Uso de una suspensión coloidal de un polímero catiónico para tratar una membrana semipermeable para uso médico.

Uso de una suspensión para tratar un soporte de base para uso médico constituido esencialmente por un primer polímero que contiene grupos aniónicos o anionizables,

comprendiendo el primer polímero un poliacrilonitrilo, estando el soporte de base en forma de una membrana semipermeable, estando la suspensión en un medio ácido y comprendiendo un segundo polímero que contiene grupos catiónicos o cationizables que pueden formar un enlace iónico con los grupos aniónicos o anionizables del primer polímero, siendo el segundo polímero un polímero catiónico seleccionado de poliaminas y/o de poliiminas y estando en forma coloidal, comprendiendo además la suspensión al menos un poliácido orgánico en asociación con el segundo polímero que permite que el segundo polímero tenga dicha forma coloidal.

Uso de una suspensión coloidal de un polímero catiónico para tratar una membrana semipermeable para uso médico

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de los soportes en forma de membranas semipermeables para uso médico para el tratamiento de fluido biológico de un paciente o un donante, tal como el tratamiento, por ejemplo, de sangre o plasma mediante circulación sobre o a través de un soporte, o el tratamiento terapéutico de síndrome septicémico usando un soporte para uso médico.

El término síndrome septicémico significa el siguiente conjunto de patologías:

síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS): caracterizado por al menos dos de las siguientes

condiciones:

o temperatura > 38°C o < 36°C; o latido cardiaco > 9/minuto; o respiración > 2/minuto;

o recuento de glóbulos blancos > 12/p.l o < 4/pJ;

septicemia: SRIS con una infección;

septicemia grave: septicemia con hipotensión yacidosis láctica;

choque septicémico: septicemia grave con disfunción orgánica e hipotensión grave;

fallo multiorgánico.

Esta definición se extrae de Consensus conference, Sepsis Handbook, R A Balk, Vanderbilt University Medical Center, 21, que se incorpora al presente documento como referencia.

Campo de la invención más preciso

Más específicamente, la descripción se refiere al uso de una suspensión para tratar un soporte de base para uso médico constituido esencialmente por un primer polímero que contiene grupos aniónicos o anionizables, estando la suspensión en un medio ácido y comprendiendo un segundo polímero que contiene grupos catiónicos o cationizables que pueden formar un enlace iónico con los grupos aniónicos o anionizables del primer polímero, estando el segundo polímero en forma coloidal.

La descripción también se refiere a un soporte de material compuesto que comprende un soporte de base para el tratamiento de un fluido biológico, en el que:

el soporte de base está constituido esencialmente por un primer polímero que porta grupos amónicos o anionizables;

al menos una parte de la superficie del soporte de base está recubierta con un segundo polímero unido iónicamente al primer polímero, portando el segundo polímero los grupos catiónicos o cationizables que pueden formar un enlace iónico con los grupos aniónicos o anionizables del primer polímero;

caracterizado porque

el segundo polímero está en forma coloidal, permitiendo que la membrana de material compuesto adsorba al menos una entidad que contiene grupos aniónicos o anionizables mediante la unión con grupos catiónicos o cationizables del segundo polímero.

Este soporte particular puede estar constituido poruña membrana semipermeable de material compuesto que puede filtrar sangre o plasma mediante circulación extra corpórea, en particular mediante diálisis, hemofiltración, hemodiafiltradón o permitiendo que el plasma se trate mediante pl asm aféresis. Esta membrana de material compuesto puede actuar adicionalmente o por separado para adsorber sustancias indeseables del fluido tratado.

La presente descripción también se refiere a un intercambiador que comprende:

una carcasa que define un primer compartimento y un segundo compartimento;

estando dotado el primer compartimento de una entrada y una salida y destinado para la circulación del liquido biológico que va a tratarse;

estando destinado el segundo compartimento para la circulación de dializado o filtrado y estando dotado de una salida y opcionalmente de una entrada;

estando los dos compartimentos separados por un soporte de material compuesto según la invención.

La presente descripción también se refiere a un dispositivo para la adsorción de entidades contenidas en un fluido biológico, que comprende:

una carcasa dotada de una entrada y una salida y destinada para la circulación de líquido biológico que va a tratarse;

un soporte de material compuesto según la invención.

