4-(AMINOMETIL)-PIPERIDINA-BENZAMIDAS CON SUSTITUYENTES HETEROCICLICOS COMO ANTAGONISTAS DE 5HT4.

Un compuesto de fórmula (I)

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2004/006273.

Solicitante: JANSSEN PHARMACEUTICA NV.

Nacionalidad solicitante: Bélgica.

Dirección: TURNHOUTSEWEG 30,2340 BEERSE.

Inventor/es: BOSMANS,JEAN-PAUL R. M. A.,C/O JANSSEN PHARM. NV, GIJSEN,HENRICUS J. M.,C/O JANSSEN PHARM. N.V, MEVELLEC,LAURENCE A.,C/O JANSSEN-CILAG.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 18 de Noviembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D405/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.

Clasificación PCT:

  • C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.

Clasificación antigua:

  • C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.

Fragmento de la descripción:

4-(aminometil)-piperidina-benzamidas con sustituyentes heterocíclicos como antagonistas de 5HT4.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades antagonistas de 5HT4. La invención se refiere adicionalmente a métodos para preparación de dichos nuevos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos nuevos compuestos y el uso como medicamento de dichos compuestos.

WO-00/37461 describe benzamidas bicíclicas de derivados de 4-(aminometil)-piperidina sustituidos en 3 ó 4 que tienen propiedades antagonistas de 5HT4.

Los compuestos de la presente invención difieren estructuralmente de los compuestos citados conocidos en la técnica por la presencia de un resto radical L diferente.

Inesperadamente, los presentes compuestos de fórmula (I) tienen propiedades de estabilidad metabólica mejoradas comparados con los compuestos descritos en WO-00/37461.

La presente invención concierne a compuestos de fórmula (I)


una forma estereoquímicamente isómera de los mismos, una forma de N-óxido de la misma, o una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable de los mismos,

en donde

-R1-R2- es un radical bivalente de fórmula

-O-CH2-O- (a-1), -O-CH2-CH2- (a-2), -O-CH2-CH2-O- (a-3), -O-CH2-CH2-CH2- (a-4), -O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5), -O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6), -O-CH2-CH2-CH2-CH2-O- (a-7), -O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-8),

donde, en dichos radicales bivalentes opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo o un átomo de carbono diferente pueden estar reemplazados por alquilo C1-6 o hidroxi,

R3 es hidrógeno, halo, alquilo C1-6 o alquiloxi C1-6; R4 es hidrógeno, halo, alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con ciano, o alquiloxi C1-6; quadalquiloxi C1-6; ciano; amino o mono- o di(alquil C1-6)amino; R5 es hidrógeno o alquilo C1-6, y el radical -OR5 está situado en la posición 3 ó 4 del resto piperidina; L es un radical de fórmula -Alk-R6 (b-1), -Alk-X-R7 (b-2), quaden donde cada Alk es alcanodiílo C1-12; y R6 es Het; R7 es Het; X es O, S, SO2 o NR8; siendo dicho R8 hidrógeno o alquilo C1-6; y Het es morfolinilo; morfolinilo sustituido con alquilo C1-6; tetrazolilo; tetrazolilo sustituido con halo, hidroxi, o alquilo C1-6; pirazolilo; pirazolilo sustituido con halo, hidroxi, o alquilo C1-6; isoxazolilo; isoxazolilo sustituido con halo, hidroxi, o alquilo C1-6; 2,4-dioxo-imidazolidinilo; 2,4-dioxo-imidazol-idinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, o alquilo C1-6; u oxazolilo; oxazolilo sustituido con halo, hidroxi, o alquilo C1-6.

Como se utiliza en las definiciones que anteceden, halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo; alquilo C1-4 define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo y análogos; alquilo C1-6 debe entenderse que incluye alquilo C1-4 y los homólogos superiores del mismo que tienen 5 o 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, 2-metilbutilo, pentilo, hexilo y análogos; alcanodiílo C1-12 define radicales hidrocarbonados bivalentes de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 12 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metanodiílo, 1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo, 1,4-butanodiílo, 1,5-pentanodiílo, 1,6-hexanodiílo, 1,7-heptanodiílo, 1,8-octanodiílo, 1,9-nonanodiílo, 1,10-decanodiílo, 1,11-undecanodiílo, 1,12-dodecanediilo y los isómeros ramificados de los mismos. Alcanodiílo C1-4 define radicales hidrocarbonados bivalentes de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metanodiílo, 1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo, y 1,4-butanodiílo.

El término formas estereoquímicamente isómeras, como se utiliza anteriormente en esta memoria, define todas las formas isómeras posibles que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. De modo más particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en los radicales bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados pueden tener la configuración cis o trans. Los compuestos que contienen enlaces dobles pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho enlace doble. Las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I) deben considerarse, evidentemente, abarcadas dentro del alcance de esta invención.

