Compuesto de fórmula (I): 5 10 15 20 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que: X es S u O; Ar2 es R1 es -CF3, -NO2, o -CN; cada R7 es independientemente -H, -(C1-C6)alquilo, -(C2-C6)alquenilo, -(C2-C6)alquinilo, -(C3-C8)cicloalquilo, - (C5-C8)cicloalquenilo, -fenilo, -heterociclo(3 a 5 miembros), -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R8 es independientemente -(C1-C6)alquilo, -(C2-C6)alquenilo, -(C2-C6)alquinilo, -(C3-C8)cicloalquilo, -(C5- C8)cicloalquenilo, fenilo, -heterociclo(3 a 5 miembros), C(halo)3, -CH(halo)2, ó -CH2(halo); cada R9 es independientemente -(C1-C6)alquilo, -(C2-C6)alquenilo, -(C2-C6)alquinilo, -(C3-C8)cicloalquilo, -(C5- C8)cicloalquenilo, fenilo, C(halo)3, -CH(halo)2, ó -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, - COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, ó -S(O)2R7; cada R11 es independientemente -CN, -OH, -(C1-C6)alquilo, -(C2-C6)alquenilo, -(C2-C6)alquinilo, -halo, -N3, - NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, SR7, -S(O)R7, ó -S(O)2R7; cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I; q es un entero que varía de 0 a 6; r es un entero que varía de 0 a 5; y t es 1 ó 2

Agentes terapéuticos útiles para el tratamiento del dolor

1. Campo de la invención

La presente invención se refiere a Compuestos 3-sustituidos de Piridilo, a composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un Compuesto 3-sustituido de Piridilo y a dichas composiciones para su uso en el tratamiento o prevención de una condición tal como el dolor en un animal que lo necesite.

2. Antecedentes de la invención

El dolor es el síntoma más común para el cual los pacientes buscan consejo y tratamiento médicos. El dolor puede ser agudo o crónico. Mientras que el dolor agudo es habitualmente autolimitado, el dolor crónico persiste durante 3 meses o más tiempo y puede conducir a cambios significativos en la personalidad, el estilo de vida, la capacidad funcional y la calidad de vida global de un paciente (K.M. Foley, Pain, en Cecil Textbook of Medicine 100-107 (eds. J. C. Bennett y F. Plum, ed. 20ª 1996) ) .

Por otra parte, el dolor crónico se puede clasificar o bien como nociceptivo o bien como neuropático. El dolor nociceptivo incluye dolor inducido por lesiones tisulares y dolor inflamatorio tal como el asociado a la artritis. El dolor neuropático está provocado por daños en el sistema nervioso periférico o central y se mantiene por un procesamiento somatosensorial anómalo. Existe un amplio conjunto de evidencias referentes a la actividad tanto en los mGluRs del Grupo I (mGluR1 y mGluR5) (M. E. Fundytus, CNS Drugs 15:29-58 (2001) ) como en los receptores vanilloide (VR1) (V. Di Marzo et al., Current Opinion in Neurobiology 12:372-379 (2002) ) en relación con el tratamiento del dolor. La inhibición del mGluR1 ó el mGluR5 reduce el dolor, tal como se demuestra mediante el tratamiento in vivo con anticuerpos selectivos o bien para el mGluR1 ó bien para el mGluR5, en donde se atenuó el dolor neuropático en ratas

(M. E. Fundytus et al., NeuroReport 9:731-735 (1998) ) . Se ha demostrado también que el knockdown de mGluR1 por oligonucleótidos antisentido alivia el dolor tanto neuropático como inflamatorio (M. E. Fundytus et al., British Journal of Pharmacology 132:354-367 (2001) ; M. E. Fundytus et al., Pharmacology, Biochemistr y & Behavior 73:401-410 (2002) ) . Por ejemplo, en Neuropharmacology 40:1-9 (2000) , de K. Walker et al., y Neuroscience Letters 292:115-118 (2000) , de

A. Dogrul et al., se dan a conocer antagonistas de molécula pequeña para dolor atenuado por el mGluR5 en modelos animales in vivo.

El dolor nociceptivo se ha tratado tradicionalmente administrando analgésicos no opioides, tales como ácido acetilsalicílico, trisalicilato de colina y magnesio, acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal, y naproxeno; o analgésicos opioides, incluyendo morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol, fentanilo, oxicodona, y oximorfona. Id. Además de los tratamientos antes enumerados, el dolor neuropático, cuyo tratamiento puede resultar dificultoso, se ha tratado también con antiepilépticos (por ejemplo, gabapentina, carbamazepina, ácido valproico, topiramato, fenitoína) , antagonistas NMDA (por ejemplo, ketamina, dextrometorfano) , lidocaína tópica (para neuralgia postherpética) , y antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, fluoxetina, sertralina y amitriptilina) .

