PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE CANDESARTAN.
Procedimiento para la preparación de candesartán, una sal de candesartán o un éster de candesartán o una forma protegida de candesartán,
una sal de candesartán o un éster de candesartán, especialmente candesartán cilexetilo, que comprende las siguientes etapas:
(a) Proporcionar y hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I)
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/DE2005/002267.
Solicitante: RATIOPHARM GMBH.
Nacionalidad solicitante: Alemania.
Dirección: GRAF-ARCO-STRASSE 3,89079 ULM.
Inventor/es: LI, YI, WANG,YAPING, LI,YONGGANG, LI,YULIN, ZHENG,GUOJUN, KOCHER,STEFAN.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 28 de Abril de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C227/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 227/00 Preparación de compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › Formación de grupos amino en compuestos que contienen grupos carboxilo.
- C07C227/10 C07C 227/00 […] › con aumento simultáneo del número de átomos de carbono en la estructura carbonada.
- C07C229/56 C07C […] › C07C 229/00 Compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › con grupos amino y carboxilo unidos en posición orto.
- C07C229/60 C07C 229/00 […] › con grupos amino y carboxilo unidos en posiciones meta o para.
- C07D235/26 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 235/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, condensados con otros ciclos. › Atomos de oxígeno.
- C07D403/10 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
Clasificación PCT:
- C07D403/10 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
Fragmento de la descripción:
Procedimiento para la preparación de candesartán.
La presente invención se refiere a nuevos procedimientos para la preparación de candesartán o una forma protegida de candesartán, una sal de candesartán o un éster de candesartán.
El principio activo candesartán es un antagonista de la angiotensina II que inhibe el receptor de angiotensina II de tipo 1 y fue autorizado para el tratamiento de la hipertonía esencial. El candesartán muestra una buena tolerancia y puede aplicarse por vía peroral en forma de candesartán cilexetilo.
El compuesto candesartán (nombre químico ácido 2-etoxi-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]-metil]-1H-bencimi- dazol-7-carboxílico) y su síntesis se describieron por primera vez en el documento EP 0 459 136. El candesartán se comercializa normalmente no como ácido carboxílico libre, sino como el éster 1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}-etílico, también llamado candesartán cilexetilo. Según el documento EP 0 459 136, en la preparación de candesartán se parte de derivados de bifenilo ya previamente formados.
Según la exposición del documento EP 0 881 212, en la síntesis de candesartán también se parte de derivados de bifenilo ya previamente formados.
El documento CN 1 510 031 A describe un acoplamiento C-G en el que el éster 1-[[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi]etílico de ácido 2-etoxi-1-(p-halofenil)-metil-1H-bencimidazol-7-carboxílico se hace reaccionar con 5-(2-halofenil)-2-(1H)-tetrazol mediante reacción de Grignard para dar candesartán cilexetilo. A este respecto se utiliza un catalizador de níquel, Cl2Ni(PPh3)2.
El documento WO 2004/065383 se refiere a un procedimiento para la preparación de irbesartán. Para esto se dan a conocer productos intermedios y condiciones de reacción especiales.
El documento WO 93/10106 se refiere a la preparación de determinados compuestos, entre ellos también compuestos con una estructura de bifenilo. No obstante, en el documento no se encuentra ninguna indicación sobre candesartán.
Larsen y col., J. Org. Chem., 59 (1994) 6391-6394 se refiere a una síntesis de losartán. El losartán se diferencia estructuralmente del candesartán y la cita no contiene ninguna indicación de que la síntesis allí descrita pudiera aplicarse para candesartán.
Es objetivo de la invención poner a disposición nuevos procedimientos para proporcionar candesartán en forma del ácido carboxílico libre, de una sal, de un éster o de una forma protegida de candesartán. A este respecto deberá renunciarse a ser posible al uso de compuestos tóxicos, alergénicos, carcinógenos y/o teratógenos.
El presente objetivo se alcanza mediante un procedimiento para la preparación de candesartán, una forma protegida de candesartán, una sal de candesartán o un éster de candesartán, especialmente candesartán cilexetilo, que comprende las siguientes etapas:
(a) Proporcionar y hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I)
en la que
(b) Convertir en candesartán, candesartán cilexetilo o en una sal fisiológicamente aceptable.
Ventajosamente es un procedimiento según la invención en el que en la fórmula (I) el resto R es un resto alquilo C1 a C4, especialmente un resto metilo.
Si en la fórmula (I) R es un resto alquilo C1 a C4, especialmente un resto metilo, entonces está presente un compuesto comparativamente poco funcionalizado en comparación con un compuesto con R = (ciclohexiloxicarboniloxi)etilo que es insensible a las condiciones de reacción respectivas. Debido entonces a la funcionalización comparativamente baja, el producto de partida también es además menos adecuado para reducir la actividad de los reactivos y/o catalizadores usados en la reacción. Una restricción tal podría producirse, por ejemplo, mediante complejación de metales o compuestos que contienen metal utilizados en la reacción mediante los pares de electrones libres de los átomos de oxígeno de un resto (ciclohexiloxicarboniloxi)etilo. De esta manera puede reducirse el número o la cantidad de productos secundarios y aumentarse el rendimiento.
