Composición farmacéutica para administración parenteral como vacuna,

que comprende un anticuerpo monoclonal y como adyuvante un derivado de aluminio a una concentración comprendida entre 2,4 y 5,2 mg/ml de ion de aluminio, en la que - dicho anticuerpo monoclonal es el anticuerpo monoclonal antiidiotípico anti-CA-125 MEN2234 que comprende la SEC ID Nº 1 y la SEC ID Nº 2, y está presente en una cantidad de 0,1-4 mg/ml y adsorbido sobre el derivado de aluminio; y dicho compuesto de aluminio se escoge entre hidróxido de aluminio y fosfato de aluminio, y se suspende en un sistema acuoso tamponado; que se caracteriza por que dicha composición farmacéutica contiene 1 ml del producto que se va a administrar

Campo de la invención

La invención se refiere al campo de las composiciones farmacéuticas que se van a usar como vacunas para aplicación parenteral.

Estado de la técnica

Como se sabe, con el fin de amplificar la inmunogenicidad de las vacunas profilácticas o terapéuticas, en general, se considera el uso de adyuvantes, tales como un compuesto de aluminio (Fiejka y coI., Rocz Panstw Zakl Hig 1993, 73-80) en la preparación de formas de dosificación farmacéutica como soluciones o suspensiones para administración parenteral. La diana de estas formulaciones debería ser inducir un efecto inmunogénico máximo y duradero. No obstante, hasta ahora se ha usado una cantidad limitada de adyuvantes de aluminio en vacunas registradas y comercializadas y, de hecho, en la Farmacopea Europea se ha establecido un límite de 1,25 mg/dosis.

Asimismo, la FDA, en el Título 21 del CFR 610.15, indica que la cantidad de aluminio en la dosis individual recomendada de un producto biológico no debe superar:

(1) 0,85 miligramos si se determina mediante ensayo; o

(2) 1,14 miligramos si se determina mediante cálculo en base a la cantidad de compuesto de aluminio añadida; o

(3) 1,25 miligramos determinados mediante ensayo, con la condición de que los datos demuestren que la cantidad de aluminio usada es segura y necesaria para producir el efecto previsto.

La inmunogenicidad de los anticuerpos adsorbidos sobre adyuvantes de aluminio parece depender del grado de adsorción (Capelle y coI., Vaccine 2005, 1686-1694), pero no está claro cuál es la mejor proporción que se debe usar para conseguir una respuesta inmunogénica máxima manteniendo un perfil de seguridad. Por ejemplo, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda una adsorción sobre adyuvantes de aluminio a niveles de toxoides superiores al 80% para los toxoides del tétanos y de la difteria (Gupta y coI., Vaccine 1995, 1263-1276; Serie de Informes Técnicos de la OMS Nº 595, 1996, pág. 6). En contraste con ello, los datos demuestran que una adsorción de los componentes del tétanos sobre hidróxido de aluminio de niveles superiores al 80% no potenciaba la respuesta inmunitaria en adultos sanos (Paoletti y coI., Infect lmmun 2001,6696-6701). El contenido más adecuado de un compuesto de aluminio para maximizar la inmunogenicidad (sin riesgo de efectos secundarios tóxicos inaceptables) de una vacuna que contiene anticuerpo monoclonal todavía es una cuestión técnica abierta.

Otro problema técnico es la estabilidad de las vacunas, que varía considerablemente. Pueden variar según su resistencia al almacenamiento a temperaturas elevadas, mostrando las vacunas con los toxoides de difteria y del tétanos y de la hepatitis B la mayor estabilidad térmica, las vacunas liofilizadas contra el sarampión, la fiebre amarilla y la BCG ocupando la posición central y siendo la vacuna oral contra la poliomielitis la más frágil (Galazka y coI., Thermostability of vaccines, World Health Organisation, 1998). Las vacunas reconstituidas contra el sarampión, la fiebre amarilla y la tuberculosis (BCG) son vacunas inestables; deben usarse lo antes posible tras su reconstitución y conservarse en un baño de hielo durante la sesión de inmunización. Aunque las vacunas contra el tétanos y la difteria

(p. ej., adsorbidas sobre sales de aluminio) como vacunas monovalentes o componentes de vacunas combinadas son estables durante semanas a 35-37ºC, cada exposición a la temperatura ambiente da como resultado cierta degradación de la vacuna (Galazka y col., vide supra, pág. 48). Por tanto, también para estos tipos de vacunas "estables", se ha prescrito su almacenamiento en condiciones de frío (Rote Liste, Edition Cantor Verlag, 2005).

