Procedimiento para la preparación de una solución acuosa que contiene ácidos triterpénicos, una solución acuosa que contiene ácidos triterpénicos y su utilización.

Procedimiento para la preparación de una solución acuosa con las etapas de procedimiento:

a) puesta a disposición de una solución acuosa de carácter básico, que contiene un ácido triterpénico y/o un derivado de un ácido triterpénico,

b) neutralización del valor del pH de la solución acuosa de carácter básico, que contiene un ácido triterpénico y/o un derivado de un ácido triterpénico, mediante la adición de una solución acuosa de carácter ácido en presencia de un polisacárido como aditivo estabilizador,

añadiéndose a la solución acuosa de carácter básico en la etapa a) o a la solución con un valor del pH disminuido, después de la etapa b) o durante la realización de la etapa b), por lo menos otro extracto vegetal acuoso, que es un extracto vegetal de una planta que contiene triterpenoides o de unas partes de unas planta que contiene triterpenoides, y

abarcando el derivado de un ácido triterpénico un derivado de ácido asiático, ácido betulínico, ácido boswélico, ácido corosólico, ácido glicirretínico, ácido madecásico, ácido oleanólico, ácido felónico y/o ácido ursólico.

Procedimiento para la preparación de una solución acuosa que contiene ácidos triterpénicos, una solución acuosa que contiene ácidos triterpénicos y su utilización.

El presente invento se refiere a un procedimiento para la preparación de una solución acuosa que contiene ácidos triterpénicos, y a su utilización.

Los ácidos triterpénicos son unas sustancias activas muy eficientes farmacológicamente, que principalmente son de origen vegetal y están ampliamente propagadas en la naturaleza. Los ácidos triterpénicos aparecen predominantemente como unos compuestos pentacíclicos, que se derivan formalmente del isopreno.

Las cortezas de los abedules y de los plátanos contienen, por ejemplo, el ácido betulínico como un triterpenoide pentacíclico, cuya actividad antitumoral se ha descrito en numerosas publicaciones.

Un procedimiento para la extracción de triterpenoides a partir de plantas o de unos componentes de plantas se ha descrito, por ejemplo, en el documento de solicitud de patente internacional WO 2001/72315 A1 o en el documento WO 2004/016336 A1.

El documento de patente alemana DE 100 15 353 A1 describe una emulsión que contiene un extracto vegetal, conteniendo el extracto vegetal por lo menos un triterpenoide y/o un derivado de un triterpenoide. Tales emulsiones, que contienen triterpenoides en una concentración de 3 a 15 %, se obtienen mediante el recurso de que el triterpenoide que se ha obtenido al realizar una extracción se dispersa en un aceite o una grasa. La emulsión se utiliza como una parte componente de una pomada, una loción o una crema para la aplicación sobre la piel, en particular en el caso de que se produzcan unas modificaciones dermatológicas de la piel.

El ácido ursólico, que es asimismo un ácido triterpénico pentacíclico, se puede obtener, por ejemplo, a partir de pepitas de manzanas, pero también a partir de arándanos rojos o agrios, y es conocido por el hecho de que él estimula el metabolismo de la piel. El ácido glicirretínico así como su glicósido, el ácido glicirricínico, que se pueden obtener a partir de un extracto de regaliz (Glycyrrhiza alba) , muestran unos efectos antiinflamatorios y anticancerígenos. El ácido boswélico, que constituye un 50 % de la resina del árbol del incienso (Olibanum) , se emplea como un agente terapéutico en el tratamiento del reuma. Además de esto, el ácido boswélico es conocido por su efecto analgésico y tranquilizante. El ácido triterpénico que es asimismo pentacíclico, a saber el ácido oleanólico, se encuentra en las hojas del olivo o de la hiedra.

El ácido oleanólico es, junto al ácido betulínico y al ácido ursólico, el triterpenoide principal en muérdagos (Viscum album L.) . Al igual que el ácido betulínico, el ácido oleanólico y el ácido ursólico muestran un efecto antitumoral.

El ácido corosólico, que se puede obtener en la forma de un extracto a partir de las hojas de Lagerstroemia speciosa, el árbol de banaba, muestra un efecto reductor del nivel de glucosa en el caso de una administración por vía oral.

Junto a su efecto antitumoral, el ácido betulínico, que es un ácido triterpénico contenido en la corteza del abedul, el plátano o el muérdago, muestra un efecto antiséptico así como antivírico contra el virus IH (de la inmunodeficiencia humana) .

El ácido betulínico es un ácido triterpénico pentacíclico, que pertenece al grupo de los lupanos. La particularidad característica de los lupanos es un anillo con cinco átomos de carbono dentro de un sistema pentacíclico. La característica de grupos de los oleananos y los ursanos es un sistema pentacíclico que se compone solamente de anillos con seis átomos de carbono, diferenciándose el anillo E por la posición de un grupo metilo. Un representante importante de los oleananos es el ácido oleanólico, y el ácido ursólico pertenece a los ursanos.

