Composiciones orales que contienen compuestos bifenólicos antibacterianos.

Una composición oral, que comprende una cantidad efectiva antibacteriana de un compuesto representado porla fórmula (I):

y un agente humectante y/o un compuesto abrasivo.

Composiciones orales que contienen compuestos bifenólicos antibacterianos La presente invención se refiere a composiciones que contienen compuestos bifenólicos antibacterianos.

Antecedentes de la invención Varias afecciones están asociadas con la acción de bacterias en la cavidad oral. Por ejemplo, se cree que, en general, la gingivitis, una inflamación o infección de las encías y los huesos alveolares, es provocada por las bacterias que forman la placa y las toxinas formadas como subproductos por las bacterias. Además, la placa proporciona un lugar para la formación de cálculos o sarro. En general, se cree que la periodontitis se produce cuando la placa no eliminada se endurece y forma cálculos (sarro) , lo cual afecta a los ligamentos periodontales. Cuando la placa y el sarro continúan acumulándose, las encías comienzan a retroceder, lo cual puede conducir a inflamación continua, infección y, potencialmente, a la pérdida de los dientes.

Para prevenir o tratar estas afecciones pueden incorporarse agentes antibacterianos a las composiciones para el cuidado oral, tales como pastas de dientes y enjuagues bucales o colutorios. La aplicación de composiciones antibacterianas en la cavidad oral tiende a retardar la formación de la placa y de las infecciones orales relacionadas. También es común proporcionar composiciones orales que contienen componentes que eliminan o impiden la acumulación del sarro. Se cree que los agentes antisarro efectivos, tales como los fosfatos, funcionan en parte interfiriendo con el crecimiento cristalino de la hidroxiapatita sobre la superficie del diente.

La eficacia antiplaca de los compuestos antibacterianos de una composición dentífrica depende de varios factores, que incluyen la presencia de otros ingredientes que puedan interferir en su acción. Por ejemplo, ciertos compuestos antibacterianos catiónicos y ciertos compuestos antibacterianos no iónicos pierden su efectividad cuando se formulan con ciertos tensioactivos aniónicos u otros ingredientes activos aniónicos, tales como los fosfatos para el control del sarro. En muchos casos, se prefiere usar compuestos antibacterianos que no muestren las interacciones adversas con tales componentes aniónicos.

Los extractos de Magnolia Officinalis (de aquí en adelante “magnolia”) , y especialmente los de cortezas de árbol, contienen compuestos bifenólicos antibacterianos. Se ha encontrado que los extractos tienen efectividad antibacteriana cuando se formulan en, por ejemplo, formulaciones de pasta de dientes.

Los extractos preparados a partir de fuentes naturales tales como magnolia tienen una composición variable y pueden contener muchos compuestos diferentes de los compuestos activos particulares para los cuales se prepara el extracto. Además, la composición de los extractos puede variar de estación a estación y entre diferentes regiones geográficas. Por estas muchas razones, puede ser deseable sintetizar productos naturales tales como los encontrados en los extractos de magnolia.

El documento JP-A-2004-292392 describe la preparación de dialquil bisfenoles mediante condensación oxidativa de p-alquilfenoles.

El documento JP-A-07-033649 describe un agente anticaries derivado de bifenilo.

Breve compendio de la invención La presente invención proporciona una composición oral según la reivindicación 1 y una composición en pasta o gel según la reivindicación 3.

La invención se basa en parte en el descubrimiento de que un compuesto análogo particular del magnolol – 5, 5´dibutil-2, 2´-dihidroxi-1, 1´-bifenilo – es efectivo como un componente antiplaca y antibacteriano de dentífricos y otras composiciones orales. La invención se refiere a varias composiciones orales que contienen un compuesto y un vehículo oralmente aceptable. En varias realizaciones, las composiciones orales antibacterianas y antiplaca se facilitan en forma de una pasta o gel, polvo, enjuague bucal o colutorio, pastilla, goma de mascar, tira comestible, y semejantes. El compuesto antibacteriano se sintetiza mediante una acilación tipo Friedel-Crafts de un compuesto bifenólico, seguida por reducción al producto final.

Descripción detallada de la invención La invención proporciona una composición oral que comprende, entre otros, un compuesto antibacteriano 5, 5´dibutil-2, 2´-dihidroxi-1, 1´-bifenilo representado por la estructura de la fórmula (I) , dada a continuación:

Se proporcionan composiciones orales antiplaca que contienen un vehículo oralmente aceptable y, entre otros, también se incluye una cantidad antibacteriana efectiva del compuesto de fórmula (I) . Sin limitación, el vehículo oralmente aceptable es un vehículo líquido; un vehículo en forma de polvo; o un vehículo que se disuelve tras entrar en contacto con la saliva y otros componentes de un entorno oral, tales como, por ejemplo, una película. En otras realizaciones, el vehículo puede comprender una goma base. Las composiciones orales se proporcionan en diversas formas tales como una pasta o gel, un polvo, un enjuague bucal, una pastilla, goma de mascar y una tira comestible. Otras formas de la composición incluyen, sin limitación, un líquido adecuado para pintar una superficie dental, una oblea, una bayeta o una toallita, un implante, un hilo dental, y formas que son comestibles o masticables por un pequeño animal doméstico tal como un gato.