Un problema técnico no resuelto para este tipo de vacuna que contiene anticuerpos monoclonales es la baja estabilidad a temperaturas ambiente.

Debido a la naturaleza del principio activo de la proteína compleja, estos productos farmacológicos tienen que almacenarse en condiciones de frío (2-8ºC) y requieren una cadena de frío constante. Esto produce costes de distribución más altos, altera el perfil de seguridad global y, posiblemente más importante, limita el uso mundial de fármacos altamente beneficiosos como una vacuna anticancerosa. Por tanto, el desarrollo de formulaciones de vacunas que garanticen una calidad constante del producto farmacológico incluso a temperaturas ambientales y superiores (25ºC-37ºC) mejoraría el perfil de seguridad y eficacia global de estos fármacos. Esto no sólo sería altamente beneficioso para los pacientes, sino que también facilitaría la manipulación global de estos valiosos fármacos.

Por otro lado, es bien conocida la importancia de la inmunoterapia en el tratamiento de los tumores en seres humanos y, en particular, del uso de anticuerpos monoclonales antiidiotípicos como vacunas terapéuticas contra tumores.

Dicha vacuna debería activar el sistema inmunitario en el huésped estimulando una respuesta humoral y celular contra el tumor.

El desarrollo y la definición de este tipo de formulación es particularmente importante para ACA125/MEN2234 (descrito en el documento EP700305), un anticuerpo monoclonal antiidiotípico muy prometedor destinado a usar como vacuna terapéutica contra el carcinoma de ovarios. El MEN2234 recibió el siguiente nombre de índice CA: inmunoglobulina G1, anti( OC125 de ratón) (cadena g del anticuerpo monoclonal de ratón ACA-125 clon 3D5), con disulfuro con la cadena k del anticuerpo monoclonal ACA-125 clon 3D5, dímero. El correspondiente número de registro CAS es 792921-10-9. El INN propuesto es Abagovomab.

La secuencia de aminoácidos de MEN 2234 se muestra más adelante en el presente documento.

El MEN2234 es un anticuerpo monoclonal murino generado contra el anticuerpo monoclonal murino OC125 que reconoce el antígeno asociado con tumores (AAT) CA125. MEN 2234 imita de forma eficaz la estructura tridimensional del AAT CA125 y, de este modo, induce en el huésped la producción de anticuerpos antiidiotípicos (Ab3) dirigidos contra las células tumorales que expresan el antígeno CA125. MEN 2234 también puede provocar en el huésped una respuesta inmunitaria celular dirigida específicamente contra las células tumorales CA125.

Aproximadamente el 80% de los pacientes con cáncer de ovarios en estado avanzado presentan una expresión elevada de CA125. Aunque el CA125 está sobreexpresado en el cáncer de ovarios, el organismo humano no puede producir por sí solo una respuesta inmunitaria eficaz contra estas células cancerosas. En su lugar, el tratamiento con una vacuna terapéutica que contiene MEN2234 debería ser capaz de revivir el sistema inmunitario del huésped para atacar y destruir las células diseminadas de cáncer de ovarios.

En el documento EP700305 se describieron los anticuerpos monoclonales antiidiotípicos anti-CA125, pero no se describe ninguna formulación farmacéutica específica adecuada para el tratamiento de enfermedades.

En Hybridoma, 1995, 14 (2), 164-174, se caracterizó el anticuerpo ACA-125, pero no se desarrolló ninguna formulación.