El término membrana semipermeable significa una membrana semipermeable plana o un haz de fibras huecas

semipermeables.

El término Intercambiador significa un intercambiador para el tratamiento de sangre o plasma mediante circulación extracorpórea que, en general, comprende dos compartimentos separados por una membrana semipermeable, estando cada uno dotado de dos puntos de acceso, estando destinado un primer compartimento para la circulación de sangre o plasma desde un paciente, y estando destinado un segundo compartimento para la circulación de

líquido usado (dializado, filtrado).

El término suspensión coloidal significa una suspensión que comprende partículas del segundo polímero dispersadas en una fase continua, preferiblemente acuosa, conteniendo dicha suspensión dicho polímero en fomna de partículas con una dimensión de 5 nm o menos en suspensión en el líquido.

El término polímero en forma coloidal significa un polímero en fomna de partículas con una dimensión de menos de 5 nm.

Este tipo de intercambiador puede usarse para el tratamiento de:

pacientes que padecen de insuficiencia renal crónica; y/o

pacientes en cuidados intensivos que pueden padecer o no insuficiencia renal; y/o

pacientes con síndrome septicémico.

La descripción también prevé el uso de membranas de material compuesto y soportes de la invención para la fabricación de medios para el tratamiento terapéutico de enfermedades relacionadas con trombina, IRC y dolencias padecidas por pacientes en cuidados intensivos.

Comentarios generales/Técnica anterior

Puede usarse un intercambiador para dos tipos de tratamiento de la insuficiencia renal: tratamiento prolongado y tratamiento a corto plazo intermitente o continuo.

El tratamiento prolongado está destinado para pacientes que habitualmente están esperando un trasplante, en los que no funcionan los riñones. Tales pacientes se someten a tres o cuatro sesiones a la semana que duran de 4 a 5 horas porsesión. Ejemplos de intercambiadores que pueden usarse, que pueden citarse son los comercializados por el grupo GAMBRO, que comprenden una membrana de tipo AN69®ST y que forma parte de la gama Nephral®ST (2, 3, 4 y 5) (fibras huecas con una dimensión de 21/253 pm, con una superficie de intercambio de 1,; 1,3; 1,6 y 2,1 má).

El tratamiento a corto plazo intermitente o continuo se lleva a cabo para pacientes con enfermedad grave tal como traumatismo, intoxicación, síndrome septicémico, etc. Ejemplos de intercambiadores usados para diálisis continua a corto plazo que pueden citarse son los comercializados por el grupo GAMBRO que pertenecen a la gama Multiflow (6, 1 y 15) en los conjuntos Prisma® y/o Prismaflex® (fibras huecas AN69® con una dimensión de 24/34 pm, y una superficie de intercambio de ,6; 1, y 1,5 m2).

Dichos intercambiadores tienen una membrana semipermeable cargada negativamente.

Se ha observado que la circulación, especialmente de la sangre, en dicha membrana provocará una activación de la fase de contacto indeseable. El contenido dado a conocer en la solicitud de patente europea EP-A-925826 del solicitante está dirigido a reducirla activación de la fase de contacto de sangre o plasma que entra en contacto con una membrana semipermeable cargada negativamente con un intercambiador para el tratamiento de sangre o plasma mediante circulación extra corpórea, que comprende una membrana semipermeable a base de poliacrilonitrilo que porta cargas negativas unidas. Esa invención se refiere a un dispositivo para el tratamiento de sangre o plasma mediante circulación extra corpórea, que comprende una membrana semipermeable a base de poliacri lonitrilo que porta cargas negativas unidas en el que, antes o después de la formación de la membrana, se incorpora al menos un polímero neutro o catiónico en la membrana, en una cantidad adecuada para regular de manera adecuada la capacidad iónica global y el índice electrocinético de la membrana. El polímero puede ser catiónico y seleccionarse de poliaminas, preferiblemente de polietileniminas.

