Un procedimiento para preparar un compuesto de Formula (I) o un tautomero,

estereoisomero, ester, profarmaco o sal farmaceuticamente aceptables del mismo en la que, cada R1 se selecciona independientemente entre hidroxi, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, (alquil C1-6)sulfanilo, (alquil C1- 6)sulfonilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo; R2 es alquilo C1-6 o halo(alquilo C1-6); cada R3 se selecciona independientemente entre halo, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; cada R4 se selecciona independientemente entre hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, heterocicloalquilcarbonilo, carboxilo, (alcoxi C1-6)carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-6 aminocarbonilo, carbonitrilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo; en la que R1, R2, R3 y R4 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, alquilo C1-6, halo(alquilo C1-6), alcoxi C1-6 y halo(alcoxi C1-6); a es 1, 2, 3, 4 o 5; b es 0, 1, 2 o 3; c es 1 o 2; comprendiendo el procedimiento: (a) hacer reaccionar un compuesto de Formula (II) con un compuesto de Formula (Ill) para proporcionar un compuesto de Formula (20 IV) en la que Q es NH2 o NO2; uno de L1 o L2 es halo y el otro de L1 o L2 es OH o un anion del mismo; Z es ciano, COOR5, CH2OR5, CHO o imidazol-2-ilo sustituido con uno o dos grupos R4 y en la que R5 es hidrogeno o un grupo protector hidroxi; (b) cuando en el compuesto de Formula (IV) Z es ciano, COOR5 o CH2OR5, convertir dicho compuesto en un compuesto de Formula (IV) en la que Z es CHO; (c) cuando en el compuesto de Formula (IV) Z es ciano, convertir la funcionalidad ciano en una funcionalidad amidino y hacer reaccionar dicha funcionalidad amidino con un compuesto de Formula (Va) en condiciones de formacion del anillo imidazol; o cuando en el compuesto de Formula (IV) Z es CHO, hacer reaccionar dicho en la que Xa en la Formula (Va) es un grupo saliente y R4p y R4q en la Formula (Vb) son independientemente H o R4, compuesto con un compuesto de Formula (Vb) para proporcionar un compuesto de Formula (VI) con la condicion de que al menos uno de R4p y R4q sea R4 y Xb sea =O o =NHOH y con la condicion de que c sea 1 cuando un compuesto de Formula (VI) se prepara a partir de un compuesto de Formula (Va); (d) cuando en el compuesto de Formula (VI) Q es NO2, convertir dicho compuesto en un compuesto de Formula (VI) en la que Q es NH2; (e) hacer reaccionar el compuesto de Formula (VI) en la que Q es NH2 con un compuesto de Formula (VII) para proporcionar un compuesto de Formula (VIII) o un tautomero del mismo (f) hacer reaccionar el compuesto de Formula (VIII) o un tautomero del mismo con un agente desulfurador para efectuar el cierre del anillo y para proporcionar un compuesto de Formula (I); (g) opcionalmente hacer reaccionar el compuesto de Formula (I) o un tautomero del mismo con un acido para dar una primera sal farmaceuticamente aceptable; (h) opcionalmente convertir la primera sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de Formula (I) o un tautomero del mismo en una segunda sal farmaceuticamente aceptable; y (i) opcionalmente convertir un compuesto de Formula (I) o un tautomero o sal farmaceuticamente aceptables del mismo en un ester o profarmaco de Formula (I)

Referencia cruzada con la solicitud relacionada

La presente solicitud reivindica la prioridad a tenor del articulo 35 U.S.C. 119(e) con respecto a solicitudes provisionales de de Estados Unidos con Nº de Serie 60/713.108 presentada el 30 de agosto del 2005, Nº de Serie de Estados Unidos 60/712.539 presentada el 30 de agosto del 2005, Nº de Serie de Estados Unidos 60/731.591 presentada el 27 de octubre del 2005 y Nº de Serie de Estados Unidos 60/774.684 presentada el 17 de febrero del 2006.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a procedimientos para preparar nuevos compuestos bencimidazol sustituidos, sus tautómeros estereoisómeros, ésteres, profármacos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso en la profilaxis o tratamiento del cáncer.