En Clinical Cancer Research, 2004, 10, 1580-1587 se realizó la vacunación de pacientes con ACA125; no se divulgó indicación alguna sobre la concentración de aluminio en la formulación, pero un experto en la técnica, basándose en la técnica anterior, podría imaginar fácilmente una concentración relativamente baja de aluminio como adyuvante (inferior a 1,25 mg por dosis individual).

En Hybridoma, 2005, 133-140, se describe un sistema de liberación para la liberación endógena continua de ACA125hFc (una forma quimérica del ACA 125) para mejorar su inmunogenicidad como vacuna contra el cáncer de ovarios, pero se generó un depósito in vitro basado en la tecnología de bioencapsulación.

Otra publicación resume los resultados de estudios preclínicos y clínicos sobre vacunas para el cáncer de ovarios, incluido el MEN2234, pero no se mencionan datos concretos sobre la formulación ni sobre la concentración usada de los adyuvantes (p. ej., no se cita un compuesto de aluminio): Clinical Cancer Research, 2004, 1580-1587; Clinical Cancer Research, 2003, 3234-3240; Clinical Cancer Research, 2001, 1154-1162; Clinical Cancer Research, 2001, 1112-1115).

Descripción detallada de la invención

La invención reivindica una formulación farmacéutica para aplicación parenteral (preferentemente subcutánea o intramuscular) que contiene... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica para administración parenteral como vacuna, que comprende un anticuerpo monoclonal y como adyuvante un derivado de aluminio a una concentración comprendida entre 2,4 y 5,2 mg/ml de ion de aluminio, en la que

- dicho anticuerpo monoclonal es el anticuerpo monoclonal antiidiotípico anti-CA-125 MEN2234 que comprende la SEC ID Nº 1 y la SEC ID Nº 2, y está presente en una cantidad de 0,1-4 mg/ml y adsorbido sobre el derivado de aluminio; y

dicho compuesto de aluminio se escoge entre hidróxido de aluminio y fosfato de aluminio, y se suspende en un sistema acuoso tamponado;

que se caracteriza por que dicha composición farmacéutica contiene 1 ml del producto que se va a administrar.

2. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en la que el derivado de aluminio está en una concentración comprendida entre 3,1–3,8 mg/ml de ion de aluminio.

3. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el compuesto de aluminio es hidróxido de aluminio.

4. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el MEN2234 está presente en una cantidad de 0,2-2,5 mg/ml.

5. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el MEN2234 está presente en una cantidad de 1,9-2,1 mg/ml.

6. Composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, en la que el MEN2234 se adsorbe sobre el compuesto de aluminio y se suspende en una solución salina tamponada e isotónica.

7. Composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, en forma de una suspensión líquida adecuada para administración parenteral.

8. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, adecuada para administración subcutánea o intramuscular.

9. Composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1-8, seleccionada entre las siguientes:

a) MEN2234 2,00 mg/ml, AI(OH)3 10,00 mg/ml, KCI 0,20 mg/ml, KH2PO4 0,20 mg/ml, NaCI 8,00 mg/ml, Na2HPO4 .7 H2O 2,16 mg/ml, agua para inyectables hasta 1,00 ml

b) MEN2234 2,00 mg/ml, AI(OH)3 7,50 mg/ml, KCI 0,20 mg/ml, KH2PO4 0,20 mg/ml, NaCI 8,00 mg/ml, Na2BPO4 .7 H2O 2,16 mg/ml, agua para inyectables hasta 1,00 ml

c) MEN2234 2,00 mg/ml, AIPO4 10,00 mg/ml, KH2PO4 0,20 mg/ml, NaCI 9,00 mg/ml, Na2HPO4 7 H2O 1,20 mg/ml, agua para inyectables hasta 1,00 ml

10. Composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1-9 para uso como vacuna antitumoral para el tratamiento o la prevención de tumores.

11. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 como vacuna antitumoral para el tratamiento de tumores en los ovarios.