Al mismo tiempo, se observó que había un problema con la coagulación que se encuentra en el contexto del tratamiento de sangre o plasma de un paciente con uremia en el que se usó un circuito de sangre extracorpóreo que comprende un intercambiador de membrana semipermeable. Para superar este problema, la solicitud de patente internacional WO-A-15482 del solicitante propuso la unión, de manera estable, a la superficie de membranas semipermeables constituidas esencialmente por un copolímero de acriIonitrilo y al menos un monómero aniónico y anionizable,... [Seguir leyendo]

Uso de una suspensión para tratar un soporte de base para uso médico constituido esencialmente por un primer polímero que contiene grupos aniónicos o anionizables, comprendiendo el primer polímero un poliacrilonitrilo, estando el soporte de base en forma de una membrana semipermeable, estando la suspensión en un medio ácido y comprendiendo un segundo polímero que contiene grupos catiónicos o cationlzables que pueden formar un enlace Iónico con los grupos amónicos o anionizables del primer polímero, siendo el segundo polímero un polímero catlónlco seleccionado de pollamlnas y/o de poliiminas y estando en forma coloidal, comprendiendo además la suspensión al menos un poliácido orgánico en asociación con el segundo polímero que pemnlte que el segundo polímero tenga dicha forma coloidal.

Uso según la reivindicación anterior, en el que el polláddo oigánlco es un ácido pollcaiboxíllco.

Uso según una de las dos reivindicaciones anteriores, en el que el ácido pollcarboxíllco comprende al menos tres grupos ácido carboxílico, preferiblemente un ácido orgánico tribásico.

Uso según la reivindicación anterior, en el que el ácido pollcarboxíllco es ácido cítrico.

Uso según una de las reivindicaciones anteriores, en el que el segundo polímero se selecciona de pollamlnoácidos catiónicos y/o del grupo que comprende: pol i lis i na, pollarginina, pol ietil e nlm i na, copolímeros de los mismos y mezclas de los mismos.

Uso según una de las reivindicaciones anteriores, en el que los grnpos amónicos o anionizables del primer polímero se seleccionan de grupos sulfónlco, fosfónlco, caiboxíllco, sulfúrico y fosfórico y de sales de dichos grnpos.

Uso según una de las reivindicaciones anteriores, en el que los grnpos amónicos o anionizables del primer polímero son grupos sulfónlco ácidos o grupos sulfónlco en su fomna de sal.

Uso según la reivindicación anterior, en el que el primer polímero comprende un copolímero de acrilonitrilo y metalll-sulfonato de sodio.

Uso según una de las reivindicaciones anteriores, de una suspensión para el tratamiento de superficie de un soporte de base para uso médico.

Uso según una de las reivindicaciones anteriores, de una suspensión para el tratamiento del volumen de un soporte de base para uso médico.

Soporte de material compuesto que comprende un soporte de base para el tratamiento de un fluido

biológico, en el que:

el soporte de base es una membrana semipermeable y está constituido esencialmente por un primer polímero que porta grnpos amónicos o anionizables, comprendiendo el primer polímero un poliacrilonitrilo;

al menos una parte de la superficie del soporte de base está recubierta con un segundo polímero unido iónicamente al primer polímero, portando el segundo polímero grupos catiónicos o cationizables que pueden formar un enlace Iónico con los grupos anlónlcos o anionizables del primer polímero, siendo el segundo polímero un polímero catiónico seleccionado de pollaminas y/o de poliiminas;

caracterizado porque el segundo polímero está en fomna coloidal, permitiendo que la membrana de material compuesto adsorba al menos una entidad que contiene grnpos anlónlcos o anionizables mediante unión con grupos catiónicos o cationlzables del segundo polímero, comprendiendo además la suspensión al menos un poliácido oigánlco en asociación con el segundo polímero permitiendo que el segundo polímero tenga dicha forma coloidal.

Soporte según la reivindicación anterior, en el que el primer polímero y el segundo polímero son tal como se definen en al menos una de las reivindicaciones 5 a 8.

Soporte de material compuesto según una de las reivindicaciones 11 a la reivindicación anterior, en el que dicha parte de la superficie del soporte se recubre al menos parcialmente con al menos un agente anticoagulante que porta grupos aniónicos o anionizables que pueden formar un enlace iónico con los grupos catiónicos o cationizables del segundo polímero.

Soporte según la reivindicación anterior, en el que el agente anticoagulante comprende al menos un

15.

16.

17. 15

18.

19.

21.

22.

23.

24. 55

26.

