Formulaciones estables de bortezomib.

Composición farmacéutica líquida de almacenamiento estable que incluye bortezomib en una cantidad terapéuticamente eficaz,

comprendiendo la composición:

una formulación líquida de fase individual que comprende un sistema de disolventes básicamente no acuoso adecuado para inyección, un tampón acetato acuoso, y bortezomib, en la que el bortezomib está presente en la formulación en una concentración terapéuticamente eficaz;

en la que el sistema de disolventes comprende como componente predominante propilenglicol, y en la que el tampón tiene un pH de 3; y

en la que el sistema de disolventes, el tampón, y el pH se seleccionan de modo que sean eficaces para evitar la formación de al menos uno de un producto de degradación de amida, un primer producto de degradación de carbinolamida, y un segundo producto de degradación de carbinolamida cuando la formulación líquida se almacena en condiciones de almacenamiento.

Formulaciones estables de bortezomib

Campo de la invención

El campo de la invención es formulaciones de bortezomib con estabilidad mejorada, y particularmente formulaciones de bortezomib líquidas de dosis múltiple de almacenamiento estable.

Antecedentes

Bortezomib ( (ácido N- (2-pirazina) carbonil-L-fenilalanina-L-leucinaborónico) ; comercializado como Velcadeâ¢, Millennium Pharmaceuticals) es un inhibidor del proteasoma 26S que está aprobado para su uso en el tratamiento de diversas enfermedades neoplásicas, y especialmente el tratamiento de mieloma múltiple recurrente y linfoma de células de manto. Se cree que el átomo de boro del bortezomib se une al sitio catalítico del proteasoma, conduciendo en última instancia a la inhibición del proteasoma y a una reducción en la degradación de factores proapoptóticos, que a su vez desencadenan la apoptosis en las células tratadas. El bortezomib y los compuestos relacionados se describen en los documentos de Patente de Estados Unidos con números 5780454, 6083903, 6297217, 6617317, 6713446, 6747150, 6958319, 7119080.

Desafortunadamente, numerosos ácidos aminoalquilborónicos (incluyendo bortezomib) experimentan una transposición 1, 3 espontánea para dar las aminas homólogas, lo que se debe a la inestabilidad de los grupos αamino libres. Estos compuestos proporcionan por degradación ácidos bóricos y alcoholes y experimentan reacciones oxidativas que destruyen fácilmente el enlace C-B que tiene mayor longitud y es más débil que el correspondiente enlace C-C (véase, por ejemplo, Adele Bolognese, Anna Esposito, Michele Manfra, Lucio Catalano, Fara Petruzziello, Maria Carmen Martorelli, Raffaella Pagliuca, Vittoria Mazzarelli, Maria Ottiero, Melania Scalfaro, y Bruno Rotoli. Advances in Hematology, 2009 (2009) 1-5) . Tal inestabilidad queda confirmada en los ensayos de estrés y los estudios acelerados de estabilidad del bortezomib que han establecido que el bortezomib en solución acuosa para inyección es intrínsecamente inestable. Por ejemplo, en etanol:solución salina normal (2:98, pH 2, 8) , Bortezomib (0, 5 mg/ml) se degradó un 20 % a 25 º C en 1 mes, y en propilenglicol:etanol:agua (50:10:40) , la estabilidad del compuesto mejoró, pero todavía se degradó un 20 % en 8 meses cuando se almacenó a 25 º C. Entre otros factores, se especuló que la degradación de Bortezomib observada en un disolvente de PEG300:EtOH:H2O (40:10:50) se podría deber a la presencia de peróxidos, ya que se sabe que el PEG300 experimenta una autooxidación con generación de peróxidos concomitante (Journal of Pharmaceutical Sciences, 89, 2000 758-765) .

En otros estudios, se ha informado que bortezomib es susceptible a la degradación oxidativa en diversas condiciones experimentales, y que la oxidación de los alquilboranos (que proporciona el éster de ácido bórico) también se puede deber a la reacción con alquil perácidos, peróxidos de alquilo, y especies radicalarias de oxígeno (Brown HC. 1972, Boranes in organic chemistr y . Ithaca, NY: Cornell University Press.) La oxidación inicial se puede atribuir a los peróxidos o al oxígeno molecular y a sus radicales y condiciones tales como luz, iones metálicos, y condiciones alcalinas facilitan normalmente la oxidación. Por lo tanto, estas condiciones no se consideran favorables para la estabilidad de bortezomib o de cualquier otro derivado de ácido alquilborónico (Hussain MA, Knabb R, Aungust BJ, Kettner C.1991, Anticoagulant activity of a peptide boronic acid thrombin inhibitor by various routes of administration in rats. Peptides 12:1153-1154) .