El dolor se ha tratado tradicionalmente administrando analgésicos no opioides, tales como ácido acetilsalicílico, trisalicilato de colina y magnesio, acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal, y naproxeno; o analgésicos opioides, incluyendo morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol, fentanilo, oxicodona, y oximorfona. Id.

La incontinencia urinaria (“UI”) es una micción incontrolable, provocada generalmente por la inestabilidad del músculo detrusor de la vejiga. La UI afecta a personas de todas las edades y niveles de salud física, tanto en centros de atención sanitaria como en la sociedad en general. La contracción fisiológica de la vejiga es el resultado en gran medida de la estimulación, inducida por acetilcolina, de sitios receptores muscarínicos postganglionares en el músculo liso de la vejiga. Entre los tratamientos para la UI se incluyen la administración de fármacos que tienen propiedades relajantes de la vejiga, las cuales ayudan a controlar la sobreactividad del músculo detrusor de la vejiga. Por ejemplo, para tratar la UI se han usado anticolinérgicos tales como bromuro de propantelina y glicopirrolato, y combinaciones de relajantes de los músculos lisos tales como una combinación de oxibutinina racémica y diciclomina o un anticolinérgico (Véanse, por ejemplo, A.J. Wein, Urol. Clin. N. Am. 22:557-577 (1995) ; Levin et al., J. Urol. 128:396-398 (1982) ; Cooke et al., S. Afr. Med. J. 63:3 (1983) ; R.K. Mirakhur et al., Anaesthesia 38:1195-1204 (1983) ) . No obstante, estos fármacos no resultan eficaces en todos los pacientes que presentan contracciones no inhibidas de la vejiga. La administración de medicaciones anticolinérgicas representa el pilar principal de este tipo de tratamiento.

Ninguno de los tratamientos existentes con fármacos comerciales para la UI ha logrado un éxito completo en todas las clases de pacientes con UI, ni tampoco el tratamiento se ha producido sin efectos secundarios adversos significativos. Por ejemplo, con frecuencia pueden aparecer adormecimiento, sequedad de boca, estreñimiento, visión borrosa, dolores de cabeza, taquicardia, y arritmia cardiaca, los cuales están relacionados con la actividad anticolinérgica de los fármacos anti-UI tradicionales, y dichos efectos pueden afectar negativamente al cumplimiento del paciente. Aun a pesar de la prevalencia de los efectos anticolinérgicos no deseados en muchos pacientes, los fármacos anticolinérgicos se prescriben en la actualidad para pacientes que tienen UI. The Merck Manual of Medical Information 631-634 (R. Berkow ed., 1997) .

Las úlceras son llagas que se producen en las zonas en las que el revestimiento del tracto digestivo ha sido erosionado por ácidos estomacales o jugos digestivos. Las llagas son típicamente lesiones redondeadas u ovaladas bien definidas que se producen principalmente en el estómago y el duodeno. Aproximadamente 1 de cada 10 personas desarrolla una úlcera. Las úlceras se desarrollan como consecuencia de un desequilibrio entre factores de secreción ácida, conocidos también como “factores agresivos”, tales como el ácido estomacal, la pepsina, y la infección por Helicobacter pylori, y factores de protección local de la mucosa, tales como la secreción de bicarbonato, mucosidad, y prostaglandinas.

El tratamiento de las úlceras conlleva típicamente la reducción o la inhibición de los factores agresivos. Por ejemplo, para neutralizar los ácidos estomacales se pueden usar antiácidos tales como hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, bicarbonato sódico, y bicarbonato de calcio. No obstante, los antiácidos pueden provocar alcalosis, lo cual deriva en náuseas, dolor de cabeza, y debilidad. Además, los antiácidos pueden interferir con la absorción de otros fármacos en la corriente sanguínea y pueden provocar diarrea.

Para tratar úlceras se usan también antagonistas H2, tales como cimetidina, ranitidina, famotidina, y nizatidina. Los antagonistas H2 fomentan la curación de las úlceras al reducir la secreción de ácidos gástricos y enzimas digestivas provocada por histamina y otros agonistas H2 en el estómago y el duodeno. No obstante, los antagonistas H2 pueden provocar aumento de los pechos e impotencia en los hombres, cambios mentales (especialmente en la tercera edad) , dolor de cabeza, mareos, náuseas, mialgia, diarrea, erupciones, y fiebre.