Antecedentes de la invención

Las Raf serina/treonina quinasas son componentes esenciales del módulo de señalización de Proteína Quinasa Activado por Ras/Mitógeno (MAPK) que controla un programa transcripcional complejo en respuesta a estímulos celulares externos. Los genes Raf codifican proteínas quinasas específicas de serina-treonina altamente conservadas que se sabe que se unen al encogen ras. Forman parte de una ruta de transducción de señal que se piensa que consiste en tirosina quinasas receptoras, p21 ras, las proteínas quinasas Raf, quinasas Mek1 (activador de ERK o MAPKK) y quinasas ERK (MAPK), que en última instancia fosforilan factores de transcripción. En esta ruta las Raf quinasas se activan mediante Ras y fosforilan y activan dos isoformas de Proteína Quinasa Quinasa Activada por Mitógeno (denominadas Mek1 y Mek2), que son treonina/tirosina quinasas de especificidad dual. Ambas isoformas Mek activan Quinasas 1 y 2 Activadas por Mitógeno (MAPK, también denominada Quinasa 1 y 2 o Erk1 y Erk2 regulada por ligando extracelular). Las MAPK fosforilan muchos sustratos que incluyen factores de transcripción y haciendo esto establecen su programa transcripcional. La participación de Raf quinasa en la ruta Ras/MAPK ejerce influencia y regula muchas funciones celulares tales como proliferación, diferenciación, supervivencia, transformación oncogénica y apoptosis.

Tanto la función esencial como la posición de Raf en muchas rutas de señalización se han demostrado a partir de estudios usando mutantes Raf inhibidores desrregulados y dominantes en células de mamíferos así como a partir de estudios que emplean técnicas bioquímicas y genéticas de organismos modelo. En muchos casos, la activación de Raf por receptores que estimula la fosforilación de tirosina celular es dependiente de la actividad de Ras, lo que indica que Ras actúa aguas arriba de Raf. Después de la activación, Raf-1 fosforila y activa Mek1, dando como resultado la propagación de la señal hacia efectores aguas abajo, tales como MAPK (proteína quinasa activada por mitógeno) (Crews y col. (1993) Cell 74: 215). Se considera que las Raf serina/treonina quinasas son los efectores Ras primarios implicados en la proliferación de células animales (Avruch y col. (1994) Trends Biochem. Sci. 19: 279).

La Raf quinasa tiene tres isoformas distintas, Raf-1 (c-Raf), A-Raf y B-Raf, diferenciadas por su capacidad para interaccionar con Ras, activar la ruta MAPK quinasa, distribución tisular y localización subcelular (Marias y col., Biochem. J. 351: 289-305, 2000; Weber y col., Oncogene 19:1 69-176, 2000; Pritchard y col., Mol. Cell. Biol. 15: 6430-6442, 1995). Las Raf quinasas se activan por Ras y fosforilan y activan dos isoformas de Proteína Quinasa Quinasa Activada por Mitógeno (denominadas Mek1 y Mek2), que son treonina/tirosina quinasas con especificidad dual. Ambas isoformas Mek activan Quinasas 1 y 2 Activadas por Mitógeno (MAPK, denominadas también Quinasa 1 y 2 o Erk1 y Erk2 Reguladas por Ligandos Extracelulares). Las MAPK fosforilan muchos sustratos que incluyen proteínas citosólicas y familia de ETS de factores de transcripción. La participación de las Raf quinasas en la ruta Ras/MAPK ejerce influencia y regula muchas funciones celulares tales como proliferación, diferenciación, supervivencia, progresión del ciclo celular y apoptosis.

La activación de la mutación de uno de los genes de Ras se ha observado aproximadamente en el 20% de todos los tumores y la ruta Raf/MEK/ERK se activa aproximadamente en el 30% de todos los tumores (Bos y col., Cancer Res.

49: 4682-4689, 1989; Hoshino y col., Oncogene 18: 813-822, 1999). Estudios recientes han demostrado que la mutación B-Raf en el nevo dérmico es una etapa crítica en el inicio de neoplasia melanocitíca (Pollock y col., Nature Genetics 25: 1-2, 2002). Además, estudios recientes han descrito que la activación de la mutación en el domino quinasa de B-Raf se produce aproximadamente en el 66% de melanomas, en el 12% de carcinoma de colon y en el 14% de cáncer hepático (Davies y col., Nature 417: 949-954, 2002) (Yuen y col., Cancer Research 62: 6451-6455, 2002) (Brose y col., Cancer Research 62: 6997-7000, 2002).

