Solución para infusión e inyección de levodopa.

Una solución para infusión o inyección de levodopa con un volumen de la solución adaptado para la administración intravenosa y/o subcutánea y/o intratecal continua,

que contiene

a) al menos 5 mg/ml de levodopa junto con al menos 0,5 mg/ml de al menos uno de los inhibidores de la enzima metabolizadora de levodopa ácido L-2-5 hidrazino-3-(3,4-dihidroxifenil)-2-metilpropanoico (carbidopa) y (R)-N,α- dimetil-N-(2-propinil)fenetil-amina (selegilina),

b) un tampón,

c) glucosa, y

d) un ácido fisiológicamente aceptable,

siendo el pH de la solución menor que o igual a 6.

Solución para infusión e inyección de levodopa La presente invención se refiere a una solución para infusión o inyección de levodopa que comprende al menos un inhibidor de una enzima metabolizadora de levodopa. La invención también se refiere a una jeringa desechable así como a un cartucho de bomba de infusión que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de una solución para infusión o inyección de levodopa, que contiene además al menos un inhibidor de una enzima metabolizadora de levodopa.

Antecedentes La enfermedad de Parkinson (EP) es muy común y la contraen aproximadamente 15 de cada 10.000 personas en el mundo occidental. La edad de inicio normalmente es entre 55 y 60 años. La enfermedad se caracteriza por rigidez y temblores producidos por una pérdida masiva de neuronas nigroestriatales y posteriormente una falta de dopamina [3, 4-dihidroxifeniletilamina] (1) . Los síntomas de la enfermedad de Parkinson aparecen tras una pérdida de aproximadamente 80% de las neuronas que producen dopamina.

La tirosina hidroxilasa es la enzima que transforma la tirosina en levodopa [levodopa = 3- (3, 4-dihidroxifenil) -Lalanina] (2) , que después es metabolizada en dopamina por la dopadescarboxilasa (DDC) tanto en el cerebro como en la circulación periférica. La dopamina es metabolizada en ácido 3, 4-dihidroxifenilacético (DOPAC) , 3metoxitiramina y ácido homovanílico (HVA) por las dos enzimas monoaminooxidasa (MAO) y catecol-ometiltransferasa (COMT) (3) .

La levodopa todavía es el tratamiento más importante para la enfermedad de Parkinson y el tratamiento oral intermitente con levodopa logra un buen alivio de los síntomas en etapas tempranas de la enfermedad. A pesar de la pérdida masiva de neuronas todavía hay una capacidad de almacenamiento adecuada, que permite una liberación uniforme de dopamina en el espacio sináptico durante el intervalo entre administraciones. Sin embargo, la levodopa dada por vía oral es metabolizada en 90% en el primer paso antes de llegar al cerebro. La biodisponibilidad se puede aumentar mediante la administración simultánea de inhibidores de DDC, tales como carbidopa [ácido L-2hidrazino-3- (3, 4-dihidroxifenil) -2-metilpropanoico] o benserazida [2-amino-3-hidroxi-N'- (2, 3, 4-trihidroxibencil) propionohidrazida], que compiten ambos con la levodopa por la DDC metabolizadora y por lo tanto permiten que más de la levodopa administrada llegue al cerebro antes de ser metabolizada en dopamina.

La levodopa es un aminoácido neutro, que debe pasar la barrera hematoencefálica antes de alcanzar el sistema nervioso central. Este transporte consume energía. La semivida de levodopa es corta, de 30 a 60 minutos. Bajo la influencia de la enzima dopadescarboxilasa (DDC) , la mayor parte de la levodopa es metabolizada en dopamina. Esta enzima se encuentra en una serie de órganos, pero sobre todo en músculos, glóbulos rojos y en la piel donde es un componente importante en la formación del pigmento melanina (5) . Tras la ingestión de levodopa sola, más de 90% es metabolizada antes de alcanzar el cerebro (6) .

Por lo tanto, con el fin de aumentar la biodisponibilidad de la levodopa y reducir sus efectos secundarios en el sistema, la levodopa se da en combinación con un inhibidor de descarboxilasa (benserazida o carbidopa) en la misma forma farmacéutica oral. Tanto en el intestino como en la barrera hematoencefálica la levodopa tiene que competir por el transporte enzimático con otros aminoácidos, por ejemplo, de comidas ricas en proteínas (7) . La absorción de la levodopa tiene lugar principalmente en la tercera porción proximal del intestino delgado (8) . Por lo tanto, las variaciones en el vaciado del ventrículo pueden dar como resultado variaciones grandes en la concentración en el suero en el mismo paciente, a pesar de la ingestión de la misma cantidad de levodopa. Sin embargo, la inhibición de la dopadescarboxilasa no aumenta mucho la semivida de la levodopa, lo que apunta a que la metabolización de la levodopa está siendo desviada a la ruta menor de la COMT. Esto conduce a la formación del metabolito 3-0-metildopa (OMD) que debido a su larga semivida (9) se acumula en el plasma y alcanza niveles claramente más altos comparados con la levodopa (10) . El metabolito OMD también es un aminoácido neutro y por lo tanto puede competir con la levodopa por el paso por las dos barreras.