Para tratar úlceras se usan también inhibidores de la ATPasa H+, K+ tales como el omeprazol y el lansoprazol. Los inhibidores de la ATPasa H+, K+ inhiben la producción de enzimas usadas por el estómago para secretar ácido. Entre los efectos secundarios asociados a los inhibidores de la ATPasa H+, K+ se incluyen náuseas, diarrea, cólico abdominal, dolor de cabeza, mareos, somnolencia, erupciones cutáneas, y elevaciones transitorias de actividades plasmáticas de aminotransferasas.

Para tratar úlceras se usa también sucraflato. El sucraflato se adhiere a células epiteliales y se cree que forma un recubrimiento protector en la base de una úlcera para fomentar su curación. No obstante, el sucraflato puede provocar estreñimiento, sequedad de boca e interferir con la absorción de otros fármacos.

Cuando el Helicobacter pylori es la causa subyacente de la úlcera, se usan antibióticos. Con frecuencia, la terapia con antibióticos se combina con la administración de... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: X es S u O; Ar2 es ó

R1 es -CF3, -NO2, o -CN; cada R7 es independientemente -H, - (C1-C6) alquilo, - (C2-C6) alquenilo, - (C2-C6) alquinilo, - (C3-C8) cicloalquilo, (C5-C8) cicloalquenilo, -fenilo, -heterociclo (3 a 5 miembros) , -C (halo) 3, -CH (halo) 2, o -CH2 (halo) ; cada R8 es independientemente - (C1-C6) alquilo, - (C2-C6) alquenilo, - (C2-C6) alquinilo, - (C3-C8) cicloalquilo, - (C5C8) cicloalquenilo, fenilo, -heterociclo (3 a 5 miembros) , C (halo) 3, -CH (halo) 2, ó -CH2 (halo) ;

cada R9 es independientemente - (C1-C6) alquilo, - (C2-C6) alquenilo, - (C2-C6) alquinilo, - (C3-C8) cicloalquilo, - (C5C8) cicloalquenilo, fenilo, C (halo) 3, -CH (halo) 2, ó -CH2 (halo) , -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C (O) OR7, -OC (O) R7, -OC (O) OR7, -SR7, -S (O) R7, ó -S (O) 2R7;

cada R11 es independientemente -CN, -OH, - (C1-C6) alquilo, - (C2-C6) alquenilo, - (C2-C6) alquinilo, -halo, -N3, -NO2, -N (R7) 2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C (O) OR7, -OC (O) R7, -OC (O) OR7, SR7, -S (O) R7, ó -S (O) 2R7;

cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I;

q es un entero que varía de 0 a 6;

r es un entero que varía de 0 a 5; y t es 1 ó 2.

2. Compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es -CF3.

3. Compuesto de la reivindicación 2, en el que X es O; y Ar2 es fenilo.

4. Compuesto de la reivindicación 3, en el que el fenilo de Ar2 es no sustituido.

5. Compuesto de la reivindicación 3, en el que el fenilo de Ar2 está sustituido en la posición 4.

6. Compuesto de la reivindicación 5, en el que el fenilo de Ar2 está sustituido con un grupo - (C1-C6) alquilo, con un grupo -CF3, con -Cl, con -Br, con -F, con -I ó con -OCF3.

7. Compuesto de la reivindicación 6, en el que el grupo - (C1-C6) alquilo es un grupo tert-butilo o un grupo isopropilo.

8. Compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es -NO2.

9. Compuesto de la reivindicación 8, en el que X es O; y Ar2 es fenilo.

10. Compuesto de la reivindicación 9, en el que el fenilo de Ar2 es no sustituido.

11. Compuesto de la reivindicación 9, en el que el fenilo de Ar2 está sustituido en la posición 4.

12. Compuesto de la reivindicación 11, en el que el fenilo de Ar2 está sustituido con un grupo - (C1-C6) alquilo, con un grupo -CF3, con -Cl, con -Br, con -F, con -I o con -OCF3.

13. Compuesto de la reivindicación 12, en el que el grupo - (C1-C6) alquilo es un grupo tert-butilo o un grupo isopropilo.

14. Compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es -CN.

15. Compuesto de la reivindicación 14, en el que X es O; y Ar2 es fenilo.

16. Compuesto de la reivindicación 15, en el que el fenilo de Ar2 es no sustituido.

17. Compuesto de la reivindicación 15, en el que el fenilo de Ar2 está sustituido en la posición 4.

18. Compuesto de la reivindicación 17, en el que el fenilo de Ar2 está sustituido con un grupo - (C1-C6) alquilo, con un grupo -CF3, con -Cl, con -Br, con -F, con -I o con -OCF3.

19. Compuesto de la reivindicación 18, en el que el grupo - (C1-C6) alquilo es un grupo tert-butilo o un grupo isopropilo.