Debe entenderse que las sales farmacéuticamente aceptables de adición de ácido y base como se mencionan anteriormente en esta memoria comprenden las formas de sal terapéuticamente activas y no tóxicas de adición de ácido y base que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Las sales farmacéuticamente aceptables de adición de ácido pueden obtenerse convenientemente por tratamiento de la forma de base con un ácido apropiado de este tipo. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, v.g. ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y los ácidos afines; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir etanodioico), malónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y los ácidos afines.

Inversamente, dichas formas de sal pueden convertirse por tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.

Los compuestos de fórmula (I) que contienen un protón ácido pueden convertirse también en sus formas de sal de adición de metal o amina no tóxicas por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Formas de sal con bases apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, v.g. las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, y análogas, sales con bases orgánicas, v.g. las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo arginina, lisina y análogas.

El término sal de adición, tal como se utiliza...

 

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I)


una forma estereoquímicamente isómera del mismo, una forma de N-óxido del mismo, o una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde

-R1-R2- es un radical bivalente de fórmula

-O-CH2-O- (a-1), -O-CH2-CH2- (a-2), -O-CH2-CH2-O- (a-3), -O-CH2-CH2-CH2- (a-4), -O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5), -O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6), -O-CH2-CH2-CH2-CH2-O- (a-7), -O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-8),

donde, en dichos radicales bivalentes opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo o un átomo de carbono diferente pueden estar reemplazados por alquilo C1-6 o hidroxi,

R3 es hidrógeno, halo, alquilo C1-6 o alquiloxi C1-6; R4 es hidrógeno, halo, alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con ciano, o alquiloxi C1-6; quadalquiloxi C1-6; ciano; amino o mono- o di(alquil C1-6)amino; R5 es hidrógeno o alquilo C1-6, y el radical -OR5 está situado en la posición 3 ó 4 del resto piperidina; L es un radical de fórmula -Alk-R6 (b-1), -Alk-X-R7 (b-2), quaden donde cada Alk es alcanodiílo C1-12; y R6 es Het; R7 es Het; X es O, S, SO2 o NR8; siendo dicho R8 hidrógeno o alquilo C1-6; y Het es morfolinilo; morfolinilo sustituido con alquilo C1-6; tetrazolilo; tetrazolilo sustituido con halo, hidroxi, o alquilo C1-6; pirazolilo; pirazolilo sustituido con halo, hidroxi, o alquilo C1-6; isoxazolilo; isoxazolilo sustituido con halo, hidroxi, o alquilo C1-6; 2,4-dioxo-imidazolidinilo; 2,4-dioxo-imidazol-idinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, o alquilo C1-6; u oxazolilo; oxazolilo sustituido con halo, hidroxi, o alquilo C1-6.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el radical -OR5 está situado en la posición 3 del resto piperidina que tiene la configuración trans.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en donde la configuración absoluta de dicho resto piperidina es (3S,4S).

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde L es un radical de fórmula (b-1) en donde Alk es alcanodiílo C1-4, y R6 es Het en donde Het es morfolinilo.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde L es un radical de fórmula (b-1) en donde Alk es alcanodiílo C1-4, y R6 es Het en donde Het es pirazolilo sustituido con hidroxi, isoxazolilo sustituido con hidroxi, o 2,4-dioxo-imidazolidinilo.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde L es un radical de fórmula (b-1) en donde Alk es alcanodiílo C1-4, y R6 es Het en donde Het es tetrazolilo, o tetrazolilo sustituido con hidroxi.

7. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8. Un proceso para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en donde una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 se mezcla íntimamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso como medicina.

10. Un proceso para preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde

a) un compuesto intermedio de fórmula (II) se hace reaccionar con un derivado de ácido carboxílico de fórmula (III) o un derivado funcional reactivo del mismo:

b) un compuesto intermedio de fórmula (IV) se somete a alquilación en N con un compuesto intermedio de fórmula (V), en un disolvente inerte en la reacción y, opcionalmente, en presencia de una base adecuada:

en donde, en los esquemas de reacción anteriores, los radicales -R1-R2-, R3, R4, R5 y L son como se define en la reivindicación 1 y W es un grupo lábil apropiado;
c) o bien, los compuestos de fórmula (I) se convierten unos en otros siguiendo reacciones de transformación conocidas en la técnica; o, en caso deseado, un compuesto de fórmula (I) se convierte en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o inversamente, una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (I) se convierte en una forma de base libre con álcali; y, en caso deseado, se preparan formas estereoquímicamente isómeras de la misma.

 

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