A modo de ejemplo para un ácido de este tipo, en la Figura adjunta se reproduce el ácido betulínico.

En los documentos de patentes de los EE.UU. US 6.482.857 B1, y de solicitudes de patente de los EE.UU. US 2003/0139471 A1, US 6.451.777 B1 y US 2003/014526 A1 se describen unas suspensiones o respectivamente emulsiones acuosas de ácidos triterpénicos para el empleo como un producto tónico para el cabello. El documento WO 2006/088385 describe unos complejos bioactivos de ácidos triterpénicos destinados a una utilización terapéutica. En el documento de patente europea EP 1 250 852 B1 se describen unos concentrados triterpénicos, que contienen los ácidos ursólico y oleanólico, para el empleo en alimentos.

La influencia de las ciclodextrinas sobre la hidrofilia de los ácidos triterpénicos se puede deducir de un artículo de la publicación J. Chromatogr. A, 1.049 (2004) , 37 -42, ISSN: 0021-9673 (de B. Claude y colaboradores) , así como de otro artículo de la publicación J. Mass. Spectrom. 2003; 38: 723 -731 (de Guo y colaboradores) .

Los ácidos triterpénicos se distinguen por una alta estabilidad térmica. El punto de fusión del ácido oleanólico (con un peso molecular: 456 g/mol) se sitúa por encima de 300°C, el del ácido betulínico (con un peso molecular: 456 g/mol) entre 275°C y 278°C, y el del ácido ursólico (con un peso molecular: 456 g/mol) en aproximadamente 278°C.

A pesar de que el efecto farmacológico de los triterpenoides ha sido reconocido generalmente, y de que hasta ahora no se han observado efectos secundarios indeseados de ningún tipo de estas sustancias naturales, a un uso adicional de estas sustancias activas se opone sobre todo su escasa solubilidad en agua. Todos los triterpenoides o los extractos con triterpenoides, que antes se han mencionado, tienen la desventaja de que las sustancias activas se pueden disolver solamente de un modo insuficiente en un sistema fisiológico acuoso, de tal manera que no se pudieron obtener hasta ahora una cantidad y una concentración suficientes de la sustancia activa para una aplicación, p.ej. en forma de unas formulaciones inyectables.

Los ácidos triterpénicos, tales como por ejemplo el ácido oleanólico, el ácido betulínico o el ácido ursólico, son solubles en piridina y tetrahidrofurano, pero sólo son poco solubles en diclorometano, cloroformo y en unos disolventes orgánicos fríos, mejorándose considerablemente la solubilidad con una temperatura creciente. Con una solubilidad de menos que 0, 1 µg/ml, ellos son prácticamente insolubles en agua.

El documento de patente china CN 1579404 (Derwent Publications) describe una solución acuosa que contiene ácidos triterpénicos.

El documento US 6.482.857 B1 describe un solución inyectable, que contiene triterpenos y un vehículo, siendo el vehículo por ejemplo agua, un agente plastificante lipófilo o hidrófilo, un agente espesante, un polímero, una resina, etc.

El documento WO 01/72315 A1 antes mencionado describe, además de ello, una emulsión, que contiene un triterpeno y/o un derivado de un triterpeno, emulsionando y estabilizando a la emulsión el triterpeno y/o el derivado de éste y siendo ellos farmacéuticamente activos.

Una misión del presente invento es, por lo tanto, poner a disposición un procedimiento para la preparación de una solución acuosa que contiene ácidos triterpénicos, una solución acuosa que contiene ácidos triterpénicos, y la puesta a disposición de un procedimiento para la utilización de una tal solución acuosa.

El problema planteado por esta misión se resuelve mediante un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, mediante una solución acuosa de acuerdo con la reivindicación 14, así como mediante unas utilizaciones de acuerdo con las reivindicaciones 19 hasta 25. Unas formas de realización ventajosas del invento son objeto de las reivindicaciones subordinadas.

El procedimiento para la preparación de una solución acuosa que contiene ácidos triterpénicos, prevé la puesta disposición de una solución acuosa de carácter básico que contiene ácidos triterpénicos, y la disminución del valor del pH de la solución de carácter básico que contiene ácidos triterpénicos, mediante la adición de una solución acuosa de carácter ácido en presencia de un aditivo estabilizador.

Por el concepto de "una solución que contiene ácidos triterpénicos" en el contexto del presente invento se ha de entender una solución, que contiene por lo menos un ácido triterpénico y/o un derivado de un ácido triterpénico. El por lo menos un ácido triterpénico y/o el derivado de un ácido triterpénico abarca por ejemplo los ácidos asiático, betulínico, boswélico, corosólico, glicirretínico, madecásico, oleanólico, felónico y/o ursólico.

