Fármaco que presenta un ligando de células reguladoras contenido en el liposoma.

Fármaco para su utilización en el tratamiento de una enfermedad,

seleccionada de entre el grupo constituido porlas enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunitarias y enfermedad de huésped contra injerto, quecomprende un liposoma que contiene como principio activo esencial, el KRN7000, que está representado por lafórmula:

Fármaco que presenta un ligando de células reguladoras contenido en el liposoma.

La presente invención se refiere a un fármaco y su utilización en el tratamiento de una enfermedad, seleccionada de entre el grupo consistente en enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunitarias y enfermedades injerto contra huésped, y que comprende un liposoma que contiene, como un principio activo, KRN7000

Las enfermedades inmunológicas, como las enfermedades alérgicas, las enfermedades autoinmunitarias y las enfermedades de injerto contra huésped (EICH) , son enfermedades provocadas por una anormalidad o incompatibilidad del sistema inmune. Entre ellas, pacientes con algunas dolencias de las enfermedades alérgicas tienden a aumentar cada año, y se ha informado que el 70% de los japoneses ya están afectados por alguna enfermedad alérgica. Una categoría de las enfermedades alérgicas es amplia e incluye asma, dermatitis atópica, polinosis, alergia a alimentos y alergodermia. Es conocido que muchos de los pacientes con alergia desarrollan varias enfermedades alérgicas secuencialmente, lo que se conoce como la marcha alérgica. En Japón, durante los últimos años los pacientes con polinosis o asma atópica pediátrica complicada con rinitis alérgica o conjuntivitis alérgica han aumentado notablemente. Se ha considerado que una razón para que esto ocurra puede deberse al cambio de las condiciones de vida, particularmente el cambio de las condiciones inmunológicas (disminución de infecciones bacterianas, aumento de la densidad de polvo en el hogar en hogares herméticos) en niños en los que el sistema inmunológico está formado puede aumentar la producción del anticuerpo IgE. Es evidente que las definidas estrictamente enfermedades alérgicas como la rinitis alérgica, la conjuntivitis alérgica y el asma atópica están causadas por la reacción alérgica de tipo I en la que están implicados el anticuerpo IgE y las células Th2 que provocan la producción del anticuerpo. Se ha informado con frecuencia de que el anticuerpo IgE y las células Th2 predominantes están profundamente implicados durante la etapa de aparición de varias enfermedades alérgicas aparte de éstas. Así, se ha pronosticado que una disminución en la producción del anticuerpo IgE que es responsable de la reacción alérgica de tipo I y la inhibición de la diferenciación de las células Th2 pueden ser procedimientos prometedores para la terapia de enfermedades alérgicas. Se ha considerado que para los pacientes con enfermedades alérgicas que se ha pronosticado que irán aumentando en el futuro, una terapia causal de medicamentos realizada sobre la base de los mecanismos de incidencia de la alergia o un procedimiento preventivo (vacunas) que reduce la incidencia de alergias pueden ser de alguna manera eficaces. Es necesario garantizar un perfil de seguridad elevado (efectos secundarios) para el medicamento.

El anticuerpo IgE humanizado (rhuMab-E25, Genentech Inc.) ha demostrado ser altamente eficaz en ensayos clínicos con pacientes con asma atópica (ver bibliografía no patente 1) . En un intento de inhibir la producción del anticuerpo de un antígeno específico IgE que utiliza un compuesto artificial, se indujo una respuesta inmunológica de tipo Th1 en ratones BALB/c inmunizados con un plásmido de ADN en el que se incorporó el gen cr y j1 del antígeno de polen de cedro. Como resultado, se produjo el anticuerpo IgG2a, e incluso cuando se estimuló el antígeno cr y j1 y el aluminio, la producción de los anticuerpos IgG1 y IgE se suprimió (ver bibliografía no patente 2) . Cuando los ratones se inmunizaron con la proteína de fusión OVA-IL-12, se indujo la respuesta inmunológica específica de tipo Th1 al OVA. Su eficacia fue mucho más elevada que en el caso de la inmunización con una mezcla de solución de OVA y IL-12, y se produjo el anticuerpo IgG2 específico para OVA (ver bibliografía no patente 3) . Este informe indica que la respuesta puede estar sesgada para el tipo Th1 mediante la inmunización con un complejo del antígeno y un inductor de la citoquina y junto con esto se puede suprimir la producción del antígeno específico del anticuerpo IgE.