En caso de que en la fórmula (I) R no sea hidrógeno, la etapa (b) del procedimiento según la invención comprende la hidrólisis del éster resultante de la etapa (a), preferiblemente mediante tratamiento con NaOH en EtOH.
Sin embargo, también es posible la utilización de otros agentes para la hidrólisis del éster. El experto sabrá seleccionar aquellos agentes.
La etapa (b) puede comprender además según la invención la reacción de candesartán con un compuesto de fórmula (IV)
en la que Z1 es un grupo saliente, con formación de candesartán cilexetilo, preferiblemente en presencia de Nal y K2CO3.
En el procedimiento según la invención, R1 puede seleccionarse de hidrógeno, terc-butilo y trifenilmetilo. Se prefiere R1 trifenilmetilo.
En caso de que en la fórmula (I) R sea metilo se forma éster metílico de candesartán que puede convertirse mediante reacción con NaOH en EtOH en candesartán, o una sal de candesartán, que de nuevo puede convertirse en candesartán cilexetilo.
En una forma de realización preferida, la reacción del compuesto de fórmula general (I) con el compuesto de fórmula general (II) se realiza en una relación molar de 0,2 : 1 a 2 : 1, con especial preferencia de 0,3 : 1 a 0,8 : 1.
En el procedimiento según la invención, la reacción de los restos Y1 y Y2 conduce a un llamado acoplamiento C-C.
En el procedimiento según la invención puede o pueden utilizarse uno o varios catalizadores que comprenden preferiblemente uno o varios metales de transición, especialmente manganeso, cromo, hierro, cobalto, níquel o paladio. Estos catalizadores catalizan especialmente la reacción de acoplamiento C-C.
La utilización de catalizadores de este tipo hace posible una realización especialmente económica del procedimiento. El catalizador se usa normalmente en una cantidad del 0,001% en moles al 20% en moles, preferiblemente del 0,01 al 15 y especialmente del 0,1 al 10% en moles, referido a la cantidad molar de compuesto según la fórmula (I).
El o los catalizadores puede o pueden elegirse de MnCl2, CrCl3, FeCl2, Fe(acac)3, FeCl3, Fe(salen)Cl, CoCl2(dppe), CoCl2(dpph), Co(acac)2, CoCl2(dppb), Pd(PPh3)4, NiCl2(PPh3)2.
Se prefiere especialmente Pd(PPh3)4 o NiCl2(PPh3)2.
En una forma de realización preferida, los catalizadores usados pueden utilizarse junto con un activador. Este activador convierte los átomos metálicos de los catalizadores en el estado de oxidación cero.
Ejemplos de activadores de este tipo son cinc (preferiblemente en forma de polvo de cinc), borohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio o compuestos orgánicos de aluminio, magnesio o litio (preferiblemente butil-litio o DIBAH).
Normalmente, la relación cuantitativa de activador respecto a catalizador se encuentra a 25 : 1 a 1 : 1, preferiblemente de 18 : 1 a 2 : 1.
Reivindicaciones:
1. Procedimiento para la preparación de candesartán, una sal de candesartán o un éster de candesartán o una forma protegida de candesartán, una sal de candesartán o un éster de candesartán, especialmente candesartán cilexetilo, que comprende las siguientes etapas:
(a) Proporcionar y hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I)
en la que
y dado el caso
(b) Convertir en candesartán, candesartán cilexetilo o en una sal.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que R = metilo.
3. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R es un resto alquilo, preferiblemente metilo, y en el que la etapa (b) comprende una transesterificación del éster resultante de la etapa (a).
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que la etapa (b) comprende la hidrólisis del éster resultante de la etapa (a) mediante tratamiento con NaOH en EtOH.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que la etapa (b) comprende además la reacción de candesartán en forma del ácido carboxílico libre con un compuesto de fórmula (IV)
en la que Z1 es un grupo saliente, preferiblemente un halógeno, preferiblemente yodo,
con formación de candesartán cilexetilo,
preferiblemente en presencia de Nal y K2CO3.
6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 se selecciona de uno de los siguientes grupos: hidrógeno, terc-butilo y trifenilmetilo, preferiblemente trifenilmetilo.
7. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, en el que se utilizan uno o varios catalizadores que preferiblemente comprenden uno o varios metales de transición.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que el catalizador o los catalizadores se selecciona o seleccionan de MnCl2, CrCl3, FeCl2, Fe(acac)3, FeCl3, Fe(salen)Cl, CoCl2(dppe), CoCl2(dpph), Co(acac)2, CoCl2(dppb), Pd(PPh3)3 o NiCl2(PPh3)2.
9. Procedimiento según la reivindicación 7 u 8, en el que el catalizador se utiliza junto con un activador y/o estabilizador.
10. Procedimiento según la reivindicación 8 ó 9, en el que el catalizador o los catalizadores se seleccionan del grupo de los catalizadores libres de fosfano que preferiblemente contienen hierro.
11. Procedimiento según una de las reivindicaciones 7 a 9, en el que se utiliza o utilizan uno o varios de los siguientes disolventes: THF, THF/NMP, Et2O, DME, benceno, tolueno.
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