Procedimiento de oxidación para preparar derivados de 3-formil-cefem.

Un procedimiento para la preparación de un derivado de ácido 7-[2-(5-amino-[1,

2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroxi-iminoacetilamino]- 3-formil-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico de fórmula (I)**Fórmula**

en la que R1 es un grupo protector de hidroxi y R2 es un grupo protector de ácido carboxílico,

procedimiento el cual se caracteriza por que comprende oxidar un compuesto de fórmula (II)**Fórmula**

con una combinación de un agente oxidante de yodo hipervalente del tipo 10-I-3 y un catalizador seleccionado de 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi (TEMPO), 4-hidroxi-2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi y 4-(acetilamino)-2,2,6,6- tetrametil-1-piperidiniloxi, en un disolvente adecuado.

Procedimiento de oxidación para preparar derivados de 3-formil-cefem

La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para oxidar derivados de 3-hidroxi-metii-cefem a ¡os derivados de 3-formil-cefem correspondientes. En particular, este procedimiento de oxidación es para ¡a preparación 5 de derivados del ácido 7-[2-(5-am¡no-[1,2,4]t¡ad¡azol-3-i¡)-2-h¡drox¡¡m¡no-acet¡lam¡no]-3-form¡¡-8-oxo-5-t¡a-1-aza- biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico de fórmula (I) usando una combinación de un agente oxidante de yodo hipervalente del tipo 10-1-3, tal como bis(acetoxi)yodo-benceno (BA!B), y un catalizador tai como 2,2,6,6-tetrametil-1- piperidiniloxi (TEMPO). Estos compuestos de fórmuia (!) son intermedios en ¡a síntesis de ceftobiprol.

10 Los compuestos de fórmula (I) y los métodos para preparar estos compuestos se han descrito en e! documento WO- 01/90111. E! documento WO-01/90111 también describe un procedimiento para la preparación de ceftobipro!. Otros métodos para ¡a preparación de ceftobipro! se describen en e! documento WO-99/65920 y Drugs of the Future, 30(1), p. 11 -22 (2005).

Ceftobipro! es una cefalosporina administrada parenteralmente con afinidad eievada por la mayoría de las proteínas 15 que se unen a penicilina, incluyendo la proteína de unión a penicilina (PBP) 2a producto de mecA, que la hace activa frente a Sfap/7y/ococcí/s aureus resistente a meticilina (MRSA). Ceftobipro! muestra actividad de amplio espectro frente a patógenos grampositivos y gramnegativos resistentes relevantes /n v%ro, y tiene poca responsabilidad para inducir resistencia. Se administra /n v/vo como un profármaco soluble en agua, ceftobiprol medocarilo, que se escinde rápidamente en el plasma para formar ceftobiprol, diacetilo y CO2. A continuación se muestra la estructura 20 química de ceftobiprol y ceftobiprol medocarilo.

ceftobipro!

25 El documento WO-01/90111 describe dos procedimientos de oxidación (Ejemplo 2 en la página 16) para oxidar derivados de 3-hidroxi-metil-cefem de fórmula (II) a los derivados de 3-formil-cefem correspondientes de fórmula (I):

O

El primer procedimiento de oxidación descrito en el documento WO-01/90111 usa una mezcla de un hipohalito inorgánico, tal como hipoclorito de sodio, y 2,2,6,6-tetramet¡l-1-p¡per¡d¡n¡lox¡ (TEMPO), con lo que la mezcla de reacción es una mezcla de dos fases de agua y diclorometano que se agita vigorosamente. El sustituyente es un grupo protector de hidroxi (grupo trifenilmetilo), y es un grupo protector de ácido carboxílico (difenilmetilo). El rendimiento dado a conocer es 74%.

El segundo procedimiento de oxidación descrito en el documento WO-01/90111 usa Mn02 como agente oxidante, suspendido en una mezcla de tetrahidrofurano y diclorometano. El rendimiento dado a conocer es 52%.

En general, la presente invención se refiere a la oxidación de un alcohol primario a un aldehido usando un agente oxidante. Se conoce un gran número de agentes oxidantes conocidos en la técnica, tales como el reactivo de Jones (ácido crómico y ácido sulfúrico en agua), el reactivo de Collins (óxido de Cr(VI) con dipiridina), peryodinano de Dess-Martin, clorocromato de piridinio (PCC), dicromato de piridinio (PDC), Mn02, ácido o-yodoxibenzoico (IBX), 2- yodoxibenzoato de metilo, 2-yodoxibenzoato de isopropilo, ácido tricloroisocianúrico, y una combinación de TEMPO con un hipoclorito inorgánico. La selección del agente oxidante más adecuado es un proceso engorroso en el que se han de evaluar aspectos tales como la sobreoxidación a un ácido carboxílico, el rendimiento, las impurezas, el coste, el tiempo de reacción, las posibilidades de aumento de escala, y similares, a fin de lograr los mejores resultados.