La formación de ésteres borónicos a partir de dioles y polioles se ha informado por Kuivila et al. que informan de la preparación de varios ésteres de ácido fenilborónico por reacción con azúcares tales como manitol y sorbitol, y 1, 2dioles tales como catecol y pinacal (J. Org. Chem. 1954, 8, 780-783) , y la formación reversible de ésteres borónicos mediante la interacción de ácidos borónicos y polioles en agua se observó por primera vez por Lorand y Edwards (J. Org. Chem. 1959, 24, 769-774) . Los documentos de Patente de Estados Unidos con números 7119080, 6713446, 6958319, 6747150, y 6297217 desvelan la formación de diésteres del grupo funcional ácido borónico con manitol después de liofilización. Partiendo del éster formado de ese modo, se obtiene el ácido borónico activo después de reconstitución del producto farmacológico en solución salina para inyección. De forma análoga, en el documento de Patente WO 2009/154737 se desvelan intentos de formar el éster de ácido borónico con ácidos alfa-hidroxi y beta

carboxílicos tales como ácido cítrico junto con agentes para el aumento volumen y tampones.

Para sortear los problemas de estabilidad del bortezomib en solución, el compuesto se puede liofilizar y reconstituir antes de inyección. Sin embargo, mientras que el enfoque tiende a solucionar los problemas asociados con la estabilidad del bortezomib, la solución reconstituida sin usar se debe inyectar dentro de un periodo de horas o días (véase, por ejemplo, Stability of unused reconstituted bortezomib in original manufacturer vials; J Oncol Pharm Pract. 6 de octubre de 2010, o Stability of bortezomib 1-mg/mL solution in plastic syringe and glass vial; Ann Pharmacother., septiembre de 2005;39 (9) :1462-6) . De forma análoga, cuando se reconstituyen los ésteres de manitol de bortezomib, solo son adecuados para administración dentro de un periodo de 8 h cuando se almacenan a temperatura ambiente. Otros enfoques conocidos incluyen el aislamiento de formas polimórficas específicas que 65 presentan una estabilidad mejorada como se describe en el documento de Patente WO2008075376A1, y formas liofilizadas con trometamina como se describe en el documento de Patente WO2010089768A2. Desafortunadamente, la totalidad o casi la totalidad de tales composiciones conocidas fracasan al proporcionar una

estabilidad significativa para el bortezomib, especialmente estabilidad de almacenamiento cuando la formulación es una formulación líquida.

Por lo tanto, aunque se conocen en la técnica numerosas formulaciones para bortezomib, la totalidad o casi la totalidad de las mismas adolecen de una estabilidad limitada cuando el bortezomib está en solución, particularmente durante periodos prolongados. Por consiguiente, los productos usados en la actualidad fracasan al proporcionar flexibilidad de dosificación. De forma más importante, los productos conocidos o comercializados en la actualidad no permiten formulaciones líquidas de dosis múltiple listas para uso que tengan una estabilidad prolongada. Por lo tanto, aún existe la necesidad de proporcionar formulaciones líquidas de bortezomib mejoradas con una mayor estabilidad.

Sumario de la invención

La materia objeto de la invención se refiere a composiciones y métodos para bortezomib en solución en los que el bortezomib tiene un aumento considerable de estabilidad durante periodos prolongados de tiempo. En la mayoría de los aspectos preferentes, las formulaciones contempladas son formulaciones líquidas de fase individual básicamente no acuosas, y/o formulaciones en las que el bortezomib se formula con un compuesto base de Lewis donador heterobifuncional para formar un complejo de Lewis donador-aceptor.