Los inhibidores de la ruta Raf/MEK/ERK y el nivel de Raf quinasas pueden ser posiblemente eficaces como agentes terapéuticos contra tumores con tirosina quinasas receptoras sobre-expresadas o mutadas, tirosina quinasas intracelulares activadas, tumores con expresión aberrante de Grb2 (una proteína adaptadora que permite la estimulación de Ras mediante el factor de intercambio Sos) así como tumores que alojan mutaciones de activación del propio Raf. En los estudios clínicos anteriores un inhibidor de Raf-1 quinasa, que también inhibe B-Raf ha

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demostrado ser prometedor como agente terapéutico en terapia contra el cáncer (Crump, Current Pharmaceutical Design 8: 2243-2248, 2002; Sebastien y col., Current Pharmaceutical Design 8: 2249-2253, 2002).

Se ha demostrado que interrupción de la expresión de Raf en líneas celulares a través de la aplicación de tecnología antisentido de ARN suprime la tumorigenicidad mediada tanto por Ras como por Raf (Kolch y col., Nature 349: 416428, 1991; Monia y col., Nature Medicine 2(6): 668-675, 1996).

Se han descrito diversos inhibidores de Raf quinasa que muestran eficacia inhibiendo la proliferación celular tumoral en ensayos in vitro y/o in vivo (véanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos Nº 6.391.636, 6.358.932, 6.037.136, 5.717.100, 6.458.813, 6.204.467 y 6.268.391). Otras patentes y solicitudes de patente sugieren el uso de inhibidores de Raf quinasa para el tratamiento de leucemia (véanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos Nº

6.268.391 y 6.204.467 y las solicitudes de patente de Estados Unidos publicadas Nos 20020137774; 20020082192; 20010016194; y 20010006975), o para el tratamiento del cáncer de mama (véanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos Nos 6.358.932, 5.717.100, 6.458.813, 6.268.391 y 6.204.467, y la solicitud de patente de Estados Unidos publicada Nº 20010014679).

Las solicitudes provisionales de Estados Unidos Nº de Serie 60/713.108 presentada el 30 de agosto del 2005, Nº de Serie 60/712.539 presentada el 30 de agosto de 2005, Nº de Serie 60/731.591 presentada el 27 de octubre del 2005 y Nº de Serie 60/774.684 presentada el 17 de febrero del 2006, desvela compuestos benzimidazol sustituidos, sus procedimientos de síntesis y usos. Los compuestos descritos en su interior son potentes inhibidores de quinasa y son útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas mediadas por quinasas tales como Raf quinasas.

El documento US 2004/0122237 A1 y el correspondiente WO 03/082272 A1 se refiere a compuestos benzazol sustituidos, composiciones y procedimientos de inhibición de la actividad Raf quinasa en un sujeto humano o animal. Los compuestos y composiciones pueden usarse en solitario o en combinación con al menos un agente adicional para el tratamiento de trastornos mediados por Raf quinasa, tales como el cáncer.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona procedimientos mejorados e intermedios relacionados para preparar compuestos de bencimidazol sustituidos, sus tautómeros, estereoisómeros, ésteres, profármacos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen Fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en la que, cada R1 se selecciona independientemente entre hidroxi, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, (alquil C1-6)sulfanilo, (alquil C1-6)sulfonilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo; R2 es alquilo C1-6 o halo(alquilo C1-6); cada R3 se selecciona independientemente entre halo, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; cada R4 se selecciona independientemente entre hidroxi,... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (I) o un tautómero, estereoisómero, éster, profármaco

o sal farmacéuticamente aceptables del mismo

**(Ver fórmula)**

5 en la que, cada R1 se selecciona independientemente entre hidroxi, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, (alquil C1-6)sulfanilo, (alquil C16)sulfonilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo; R2 es alquilo C1-6 o halo(alquilo C1-6); cada R3 se selecciona independientemente entre halo, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; cada R4 se selecciona independientemente entre hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, heterocicloalquilcarbonilo, carboxilo, (alcoxi C1-6)carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-6 aminocarbonilo, carbonitrilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo; en la que R1, R2, R3 y R4 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, alquilo C1-6, halo(alquilo C1-6), alcoxi C1-6 y halo(alcoxi C1-6); aes1,2,3,4ó5; b es 0, 1,2 ó3; c es 1 ó2; comprendiendo el procedimiento:

(a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (II) con un compuesto de Fórmula (Ill) para proporcionar un

**(Ver fórmula)**

en la que Q es NH2 o NO2; uno de L1 o L2 es halo y el otro de L1 o L2 es OH o un anión del mismo; Z es ciano, COOR5, CH2OR5, CHO o imidazol-2-ilo sustituido con uno o dos grupos R4 y en la que R5 es hidrógeno o un grupo protector hidroxi; (b) cuando en el compuesto de Fórmula (IV) Z es ciano, COOR5 o CH2OR5, convertir dicho compuesto en un compuesto de Fórmula (IV) en la que Z es CHO;