27.

compuesto de la familia de gllcoamlnoglicanos que tiene una actividad anticoagulante, seleccionándose dicho agente anticoagulante preferiblemente del grupo que comprende: heparina no fraccionada, heparina fraccionada, danaparoides, todos los derivados de heparina, y mezclas de dichos productos.

Soporte según una de las dos reivindicaciones anteriores, en el que la concentración de superficie depositada del agente anticoagulante está en el intervalo de 1 a 3 Ul/m2 de membrana, preferiblemente en el intervalo de 2 a 8 Ul/m2 de membrana.

Soporte de material compuesto según una de las reivindicaciones 11 a la reivindicación anterior, en el que la concentración de superficie del segundo polímero en forma coloidal está en el intervalo de 15 a 2 mg/hn2

Soporte según la reivindicación anterior, en el que la concentración de superficie del segundo polímero en forma coloidal está en el intervalo de 15 a lOOmgAn2

Soporte según una de las reivindicaciones 11 a la reivindicación anterior, en el que el segundo polímero comprende cadenas con un tamaño suficiente para no atravesar el soporte de base.

Soporte según la reivindicación 11 a la reivindicación anterior, en el que el segundo polímero se prepara mediante ultrafiltración de una disolución del segundo polímero a través de una membrana semipermeable para eliminar cadenas del segundo polímero que tienen un tamaño por debajo del tamaño correspondiente a la porosidad del soporte de base.

Soporte según la reivindicación anterior, en el que el peso molecular del segundo polímero es mayor que el umbral de punto de corte de la membrana semipermeable producida a partir del primer polímero.

Soporte de material compuesto según una de las reivindicaciones 11 a la reivindicación anterior, para su uso en la purificación de sangre o plasma mediante circulación extracorpórea, en el que el soporte de base es una membrana semipermeable, comprendiendo la membrana de material compuesto al menos:

una primera parte de la superficie destinada para ponerse en contacto con la sangre o el plasma;

una segunda parte de la superficie destinada para poneise en contacto con el dializado o el filtrado;

en la que la primera parte de la superficie de la membrana está cubierta por el segundo polímero en forma coloidal y opcionalmente por un agente anticoagulante que porta grupos aniónicos o anionizables que pueden formar un enlace iónico con los grupos catiónioos o cationizables del segundo polímero.

Soporte según la reivindicación anterior, en el que:

la primera parte de la superficie de la membrana está cubierta por el segundo polímero en forma coloidal y el agente anticoagulante que porta grupos aniónicos o anionizables, que pueden formar un enlace iónico con los grupos catiónicos o cationizables del segundo polímero;

la segunda parte de la superficie de la membrana está cubierta por el segundo polímero en forma coloidal.

Soporte según la reivindicación 22, en el que al menos la segunda parte de la superficie de la membrana está cubierta por el segundo polímero en forma coloidal y opcionalmente por un agente anticoagulante que porta grupos aniónicos o anionizables, que pueden formar un enlace iónico con los grupos catiónicos o cationizables del segundo polímero.

Soporte según una de las reivindicaciones 11 a la reivindicación anterior, en el que la membrana semipermeable es una pila en forma de membranas planas.

Soporte según una de las reivindicaciones 21 a 23, en el que la membrana de material compuesto semipermeable está constituida por un haz de fibras huecas, y en el que la superficie interior de las fibras huecas es la primera parte de la superficie destinada para ponerse en contacto con la sangre o el plasma y en el que la superficie exterior de las fibras huecas es la segunda parte de la superficie destinada para ponerse en contacto con el filtrado o el dializado.

Soporte según una de las reivindicaciones 11 a la reivindicación anterior, en el que el segundo polímero en forma coloidal está presente en el volumen del soporte.

Soporte de material compuesto según una de las reivindicaciones 11 a la reivindicación anterior,

caracterizado por una capacidad de adsorción de endotoxinas en medio acuoso de 5 UE/hn2 o más para una membrana, preferiblemente 15 UE/m2o más.