En otras realizaciones, la invención proporciona composiciones en pasta o gel que al menos contienen un agente humectante, al menos un material abrasivo, y una cantidad efectiva antibacteriana del compuesto de fórmula (I) . Las composiciones en pasta o gel pueden además comprender un agente anti-cálculos tal como un compuesto de la familia de los fosfatos, alternativamente combinado con policarboxilatos aniónicos sintéticos. En una realización ejemplar, la composición en pasta o gel comprende, por ejemplo:

0, 001-5% en peso del compuesto de fórmula (I) ;

1. 70% en peso de agente humectante;

1. 70% en peso de compuestos abrasivos;

0, 5-2, 5% en peso de pirofosfato de tetrasodio (TSPP) ; y

1. 10% en peso de tripolifosfato de sodio (STPP) .

Las composiciones de la invención pueden usarse para inhibir el crecimiento bacteriano en la cavidad oral del animal sujeto, aplicando a las superficies orales del animal sujeto una composición antibacteriana que comprende el compuesto de fórmula (I) . La aplicación puede implicar cepillar los dientes, enjuagar y/o aplicar a las superficies orales composiciones del compuesto de fórmula (I) . Como anteriormente, la aplicación puede realizarse aplicando la composición antibacteriana en una amplia variedad de formas tales como pastas, geles, polvo, enjuague bucal, pintura sobre geles, tiras o películas solubles o comestibles, goma de mascar, pastillas, y semejantes.

El tratamiento de superficies orales con composiciones antibacterianas de las diversas realizaciones que contienen el compuesto de fórmula (I) conduce a la reducción o eliminación de la placa, a la prevención o el tratamiento de la gingivitis, a la mejora del mal olor oral, y a la prevención de la enfermedad periodontal. Se ha encontrado que el MIC50 del compuesto de fórmula (I) es menor frente a ciertas bacterias orales que un compuesto análogo que contiene grupos propilo.

Los métodos para preparar el compuesto de fórmula (I) incluyen una etapa de hacer reaccionar 2, 2´-dihidroxi-1, 1´bifenilo con un haluro de butanoilo, tal como cloruro de butanoilo, en presencia de un ácido de Lewis, para formar un compuesto intermedio carbonilo funcional. Seguidamente, el compuesto intermedio carbonilo funcional se reduce para obtener el compuesto de fórmula (I) .

La síntesis del compuesto de fórmula (I) puede ilustrarse mediante el siguiente esquema: En una primera etapa, se hace reaccionar 2, 2´-dihidroxi-1, 1´-bifenilo con un haluro de butanoilo (por ej., ilustrado como cloruro de butanoilo) que contiene cuatro átomos de carbono en presencia de un ácido de Lewis (por ej., ilustrado como cloruro de aluminio) . El producto de reacción es un compuesto intermedio carbonilo funcional (III) . El compuesto intermedio carbonilo funcional se reduce a continuación con agentes reductores convencionales para dar el producto final (I) . Como se muestra en el esquema, la reducción se consigue calentando a reflujo en ácido acético y HCl en presencia de una amalgama de zinc y mercurio como agente reductor (reducción de Clemmensen) . En la primera etapa pueden usarse otros ácidos de Lewis, y en la segunda pueden usarse otros agentes reductores. Los catalizadores tipo ácidos de Lewis y los agentes reductores y las condiciones en las que pueden utilizarse... [Seguir leyendo]

1. Una composición oral, que comprende una cantidad efectiva antibacteriana de un compuesto representado por la fórmula (I) :

y un agente humectante y/o un compuesto abrasivo.

2. La composición según la reivindicación 1, en la que el compuesto representado por la fórmula (I) está presente en una cantidad de aproximadamente 0, 001% a aproximadamente 10% en peso.

3. Una composición en pasta o gel, que comprende: Un agente humectante;

Un compuesto abrasivo; y Una cantidad antibacteriana efectiva de un compuesto representado por la fórmula (I)

4. La composición según la reivindicación 3, que además comprende un agente anti-cálculos.

5. La composición según la reivindicación 4, en la que el agente anti-cálculos comprende un compuesto tipo 15 fosfato.

6. La composición según la reivindicación 4, en la que el agente anti-cálculos comprende pirofosfato de tetrasodio y polifosfato de trisodio.

7. La composición según la reivindicación 4, en la que el agente anti-cálculos comprende un policarboxilato aniónico sintético.

8. La composición según la reivindicación 3, que además comprende un copolímero de anhídrido maleico con metil vinil éter.

9. La composición según la reivindicación 3, que comprende pirofosfato de tetrasodio y polifosfato de trisodio en una relación en peso de aproximadamente 1:7.

10. La composición según la reivindicación 1, que además comprende un agente seleccionado de triclosán,

delmopinal, cloruro de cetil piridinio, una fuente de hierro y zinc, una fuente de iones estannosos, un agente antiinflamatorio y agentes botánicos.