Los problemas farmacocinéticos y farmacodinámicos relacionados con el tratamiento con levodopa surgen después de aproximadamente cinco años de tratamiento en forma de fluctuaciones, de discinesia (movimientos involuntarios) a acinesia (movimientos totalmente inhibidos) . Cuando empiezan las fluctuaciones clínicas, se puede ver un paralelismo claro entre la disminución de las concentraciones plasmáticas y la respuesta clínica decreciente a la dosis de levodopa administrada. Además, en una etapa avanzada de la enfermedad se pueden ver fluctuaciones rápidas de “oscilaciones al azar” sin ninguna relación visible con la concentración plasmática de levodopa. Esto se puede explicar porque haya un cierto retraso de aproximadamente 90 minutos en los niveles de concentración entre el plasma y el sistema nervioso central (SNC) , donde la concentración en el SNC está directamente correlacionada con el estado clínico.

Sin embargo, después de padecer la enfermedad durante 5-10 años, la capacidad de almacenamiento del paciente ha disminuido algo debido a la pérdida continua de neuronas, y se producen problemas de “esfumación de la respuesta”. En esta etapa la capacidad de almacenamiento de la dopamina no es adecuada hasta que corresponde la siguiente dosis, y por lo tanto la levodopa debe administrarse en intervalos más cortos.

En una etapa posterior de la enfermedad, las fluctuaciones se producen también tanto con discinesia como con bradicinesia (movimientos parcialmente inhibidos) a pesar de las dosis cada vez más frecuentes de dopamina, y a veces al parecer sin relación con la toma de medicamentos. Se supone que esto se debe a la hipersensibilidad de los receptores de dopamina postsinápticos, que dan como resultado un estrechamiento de la ventana terapéutica. Esto implica una diferencia mucho menor entre la dosis eficaz y la sobredosis.

La levodopa pertenece al grupo de aminoácidos neutros y es absorbida por administración oral solo en la tercera porción proximal del intestino delgado, por transporte activo competitivo. Se ha mostrado que aproximadamente 10% de la dosis total entre en la circulación sanguínea. Evitando comidas ricas en proteínas durante el día y muy próximas a los tiempos de administración individuales, se puede facilitar la absorción de la levodopa del intestino y en cierto grado alivia las fluctuaciones clínicas. No siempre hay una correlación directa entre la concentración en el suero de levodopa y las fluctuaciones clínicas. Esto probablemente se debe al hecho de que el paso por la barrera hematoencefálica también se produce mediante el transporte activo e incluso entonces compite con otros aminoácidos neutros. Se ha publicado una visión general de los métodos de análisis para la levodopa (11) .

Experimentalmente se ha podido mostrar en animales que la hipersensibilidad a los receptores postsinápticos de dopamina tiene lugar tras la estimulación en intervalos, y también ha sido posible lograr la hiposensibilidad con la estimulación continua de estos receptores con levodopa. Dicho tratamiento de pacientes humanos debería producir un ensanchamiento de la ventana terapéutica y una disminución de las fluctuaciones clínicas (12) , una estrategia de tratamiento que no ha sido posible, debido a la insolubilidad de la levodopa en soluciones acuosas a pH aproximadamente neutro.

Las formas farmacéuticas orales de levodopa para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson se han usado desde la década de 1960 y la evolución de la enfermedad y su tratamiento siguen la descripción anterior. Con el fin de mejorar el tratamiento de los pacientes, se han desarrollado nuevos procedimientos de tratamiento tales como agonistas de dopamina e inhibidores enzimáticos. Sin embargo, estos no han podido resolver todos los problemas que se han encontrado con el tratamiento tradicional con levodopa.

Está disponible desde hace poco una nueva formulación de levodopa que comprende carbidopa en forma de un gel viscoso, Duodopa®, de NeoPharma AB, Uppsala, Suecia, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Este tratamiento se da directamente en el duodeno con una sonda nasoduodenal o con una sonda percutánea. Con este sistema es posible una administración continua de levodopa, pero permanecen las limitaciones de la barrera de transporte gástrico.

Actualmente no hay preparaciones farmacéuticas... [Seguir leyendo]

1. Una solución para infusión o inyección de levodopa con un volumen de la solución adaptado para la administración intravenosa y/o subcutánea y/o intratecal continua, que contiene a) al menos 5 mg/ml de levodopa junto con al menos 0, 5 mg/ml de al menos uno de los inhibidores de la enzima metabolizadora de levodopa ácido L-2-hidrazino-3- (3, 4-dihidroxifenil) -2-metilpropanoico (carbidopa) y (R) -N, αdimetil-N- (2-propinil) fenetil-amina (selegilina) ,

b) un tampón, c) glucosa, y d) un ácido fisiológicamente aceptable, siendo el pH de la solución menor que o igual a 6. 2. La solución para infusión o inyección según la reivindicación 1 o 2, en donde el pH de la solución está en el

intervalo de 3 a 6.

3. La solución para infusión o inyección según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde la solución además comprende un estabilizante. 4. La solución para infusión o inyección según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el ácido

fisiológicamente aceptable es ácido clorhídrico.

5. La solución para infusión o inyección según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el ácido fisiológicamente aceptable es ácido acético. 6. La solución para infusión o inyección según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la

cantidad de levodopa se selecciona del intervalo de 5 mg/ml a 25 mg/ml y en donde el inhibidor de la enzima

metabolizadora de levodopa se selecciona del intervalo de 0, 5 mg/ml a 6, 25 mg/ml. 7. Una jeringa desechable que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de una solución para infusión o inyección de levodopa según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6.

8. Un cartucho de bomba de infusión que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de una solución para

infusión o inyección de levodopa según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6. 9. Una solución para infusión o inyección según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para usar como un medicamento.

10. Una solución para infusión o inyección según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para usar en el

tratamiento de la enfermedad de Parkinson. 11. Uso de una solución para infusión o inyección según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la fabricación de un medicamento contra la enfermedad de Parkinson.