En un aspecto preferente de la materia objeto de la invención, se formula una composición farmacéutica de fase individual líquida para dosificación múltiple y se proporciona en un recipiente adecuado para uso individual o múltiple que incluye una formulación líquida que comprende bortezomib, en la que la formulación líquida es un sistema de disolventes básicamente no acuoso adecuado para inyección, y en la que el sistema de disolventes comprende como componente principal propilenglicol. Como se usa en el presente documento, las expresiones "dosificación múltiple" y "dosis múltiple" se usan de forma intercambiable en el presente documento, y cuando se usan junto con una composición farmacéutica o formulación, se refieren a una composición farmacéutica o formulación que tiene un volumen y/o cantidad de ingrediente farmacéutico activo adecuado para al menos dos administraciones independientes y distintas (a pacientes iguales o diferentes) de la composición farmacéutica o formulación. Más preferentemente, el bortezomib en tales formulaciones está presente en una concentración farmacéuticamente eficaz y en una cantidad suficiente para al menos dos dosificaciones independientes, y el sistema de disolventes se formula para mantener la degradación del bortezomib a un nivel de menos de un 10 % en peso (más habitualmente menor igual que un 8 % en peso, y lo más habitualmente un 2-6 % en peso e incluso inferior) cuando la formulación... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica líquida de almacenamiento estable que incluye bortezomib en una cantidad terapéuticamente eficaz, comprendiendo la composición:

una formulación líquida de fase individual que comprende un sistema de disolventes básicamente no acuoso adecuado para inyección, un tampón acetato acuoso, y bortezomib, en la que el bortezomib está presente en la formulación en una concentración terapéuticamente eficaz; en la que el sistema de disolventes comprende como componente predominante propilenglicol, y en la que el tampón tiene un pH de 3; y en la que el sistema de disolventes, el tampón, y el pH se seleccionan de modo que sean eficaces para evitar la formación de al menos uno de un producto de degradación de amida, un primer producto de degradación de carbinolamida, y un segundo producto de degradación de carbinolamida cuando la formulación líquida se almacena en condiciones de almacenamiento.

2. La composición de la reivindicación 1 en la que el sistema de disolventes básicamente no acuoso consiste fundamentalmente en propilenglicol.

3. La composición de la reivindicación 1 en la que la formulación comprende al menos un 70 % en volumen de propilenglicol.

4. La composición de la reivindicación 1 en la que la formulación comprende al menos un 90 % en volumen de propilenglicol.

5. La composición de la reivindicación 1 en la que la formulación líquida se almacena durante al menos 15 días en condiciones de almacenamiento.

6. La composición de la reivindicación 5 en la que las condiciones de almacenamiento comprenden almacenamiento a 50 º C.

7. La composición de la reivindicación 1 en la que el bortezomib está presente en una concentración entre 1 mg/ml y 5 mg/ml.

8. La composición de la reivindicación 7 en la que el tampón es un tampón acetato acuoso en una concentración 35 entre 0, 05 y 0, 25 M.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en un recipiente, en la que el recipiente es un vial, una ampolla, una bolsa intravenosa, o una jeringa, y en la que el recipiente se configura opcionalmente como recipiente multiuso.

10. El recipiente de la reivindicación 9 que comprende una cantidad de la formulación líquida que es adecuada para administraciones múltiples independientes.

11. Método para evitar la formación de una pluralidad de productos de degradación de bortezomib en solución, que 45 comprende:

preparar una formulación líquida de fase individual a partir de un sistema de disolventes básicamente no acuoso adecuado para inyección, un tampón acetato acuoso, y bortezomib, en el que el bortezomib está presente en la formulación en una concentración farmacéuticamente eficaz; en el que el sistema de disolventes comprende como componente predominante propilenglicol y en el que el tampón tiene un pH de 3; y en el que el sistema de disolventes, el tampón, y el pH se seleccionan de modo que sean eficaces para evitar la formación de al menos uno de un producto de degradación de amida, un primer producto de degradación de carbinolamida, y un segundo producto de degradación de carbinolamida cuando la formulación líquida se 55 almacena en condiciones de almacenamiento.

12. El método de la reivindicación 11 en el que el sistema de disolventes básicamente no acuoso consiste fundamentalmente en propilenglicol.

13. El método de la reivindicación 12 en el que el tampón es un tampón acetato en una concentración entre 0, 05 y 0, 25 M.

14. El método de la reivindicación 11 en el que el bortezomib está presente en una concentración entre 1 mg/ml y 5

mg/ml. 65

15. El método de la reivindicación 11 en el que las condiciones de almacenamiento comprenden el almacenamiento a 50 º C durante 15 días.