(c) cuando en el compuesto de Fórmula (IV) Z es ciano, convertir la funcionalidad ciano en una funcionalidad amidino y hacer reaccionar dicha funcionalidad amidino con un compuesto de Fórmula (Va) en condiciones de formación del anillo imidazol; o cuando en el compuesto de Fórmula (IV) Z es CHO, hacer reaccionar dicho

en la que Xa en la Fórmula (Va) es un grupo saliente y R4p y R4q en la Fórmula (Vb) son independientemente H o R4,

**(Ver fórmula)**

con la condición de que al menos uno de R4p y R4q sea R4 y Xb sea =O o =NHOH y con la condición de que c sea 1 cuando un compuesto de Fórmula (VI) se prepara a partir de un compuesto de Fórmula (Va);

(d) cuando en el compuesto de Fórmula (VI) Q es NO2, convertir dicho compuesto en un compuesto de Fórmula (VI) en laqueQ es NH2;

(e) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (VI) en la que Q es NH2 con un compuesto de Fórmula (VII) para proporcionar un compuesto de Fórmula (VIII) o un tautómero del mismo

(f) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (VIII) o un tautómero del mismo con un agente desulfurador para efectuar el cierre del anillo y para proporcionar un compuesto de Fórmula (I);

(g) opcionalmente hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (I) o un tautómero del mismo con un ácido para dar una primera sal farmacéuticamente aceptable;

(h) opcionalmente convertir la primera sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o un tautómero del mismo en una segunda sal farmacéuticamente aceptable; y

(i) opcionalmente convertir un compuesto de Fórmula (I) o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptables del mismo en un éster o profármaco de Fórmula (I).

**(Ver fórmula)**

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la parte (a) se realiza con una base orgánica o inorgánica en un disolvente polar.

3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que la base inorgánica se selecciona entre el grupo que consiste en NaOH, KOH, CaCO3 y K2CO3.

4. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que el disolvente polar se selecciona entre el grupo que consiste en dimetilsulfóxido y dimetilformamida.

5. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la parte (b) comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (IV) cuando Z es COOR5 con un agente reductor.

6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que R5 es terc-butilo.

7. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que el agente reductor es hidruro de diisobutilaluminio.

8. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la parte (c) se realiza con NH4OH en un disolvente polar.

9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que el disolvente polar es una mezcla de acetato de etilo y etanol.

10. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la parte (d) comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (VI) cuando Q es NO2 con un agente reductor.

11. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que el agente reductor es ditionita sódica.

12. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la parte (e) se realiza en acetonitrilo.

13. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el agente desulfurador en la parte (f) se selecciona entre el grupo que consiste en FeCl3, yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio, cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolio y POCl3.

14. Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (I) o un tautómero, estereoisómero, éster, profármaco

o sal farmacéuticamente aceptables del mismo

**(Ver fórmula)**

en la que, cada R1 se selecciona independientemente entre hidroxi, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, (alquil C1-6)sulfanilo, (alquil C16)sulfonilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo; R2 es alquilo C1-6 o halo(alquilo C1-6); cada R3 se selecciona independientemente entre halo, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; cada R4 se selecciona independientemente entre hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, heterocicloalquilcarbonilo, carboxilo, (alcoxi C1-6)carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-6 aminocarbonilo, carbonitrilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo;

10 en la que R1, R2, R3 y R4 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, alquilo C1-6, halo(alquilo C1-6), alcoxi C1-6 y halo(alcoxi C1-6); a es 1, 2,3, 4ó 5; b es 0, 1,2 ó3; c es 1 ó2;

15 comprendiendo el procedimiento:

hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (XIII) con un compuesto de Fórmula (XIV) para proporcionar un

en laqueunodeL3 oL4 es halo y el otro deL3 oL4es OH oun anióndelmismo; o 20 hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (XV) con un compuesto de Fórmula (Vb) para proporcionar un

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en la que R4p y R4q son independientemente H o R4, con la condición de que al menos uno de R4p y R4q sea R4; y Xb sea =O o =NHOH; o hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (VIII) o un tautómero del mismo con un agente desulfurador para efectuar el cierre del anillo y para proporcionar un compuesto de Fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

15. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula (I) se selecciona entre el grupo que consiste en