El control de células reguladoras que suprimen la diferenciación, la proliferación y las funciones de los linfocitos Th y anticuerpos IgE que producen linfocitos B puede ser un procedimiento eficaz para evitar enfermedades alérgicas o para curarlas. Se piensa que los linfocitos T NK son una de las células reguladoras que juegan un papel importante en las células cancerosas, parásitos y protozoos, y para la eliminación de infecciones bacterianas intracelulares como las bacterias de Listeria y tuberculosis (ver bibliografía no patente 4) . Se ha demostrado que los linfocitos T NK son un intermediario de los linfocitos T CR (linfocitos TCRint) que expresa un receptor de los linfocitos T (TCR) moderadamente, y es el análogo celular de la célula “asesina natural” (NK) en términos de que muestra una morfología similar a linfocito granular grande (LGL) , que expresa de forma constitutiva la cadena IL-2R º en la superficie y que presenta gránulos de perforina, pero es absolutamente diferente de los linfocitos NK ya que presenta TCR (ver bibliografía no patente 5) . Un linfocito T NK Va14+ es uno de los subgrupos de los linfocitos T NK anteriores, muchas de células T NK Va14+ expresan ARNm Va14Ja281 y lo presenta como una cadena TCR a. Una cadena Va24JaQ, un homólogo humano que es homólogo a la cadena murina Va214Ja281, está presente en un 20% a un 50% en los linfocitos T CD4 -/CD8- de la sangre periférica de donantes sanos (ver bibliografía no patente 6) .

La a-galactosil ceramida, que es un compuesto ligando de estas células T NK, induce la producción de citoquina tanto de IFN-y como IL-4. Por consiguiente, se ha demostrado que las células T NK son las células reguladoras para la diferenciación de Th1/Th2 (ver bibliografía no patente 7) . Cuando se administró una a-galactosil ceramida a ratones C57BL/6, se inhibió la producción del anticuerpo IgE inducido por DNP-OVA y aluminio. En el mismo experimento, utilizando ratones deleccionando de las células Va14-NK, no se inhibió la producción del anticuerpo IgE (ver bibliografía no patente 8) . En los experimentos en los que se administró el compuesto de a-galactosil ceramida a ratones NOD, un modelo de diabetes tipo I, se observó una mejora sintomática. Por consiguiente, se ha

sugerido la posibilidad que las células Va14-NK aumenten la respuesta inmunológica a través de la células Th2 (ver bibliografía no patente 9) . Sin embargo, el efecto que se obtiene con el compuesto de a-galactosil ceramida solo es limitado y es necesaria una mejora adicional de la eficacia médica.

Por otro lado, las sustancias de -galactosil ceramida y de -glicosil ceramida están presentes in vivo, pero se ha demostrado que presentan una actividad inferior en comparación con los efectos de inmupotenciación y antitumorales del compuesto de a-galactosil ceramida (ver bibliografía no de patente 10 a 12, y documento de patente 1) .

Adicionalmente, se sabe que la célula T NK funciona eficazmente en las enfermedades autoinmunitarias (ver bibliografía no patente 13 a 16) . Por consiguiente, si las funciones inmunosupresoras, por ejemplo, la producción de IL-10 en las células T NK se puede aumentar selectivamente, se cree que es eficaz para el tratamiento no sólo de enfermedades alérgicas sino también de otras enfermedades inmunológicas como las enfermedades autoinmunitarias y EICH. Sin embargo, no se conoce un ligando que por si solo pueda aumentar selectivamente la función inmunosupresora de la célula T NK. No se ha utilizado ningún liposoma para este propósito.

Documento de patente 1: JP Hei-1-93562 A, Publicación ; Bibliografía no patente 1: Immunopharmacology, 48:307 (2000) ; Bibliografía no patente 2: Immunology, 99:179 (2000) ; Bibliografía no patente 3: J. Immunol., 158:4137 (1997) ; Bibliografía no patente 4: Clin Immunol., 28, 1069 (1996) ; Bibliografía no patente 5: J. Immunol., 155, 2972 (1995) ; Bibliografía no patente 6: J. Exp. Med., 182, 1163 (1995) ; Bibliografía no patente 7: Nakayama, T., et al., Int. Arch. Allergy Inmunol., 124:38-42 (2001) : Bibliografía no patente 8: J. Exp. Med., 190, 783-792 (1999) ; Bibliografía no patente 9: Nat. Med., 7:1052-1056 (2001) ; Bibliografía no patente 10: Biochem. Biophys. Acta, 280, 626 (1972) ; Bibliografía no patente 11: Biochem. Biophys. Acta, 316, 317 (1973) ; Bibliografía no patente 12: Biol. Pharm. Bull., 18, 1487 (1995) ; Bibliografía no patente 13: J. Exp. Med., 186:677 (1997) ; Bibliografía... [Seguir leyendo]

1. Fármaco para su utilización en el tratamiento de una enfermedad, seleccionada de entre el grupo constituido por las enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunitarias y enfermedad de huésped contra injerto, que comprende un liposoma que contiene como principio activo esencial, el KRN7000, que está representado por la fórmula:

2. Fármaco para su utilización según la reivindicación 1, en el que dicho liposoma contiene además el oligonucleótido CpG o imiquimod.

3. Fármaco para su utilización según la reivindicación 1 o 2, en el que la enfermedad es una enfermedad alérgica y

dicho liposoma contiene además un alérgeno. 15

4. Fármaco para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que las enfermedades alérgicas son asma bronquial atópica, rinitis alérgica, polinosis o dermatitis alérgica.