28. Soporte según la reivindicación anterior, en el que la capacidad de adsorción de las endotoxinas está en el 5 intervalo de 2 a 5 UE/m2

29. Método para fabricar un soporte de material compuesto para el tratamiento de fluido biológico, comprendiendo dicho método las siguientes etapas:

a) proporcionar un soporte de base en forma de una membrana semipermeable y constituido

esencialmente por un primer polímero que porta grupos aniónicos o anionizables, comprendiendo el primer polímero un poliacrilonitrilo;

b) proporcionar una suspensión en un medio ácido que comprende un segundo polímero que porta

grupos catiónicos o cationizables que pueden formar un enlace iónico con los grupos aniónicos o

anionizables del primer polímero, siendo el segundo polímero un polímero catiónico seleccionado de poliaminas y/o de poliiminas y estando en forma coloidal;

c) obtener el segundo polímero en forma coloidal mediante una etapa para el mezclado de una

primera disolución que comprende el segundo polímero con una segunda disolución que

comprende al menos un polláddo orgánico;

d) poner la suspensión en contacto con al menos una porción de la superficie del soporte de base.

3. Método según la reivindicación anterior, en el que el primer polímero y el segundo polímero son tal como se

definen en al menos una de las reivindicaciones 5 a 8.

31. 3

32.

33.

34.

36.

37.

38.

39.

Método según la reivindicación anterior, en el que el polláddo orgánico es tal oomo se define en al menos una de las reivindicaciones 1 a 4.

Método según la reivindicación anterior, en el que la razón de la concentración del segundo polímero en la suspensión con respecto a la concentración de poliácido orgánico en la suspensión es tal que puede producir una suspensión en forma coloidal.

Método según la reivindicación anterior, en el que el segundo polímero es polietilenimina y el poliácido es ácido cítrico, estando dicha razón de la concentración de polietilenimina yácido cítrico en el intervalo de ,9 a 1,1.

Método según una de las reivindicaciones 29 a la reivindicación anterior, comprendiendo el método, tras la etapa c), una etapa d) tal como sigue: poner al menos una porción de dicha parte de la superficie del soporte de base en contacto con una disolución que comprende al menos un agente anticoagulante que porta grupos aniónicos o anionizables que pueden formar un enlace iónico con los grupos catiónicos o cationizables del segundo polímero para unir un recubrimiento anticoagulante sobre dicha porción de la parte de la superficie del soporte recubierta con el segundo polímero.

Método según la reivindicación anterior, en el que la etapa d) se lleva a cabo justo antes del uso de un soporte para el tratamiento de un fluido biológico compuesto o durante la fabricación del soporte de material compuesto.

Método según una de las reivindicaciones anteriores 29 a 35, que comprende como última etapa, llevara cabo una etapa para la esterilización del soporte, tal como esterilización con irradiación con rayos gamma o esterilización con óxido de etileno que puede estar o no precedida por irradiación con rayos gamma.

Método según una de las reivindicaciones 29 a la reivindicación anterior, en el que la primera disolución que comprende el segundo polímero se prepara mediante ultrafiltración de una disolución del segundo polímero a través de una membrana semipermeable para eliminar cadenas del segundo polímero que tienen un tamaño que es menor que o igual al tamaño correspondiente a la porosidad del soporte de base.

Método según una de las reivindicaciones anteriores 29 a 37, en el que el tratamiento con la suspensión en un medio ácido del segundo polímero en forma coloidal se lleva a cabo en al menos una porción del volumen del soporte de base.

Intercamblador que comprende:

una carcasa que define un primer compartimento y un segundo compartimento;

estando dotado el primer compartimento de una entrada y una salida y destinado para la circulación de líquido biológico que va a tratarse;

estando destinado el segundo compartimento para la circulación de dializado o filtrado y estando dotado de una salida y opcionalmente de una entrada;

estando los dos compartimentos separados por un soporte de material compuesto según una de las reivindicaciones 11 a 28.

Intercambiador según la reivindicación anterior, en el que los compartimentos también están separados por una masa de fijación a base de una composición de adhesivo apropiada destinada para formar, dependiendo del caso:

i) una división cilindrica que separa los dos compartimentos que comprende, como soporte, una membrana permeable en forma de un haz de fibras huecas;

ii) un sello en dicho dispositivo que comprende, como soporte, una membrana semipermeable en forma de una pila de membranas planas.

Dispositivo para la adsorción de entidades contenidas en un fluido biológico, que comprende:

una carcasa dotada de una entrada y una salida y destinada para la circulación de líquido biológico que va a tratarse;

un soporte de material compuesto según una de las reivindicaciones 11 a 28 contenido en la carcasa.