Los procedimientos de oxidación para convertir derivados de 3-hidroximetil-cefem de fórmula (II) a los derivados de 3-formil-cefem correspondientes de fórmula (I) como se describe en el documento WO-01/90111 (Ejemplo 2 en la página 16) tienen las siguientes desventajas:

* bajo rendimiento: 52% cuando se usa Mn02

* bajo rendimiento: 74% cuando se usa una combinación de hipoclorito de sodio y TEMPO como agente oxidante

* se necesita dosificar con cuidado de forma continua el hipoclorito de sodio para minimizar la sobreoxidación (formación de S-óxidos)

* sistema bifásico heterogéneo de agua y diclorometano que es necesario agitar vigorosamente

* se necesita un gran volumen de disolvente: alrededor de 7,6 litros/mol.

Ahora se ha encontrado que las desventajas mencionadas anteriormente para la oxidación de derivados de 3- hidroximetil-cefem de fórmula (II) a los derivados de 3-formil-cefem correspondientes de fórmula (I) se pueden superar cuando se usa una combinación de un agente oxidante de yodo hipervalente del tipo 10-1-3, tal como bis(acetoxi)yodo-benceno (BAIB), y un catalizador como 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi (TEMPO). Este sistema de oxidación usa una cantidad catalítica de TEMPO que oscila de 0,05 moles a 0,2 moles y un ligero exceso de BAIB en una cantidad de 1 mol a 1,2 moles. BAIB regenera el TEMPO que se consume durante la reacción de oxidación, a fin de cerrar el ciclo catalítico. Este procedimiento de oxidación tiene las siguientes ventajas:

* rendimiento mejorado: hasta 84%

* pureza mejorada que oscila de 92,8 a 97,9% (pureza medida usando LC), en comparación con la pureza de 83 a 92% cuando se reproduce en nuestro laboratorio el procedimiento mencionado anteriormente de la técnica anterior

* no hay problemas con la velocidad de adición del agente oxidante ni sobreoxidación, dando así como resultado una mayor calidad del producto

* una única fase orgánica, y por lo tanto no es necesaria la agitación vigorosa, y por lo tanto es más fácil y más robusto para el aumento de escala

* menor voiumen de disolvente usado: 2 a 5 litros/mol.

La presente invención se refiere a un procedimiento para ia preparación de un derivado de ácido 7-[2-(5-amino- [1,2,4]t¡ad¡azoi-3-¡i)-2-h¡drox¡-¡m¡no-acet¡iamino]-3-form¡i-8-oxo-5-t¡a-1-aza-b¡c¡c!o[4.2.0]oct-2-en-2-carboxí!¡co de fórmuia (i)

en !a que es un grupo protector de hidroxi y es un grupo protector de ácido carboxíiico, procedimiento e! cua! se caracteriza porque comprende oxidar un compuesto de fórmuia (!!)

con una combinación de un agente oxidante de yodo hipervaiente de! tipo 10-!-3, tai como bis(acetoxi)yodo-benceno (BAIB) o [bis(1,1,1-trifiuoroacetoxi)yodo]benceno (BTiB), y un cataiizador seieccionado de 2,2,6,6-tetrametii-1- piperidiniloxi (TEMPO), 4-hidrox¡-2,2,6,6-tetramet¡i-1-p¡per¡d¡n¡iox¡ y 4-(aceti!am¡no)-2,2,6,6-tetramet¡!-1-p¡per¡d¡n¡iox¡, en un disolvente adecuado.

La expresión "grupo protector de hidroxi", como se usa aquí, define un grupo protector que se usa generaimente para sustituir un hidrógeno del grupo hidroxiio. Los ejempios de tai grupo son, por ejempio, benciio, feniietiio, naftalenilmetilo, trifenilmetilo, o un tri(alquil Ci.6)s¡ü)o ta! como, por ejempio, trimetiisiiiio, o terc-butil-dimetüsiiüo. Un grupo protector de hidroxi usado habitualmente es un grupo trifenilmetüo (también denominado un grupo tritiio).

La expresión "grupo protector de ácido carboxíiico", como se usa aquí, define un grupo protector que se usa generalmente para sustituir un hidrógeno del grupo carboxilo. Los ejemplos de tal grupo son, por ejempio, difenilmetilo, tere-butilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, metoximetilo y simiiar. El difenilmetiio es un grupo protector de ácido carboxíiico usado habitualmente.

La expresión "alquilo de C1.6", como se usa aquí, define radicales de hidrocarburos saturados de cadena ünea! y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metilo, eti!o, propiio, butiio, 1-metüetüo, 2-metilpropilo, 2-metilbutilo, pentilo, hexilo, y similares.