20. Compuesto de formula (II) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: X es O ó S; Ar2 es ó

R1 es -CF3, -NO2, o -CN; cada R7 es independientemente -H, - (C1-C6) alquilo, - (C2-C6) alquenilo, - (C2-C6) alquinilo, - (C3-C8) cicloalquilo, (C5-C8) cicloalquenilo, -fenilo, -heterociclo (3 a 5 miembros) , -C (halo) 3, -CH (halo) 2, o -CH2 (halo) ; cada R8 es independientemente - (C1-C6) alquilo, - (C2-C6) alquenilo, - (C2-C6) alquinilo, - (C3-C8) cicloalquilo, - (C5C8) cicloalquenilo, fenilo, -heterociclo (3 a 5 miembros) , C (halo) 3, -CH (halo) 2, ó -CH2 (halo) ;

cada R9 es independientemente - (C1-C6) alquilo, - (C2-C6) alquenilo, - (C2-C6) alquinilo, - (C3-C8) cicloalquilo, - (C5C8) cicloalquenilo, -fenilo, -C (halo) 3, -CH (halo) 2, o CH2 (halo) , -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C (O) OR7, -OC (O) R7, -OC (O) OR7, -SR7, -S (O) R7, o -S (O) 2R7;

cada R11 es independientemente -CN, -OH, - (C1-C6) alquilo, - (C2-C6) alquenilo, - (C2-C6) alquinilo, -halo, -N3, -NO2, -N (R7) 2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C (O) OR7, -OC (O) R7, -OC (O) OR7, -SR7, -S (O) R7, o -S (O) 2R7;

cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I;

q es un entero que varía de 0 a 6;

r es un entero que varía de 0 a 5; y t es 1 ó 2.

21. Compuesto de la reivindicación 20, en el que R1 es -CF3.

22. Compuesto de la reivindicación 21, en el que X es O; y Ar2 es fenilo.

23. Compuesto de la reivindicación 22, en el que el fenilo de Ar2 es no sustituido.

24. Compuesto de la reivindicación 22, en el que el fenilo de Ar2 está sustituido en la posición 4.

25. Compuesto de la reivindicación 24, en el que el fenilo de Ar2 está sustituido con un grupo - (C1-C6) alquilo, con un grupo -CF3, con -Cl, con -Br, con -F, con -I o con -OCF3.

26. Compuesto de la reivindicación 25, en el que el grupo - (C1-C6) alquilo es un grupo tert-butilo o un grupo isopropilo.

27. Compuesto de la reivindicación 20, en el que R1 es -NO2.

28. Compuesto de la reivindicación 27, en el que X es O; y Ar2 es fenilo.

29. Compuesto de la reivindicación 28, en el que el fenilo de Ar2 es no sustituido.

30. Compuesto de la reivindicación 28, en el que el fenilo de Ar2 está sustituido en la posición 4.

31. Compuesto de la reivindicación 30, en el que el fenilo de Ar2 está sustituido con un grupo - (C1-C6) alquilo, con un grupo -CF3, con -Cl, con -Br, con -F, con -I o con -OCF3.

32. Compuesto de la reivindicación 31, en el que el grupo - (C1-C6) alquilo es un grupo tert-butilo o un grupo isopropilo.

33. Compuesto de la reivindicación 20, en el que R1 es -CN.

34. Compuesto de la reivindicación 33, en el que X es O; y Ar2 es fenilo.

35. Compuesto de la reivindicación 34, en el que el fenilo de Ar2 es no sustituido.

36. Compuesto de la reivindicación 34, en el que el fenilo de Ar2 está sustituido en la posición 4.

37. Compuesto de la reivindicación 36, en el que el fenilo de Ar2 está sustituido con un grupo - (C1-C6) alquilo, con un grupo -CF3, con -Cl, con -Br, con -F, con -I o con -OCF3.

38. Compuesto de la reivindicación 37, en el que el grupo - (C1-C6) alquilo es un grupo tert-butilo o un grupo isopropilo.

39. Composición que comprende una cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 1 ó la reivindicación 20 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

40. Composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 ó la reivindicación 20 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de dolor, incontinencia urinaria, una úlcera, síndrome del intestino irritable o enfermedad inflamatoria intestinal.

41. Composición farmacéutica de la reivindicación 40, en la que la composición comprende una cantidad eficaz de otro agente terapéutico.

42. Método para inhibir la función VR1 en una célula in vitro, que comprende hacer entrar en contacto una cantidad eficaz del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1 ó la reivindicación 20 con una célula capaz de expresar VR1.

43. Kit que comprende un envase que contiene una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1 ó la reivindicación 20.

44. Método para preparar una composición, que comprende la etapa de mezclar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1 ó la reivindicación 20 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.