Por el concepto de "una solución... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de una solución acuosa con las etapas de procedimiento:

a) puesta a disposición de una solución acuosa de carácter básico, que contiene un ácido triterpénico y/o un derivado de un ácido triterpénico, b) neutralización del valor del pH de la solución acuosa de carácter básico, que contiene un ácido triterpénico y/o un derivado de un ácido triterpénico, mediante la adición de una solución acuosa de carácter ácido en presencia de un polisacárido como aditivo estabilizador, añadiéndose a la solución acuosa de carácter básico en la etapa a) o a la solución con un valor del pH disminuido, después de la etapa b) o durante la realización de la etapa b) , por lo menos otro extracto vegetal acuoso, que es un extracto vegetal de una planta que contiene triterpenoides o de unas partes de unas planta que contiene triterpenoides, y abarcando el derivado de un ácido triterpénico un derivado de ácido asiático, ácido betulínico, ácido boswélico, ácido corosólico, ácido glicirretínico, ácido madecásico, ácido oleanólico, ácido felónico y/o ácido ursólico.

2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el oligosacárido es una ciclodextrina.

3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que el valor del pH de la solución acuosa de carácter básico en la etapa a) se sitúa entre 8 y 14.

4. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en el que el valor del pH de la solución en la etapa b) se disminuye a un valor del pH comprendido entre 6 y 8. 25

5. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en el que la puesta a disposición de la solución acuosa de carácter básico abarca la etapa de procedimiento:

a1) puesta a disposición de un material sólido que contiene triterpenoides, 30 a2) disolución del material sólido que contiene triterpenoides en un medio acuoso de carácter básico a una temperatura comprendida entre 20°C y 200°C.

6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la presión en la etapa a2) se sitúa entre 2 y 150

bares. 35

7. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en el que para el ajuste del valor del pH en la etapa a) se emplea fosfato de trisodio.

8. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en el que para la disminución del valor 40 del pH en la etapa b) se emplea ácido fosfórico y/o ácido cítrico.

9. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en el que el aditivo estabilizador se ha añadido a la solución acuosa de carácter ácido.

10. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 9, en el que el aditivo estabilizador se ha añadido a la solución acuosa de carácter básico.

11. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en el que el por lo menos otro extracto vegetal es un extracto vegetal procedente de muérdagos, abedules y/o plátanos o de unas partes de éstos. 50

12. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en el que el por lo menos otro extracto vegetal tiene un valor del pH comprendido entre 5 y 9.

13. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en el que el por lo menos otro extracto 55 es un extracto vegetal que contiene vesículas.

14. Solución acuosa de un extracto vegetal, que contiene por lo menos un ácido triterpénico y/o un derivado de un ácido triterpénico, teniendo la solución, a un valor del pH de 5 a 9, en presencia de un aditivo que estabiliza a la solución fisiológica acuosa de ácidos triterpénicos, un contenido de ácidos triterpénicos de más que 1 µg/ml, siendo 60 el aditivo estabilizador un polisacárido o una ciclodextrina, y en la que el derivado de un ácido triterpénico comprende ácido asiático, ácido betulínico, ácido boswélico, ácido corosólico, ácido glicirretínico, ácido madecásico, ácido oleanólico, ácido felónico y/o ácido ursólico.

15. Solución de acuerdo con la reivindicación 14, en la que el extracto vegetal es un extracto procedente de 7

muérdagos, de abedules, de plátanos y/o de otras plantas que contienen triterpenoides o de unas partes de éstas.

16. Solución de acuerdo con una de las reivindicaciones 17 hasta 19, en la que la concentración de sales en la solución es d.

5. 140 mM. 5

17. Solución de acuerdo con la reivindicación 16, cuya concentración de sales se sitúa entre 25 mM y 35 mM.

18. Solución de acuerdo con una de las reivindicaciones 14 hasta 17, que contiene un extracto de muérdago con un

cierto contenido de vesículas. 10

19. Utilización de una solución acuosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 14 hasta 17, para la producción de un agente terapéutico.

20. Utilización de una solución acuosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 14 hasta 17 para la producción de 15 un agente de complemento nutritivo.

21. Utilización de una solución acuosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 14 hasta 17 para la producción de una formulación fisiológica inyectable.

22. Utilización de una solución acuosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 14 hasta 17 para la producción de una formulación fisiológica inyectable para la terapia de tumores.

23. Utilización de una solución acuosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 14 hasta 17 para la producción de una formulación fisiológica inyectable para la terapia de la hepatitis. 25

24. Utilización de una solución acuosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 14 hasta 17 para la producción de un agente terapéutico destinado al tratamiento terapéutico de enfermedades tumorales de la piel.

25. Utilización de una solución acuosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 14 hasta 17 para la producción de 30 un agente terapéutico destinado al tratamiento contra virus y bacterias.