El agente oxidante de yodo hipervaiente del tipo 10-1-3 se ha descrito por De Mico A. ef a/, en J. Org. Chem., 62, 6974 - 6977 (1997), tal como bis(acetoxi)yodobenceno (BAIB) o [bis(1,1,1-trifluoroacetoxi)yodo]benceno (BTiB).

La cantidad de catalizador seleccionada de 2,2,6,6-tetramet¡l-1-p¡per¡d¡n¡lox¡ (TEMPO), 4-hidroxi-2,2,6,6-tetramet¡!-1- piperidiniloxi y 4-(acet¡lamino)-2,2,6,6-tetramet¡l-1-p¡per¡d¡n¡lox¡ oscila entre 0,05 y 0,2 mo!es con respecto a! compuesto de fórmula (II), y la cantidad de agente oxidante de yodo hipervaiente de! tipo 10-!-3 osciia entre 1 mol y 1,2 moles con respecto al compuesto de fórmula (II). En la práctica, la cantidad de cataiizadores habitualmente 0,1 moles, y la cantidad de agente oxidante de yodo hipervaiente del tipo 10-1-3... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la preparación de un derivado de ácido 7-[2-(5-amino-[1,2,4]t¡ad¡azol-3-¡l)-2-h¡drox¡-¡mino- acetilam¡no]-3-form¡l-8-oxo-5-t¡a-1-aza-b¡c¡clo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico de fórmula (I)

en la que es un grupo protector de hidroxi y es un grupo protector de ácido carboxílico, procedimiento el cual se caracteriza por que comprende oxidar un compuesto de fórmuia (!!)

con una combinación de un agente oxidante de yodo hipervalente de! tipo 10-!-3 y un cataiizador seieccionado de 2,2,6,6-tetramet¡l-1-p¡per¡d¡n¡lox¡ (TEMPO), 4-hidrox¡-2,2,6,6-tetramet¡!-1-p¡perid¡n¡!ox¡ y 4-(aceti!amino)-2,2,6,6- tetrametil-1-piperidiniloxi, en un disolvente adecuado.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el agente oxidante de yodo hipervalente se selecciona de bis(acetoxi)yodobenceno (BAIB) o [bis(1,1,1-trifluoroacetoxi)yodo]benceno (BTIB).

3. El procedimiento según la reivindicación 2, en el que el agente oxidante de yodo hipervaiente es bis(acetoxi)yodobenceno (BAIB).

4. El procedimiento según la reivindicación 3, en el que el grupo protector de hidroxi R^ se seiecciona de benciio, feniletilo, naftalenilmetilo, trifenilmetilo, o un tri(alquil Ci-6)sililo, y el grupo protector de ácido carboxíiico R^ se selecciona de difenilmetilo, ferc-butilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, metoximetilo.

5. El procedimiento según la reivindicación 4, en el que R^ es trifenilmetilo y R^ se selecciona de difenilmetilo.

6. El procedimiento según la reivindicación 5, en el que el catalizadores 2,2,6,6-tetramet¡l-1-p¡per¡d¡n¡lox¡ (TEMPO).

7. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 5 o 6, en el que la cantidad de catalizador oscila entre 0,05 y 0,2 moles con respecto al compuesto de fórmula (II), y la cantidad de BAIB oscila entre 1 mol y 1,2 moles con respecto al compuesto de fórmula (II).

8. El procedimiento según la reivindicación 7, en el que la cantidad de catalizador es 0,1 moles, y la cantidad de BAIB es 1,1 moles, con respecto al compuesto de fórmula (II).

9. El procedimiento según la reivindicación 8, en el que el disolvente adecuado se selecciona de hidrocarburos halogenados, ásteres, éteres, hidrocarburos, disolventes polares, y mezclas de disolventes de los mismos.

10. El procedimiento según la reivindicación 9, en el que el disolvente adecuado se selecciona de diclorometano, acetato de etilo, tetrahidrofurano, tolueno, acetona, y acetonitrilo, y mezclas de disolventes de los mismos.

11. El procedimiento según la reivindicación 10, en el que el disolvente adecuado es una mezcla de disolventes seleccionada de mezclas de disolventes de diclorometano con tetrahidrofurano, acetonitrilo o acetato de etilo; mezclas de disolventes de acetato de etilo con tetrahidrofurano; y mezclas de disolventes de tolueno con tetrahidrofurano.

12. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el procedimiento comprende además sintetizar ceftobiprol en forma de su profármaco soluble en agua ceftobiprol medocarilo a partir del compuesto de fórmula (I).

13. Un procedimiento para ¡a fabricación de ceftobipro! en forma de su profármaco soluble en agua ceftobiprol medocarilo, en el que se usa como intermedio un compuesto de fórmuia (i), y dicho compuesto de fórmula (I) se fabrica con un procedimiento según una cualquiera de ¡as reivindicaciones 1 a 11.