenciación de la terapia citotóxica contra el cáncer. La PARP también se ha indicado en infección retroviral y por tanto pueden usarse inhibidores en terapia antirretroviral. Los inhibidores de PARP han sido eficaces en la prevención de lesión de isquemia-reperfusión en modelos de infarto de miocardio, ictus, otros traumatismos neurales, trasplante de órganos así como reperfusión ocular, renal, intestinal y músculo esquelética. Los inhibidores han sido eficaces en enfermedades inflamatorias tales como artritis, gota, enfermedad intestinal inflamatoria, inflamación del SNC tal
como EM y encefalitis alérgica, septicemia, choque séptico, choque hemorrágico, fibrosis pulmonar y uveítis. Los inhibidores de PARP también han demostrado ser beneficiosos en diversos modelos de enfermedades degenerativas incluyendo la diabetes (así como complicaciones) y enfermedad de Parkinson. Los inhibidores de PARP pueden mejorar la toxicidad hepática después de sobredosis de paracetamol, toxicidades renales y cardiacas de la doxorrubicina y el platino basadas en agentes antineoplásicos, así como lesión cutánea secundaria por
mostazas de azufre. En diversos modelos de cáncer, los inhibidores de PARP han demostrado aumentar el efecto de la radiación y la quimioterapia aumentando la apóptosis de las células cancerosas, limitando el crecimiento tumoral, disminuyendo la metástasis y prolongando la supervivencia de animales con tumores.
La presente invención describe el hallazgo de que las 1H-benzimidazol-4-carboxamidas sustituidas con un carbono cuaternario en la posición 2 aumentan la afinidad por la enzima PARP. La presente invención describe derivados de benzimidazol de Fórmula (I) que tienen afinidad aumentada y constituyen fuertes inhibidores de PARP.
Sumario de la Invención En una realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I)
o una sal terapéuticamente aceptable de los mismos, donde 45 R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquinilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRARB y (NRARB) carbonilo; A es 50 R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, 10
alquinilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, NRCRD y (NRCRD) carbonilo; n es 0, 1, 2º3; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxialquilo, (NRCRD) alquilo, (NRCRD) carbonilo, (NRCRD) carbonilalquilo y (NRCRD) sulfonilo; RA y RB se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo; y RC y RD se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. , para su uso en un método para tratar el cáncer.
Descripción detallada de la invención En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquinilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRARB y (NRARB) carbonilo; A es
R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquinilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, NRCRD y (NRCRD) carbonilo; n es 0, 1, 2º3; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxialquilo, (NRCRD) alquilo, (NRCRD) carbonilo, (NRCRD) carbonilalquilo y (NRCRD) sulfonilo; RA y RB se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo; y RC y RD se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. para su uso en un método para tratar el cáncer.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde R1, R2 y R3 son hidrógeno; n es 0; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxialquilo, (NRCRD) alquilo, (NRCRD) carbonilo, (NRCRD) carbonilalquilo y (NRCRD) sulfonilo; y RC y RD se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo para su uso en un método para tratar el cáncer.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I) , donde n es 0; R1, R2 y R3 son hidrógeno; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, (NRCRD) sulfonilo y arilalquilo; y RC y RD se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo para su uso en un método para tratar el cáncer.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I) donde. n es 0; R1, R2 y R3 son hidrógeno; y R6 se selecciona entre el grupo que consiste en cicloalquilo y cicloalquilalquilo para su uso en un método para tratar el cáncer.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I) , donde n es 0; R1, R2 y R3 son
hidrógeno; y R6 es heterociclo.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I) , donde n es 0; R1, R2 y R3 son hidrógeno; y R6 es heteroarilalquilo para su uso en un método para tratar el cáncer. , y
n es 0; R1, R2 y R3 son hidrógeno; y
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo terapéuticamente aceptable para su uso en un método de tratamiento del cáncer.
En otra realización, la presente invención proporciona el compuesto de Fórmula (I) para su uso en un método de inhibición de PARP en un mamífero que se reconoce que necesita dicho tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona el compuesto de Fórmula (I) para su uso en un método de tratamiento del cáncer en un mamífero que se reconoce que necesita dicho tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona el compuesto de Fórmula (I) para su uso en un método de tratamiento de leucemia, cáncer de colon, glioblastomas, linfomas, melanomas, carcinomas de mama o carcinomas de cuello uterino, en un mamífero que se reconoce que necesita dicho tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona el compuesto de Fórmula (I) para su uso en un... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de Fórmula (I) ,
o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de cáncer en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, donde R1, R2, y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi,
alcoxicarbonilo, alquilo, alquinilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRARB y 10 (NRARB) carbonilo;
A es R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquinilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, NRCRD, y (NRCRD) carbonilo;
n es 0, 1, 2º3; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxialquilo, (NRCRD) alquilo, (NRCRD) carbonilo, (NRCRD) carbonilalquilo y (NRCRD) sulfonilo;
RA y RB se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo; y RC y RD se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
2. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, donde R1, R2 y R3 son hidrógeno; n es 0; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heteroarilalquilo, and (NRCRD) sulfonilo; y RC y RD se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
3. El compuesto para el uso de la reivindicación 1 o 2, donde el compuesto de Fórmula (I) es 2- (2-metilpirrolidin-2-il) -1H-benzoimidazol-4-carboxamida; 2-[ (2R) -2-metilpirrolidin-2-il]-1H-benzoimidazol-4-carboxamida; 35 2-[ (2S) -2-metilpirrolidin-2-il]-1H-benzoimidazol-4-carboxamida;
o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el cáncer es leucemia, cáncer de 40 colon, glioblastomas, linfomas, melanomas, carcinomas de mama o carcinomas de cuello uterino.
5. Un compuesto de Fórmula (I) , o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la potenciación de la terapia citotóxica contra el cáncer en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, donde R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquinilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRARB y (NRARB) carbonilo; A es R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquinilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, NRCRD y (NRCRD) carbonilo; n es 0, 1, 2º3; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo,
heterocicloealquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxialquilo, (NRCRD) alquilo, (NRCRD) carbonilo, (NRCRD) carbonilalquilalquilo y (NRCRD) sulfonilo; RA y RB se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo; y RC y RD se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
6. El compuesto para el uso de la reivindicación 5, donde R1, R2 y R3 son hidrógeno; n es 0; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
heterociclo, heteroarilalquilo y (NTRCRD) sulfonilo; y RC y RD se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
7. El compuesto para el uso de la reivindicación 5 o 6, donde el compuesto de Fórmula (I) es 2- (2-metilpirrolidin-2-il) -1H-benzoimidazol-4-carboxamida; 2-[ (2R) -2-metilpirrolidin-2-il]-1H-benzoimidazol-4-carboxamida; 2-
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