{1-Metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-trifluorometil-fenil)-amina, (2-Fluoro-5-piridin-3-il-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}amina, (2-Fluoro-5-piridin-4-il-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}amina, (4-terc-Butil-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-amina, {1-Metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-(3-trifluorometil-fenil)-amina, (3-Etil-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-il-oxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-amina, (4-Cloro-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-il-oxi]-1H-benzoimidazol-2il}-amina, (4-Etil-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-il-oxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-amina, (4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2il}-amina, (4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2il}-amina, {1-Metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-trifluorometoxi-fenil)amina, (2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-(1-metil-5-{2-[5-metil-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piridin-4-iloxi}-1Hbenzoimidazol-2-il)-amina, (2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-(1-metil-5-{2-[5-metil-4-(4-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piridin-4-iloxi}-1Hbenzoimidazol-2-il)-amina, Éster etílico del ácido 2-{4-[2-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il-oxi]-piridin-2-il}5-trifluorometil-1H-imidazol-4-carboxílico, (2-{4-[2-(2-Fluoro-5-triftuorometil-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridin-2-il}-5-trifluorometil-1Himidazol-4-il)-metanol, 2-{4-[1-Metil-2-(4-trifluorometil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridin-2-il}-3H-imidazol-4-carbonitrilo, (3-terc-Butil-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-amina, {1-Metil-5-[2-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-amina, (3-terc-Butil-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-amina, [4-Fluoro-3-(tetrahidro-furan-3-il)-fenil]-{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1Hbenzoimidazol-2-il}-amina, (4-Bromo-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-il-oxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-amina, (4-Fluoro-3-isopropil-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}amina, {1-Metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-trifluorometil-sulfanil-fenil)amina, (2-Fluoro-5-isopropil-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}amina, (2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2il}-amina, (5-terc-Butil-2-fluoro-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}amina, (2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-metil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}amina, (2-Fluoro-5-piridin-3-il-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}amina, 2-{4-[2-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il-oxi]-piridin-2-il}-3H-imidazol-4carbonitrilo, (2-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2il}-amina, (5-terc-Butil-2-cloro-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}amina, (2-Fluoro-5-piridin-4-il-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}

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35

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amina, (2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-{1-metil-5-[2-(4-fenil-5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1Hbenzoimidazol-2-il}-amina, (2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-{1-metil-5-[2-(4-fenil-5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1Hbenzoimidazol-2-il}-amina, {1-Metil-5-[2-(4-fenil-5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-(3-trifluorometil-fenil)amina, (3-Etil-fenil)-{1-metil-5-[2-(4-fenil-5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-amina, (4-terc-Butil-fenil)-{1-metil-5-[2-(4-fenil-5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}amina, (2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2il}-amina, (2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2il}-amina, (2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}amina, (4-terc-Butil-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-amina, {1-Metil-5-[2-(5-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-(3-trifluorometil-fenil)-amina, (5-terc-Butil-2-fluoro-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazo-2-il}amina, [4-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenil]-{-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2il}-amina, Éster metílico del ácido 2-{4-[2-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il-oxi]-piridin-2il}-3H-imidazol-4-carboxílico, Éster metílico del ácido 2-{4-[2-(2-cloro-5-trifluorometil-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il-oxi]-piridin-2-il}5-trifluorometil-1H-imidazol-4-carboxílico, (2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2il}-amina, (2-Cloro-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-il-oxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-amina, (2,5-Dimetoxi-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-amina, (3,5-Dimetoxi-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-amina, {1-Metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-(2-trifluorometil-fenil)-amina, (2-Etil-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-il-oxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-amina, (4-Etil-piperazin-1-il)-(2-{4-[2-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridin-2-il}3H-imidazol-4-il)-metanona, (2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 2-{4-[2-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il-oxi]piridin-2-il}-3H-imidazol-4-carboxílico, {1-Etil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)amina, (2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-{6-metoxi-1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1Hbenzoimidazol-2-il}-amina, {6-Metoxi-1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-trifluorometilfenil)-amina, (4-Etil-piperazin-1-il)-(2-{4-[1-metil-2-(4-trifluorometil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridin-2-il}-3Himidazol-4-il)-metanona, {1-Etil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-trifluorometil-fenil)-amina, (2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 2-{4-[1-metil-2-(4-trifluorometil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridin-2-il}3H-imidazol-4-carboxílico, 2-{1-Metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-ilamino}-5-trifluorometil-fenol y 3-{1-Metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-ilamino}-6-trifluorometil-fenol;

o un tautómero, estereoisómero, éster, profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

16. Un procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 14, en el que el compuesto (I) es un compuesto de Fórmula (IXa) o su tautómero (IXb)