Método para la estabilización de S-nitrosoglutatión y composición preparada por el mismo.

Composición farmacéutica que comprende GSNO como ingrediente activo junto con aditivos usuales y con uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo de polisacáridos,

PVA, PVP, PEG, ácido algínico y sus sales, donde el valor de pH de la composición es aproximadamente 8-9.

Método para la estabilización de S-nitrosoglutatión y composición preparada por el mismo Campo de la invención

La invención se refiere principalmente a composiciones farmacéuticas que tienen pH alcalino que comprenden S- nitrosoglutatión (GSNO) como ingrediente activo junto con aditivos usuales, opcionalmente con uno o más polímeros de tipo polisacárido. La invención se basa en el descubrimiento inesperado de que el GSNO producido con un buen rendimiento en condiciones ácidas es más estable en condiciones alcalinas, especialmente en presencia de polímeros estabilizantes.

Estado actual de la técnica

La vasoconstricción que se desarrolla durante alteraciones microcirculatorias incrementando la susceptibilidad a la trombosis y la acumulación de radicales libres que han sido liberados en ciertos problemas metabólicos causa un daño tisular complejo que lleva a una disminución en el potencial de cicatrización de las heridas y a la ulceración crónica en varios casos [Greenman et al., 25, Lancet, 366, 1711-7; Sigaudo-Roussel et al, 24, Diabetes, 53, 1564-9; Veves et al, 1998, Diabetes, 47, 457-63; Hile and Veves, 23, Curr. Diab. Rep, 3, 446-51; Nikolovska et al., 25, Acta Dermatovenerol Croat, 13, 242-6], Hay disponibles numerosos medicamentos dermatológicos para el tratamiento de las alteraciones microcirculatorias que se desarrollan, por ejemplo, en la diabetes o en la vasoconstricción. De manera característica, estas composiciones contienen aceites esenciales (por ejemplo, romero) y otros ingredientes activos no específicos que tienen una eficacia no verificada clínicamente. De acuerdo con resultados experimentales, el óxido nítrico (NO) puede afectar de manera beneficiosa a las alteraciones microcirculatorias [Cals-Grierson and Ormerod, 24, Nitric Oxide, 1, 179-93], El NO es un compuesto gaseoso que reacciona rápidamente, que tiene - entre otros - un efecto relajante del músculo liso, que se utiliza como un inhalante en fisioterapia. Debido a su consistencia, el NO apenas se puede usar con fines dermatológicos, sin embargo, la observación clínica confirma su eficacia para el tratamiento de las úlceras que no cicatrizan [Miller et al., 24, J. Cutan. Med. Surg., 8, 233-8], Alternativamente, mediante el uso de compuestos donadores de NO, tales como nitroprusiato de sodio, se pueden transferir a la epidermis cantidades terapéuticamente eficaces de NO. Sin embargo, la administración de estos compuestos va acompañada de varios problemas nuevos que hacen difícil su aplicación. Concretamente, la mayoría de los donadores de NO no liberan solamente NO sino también otras especies de nitrógeno reactivas que pueden ser dañinas para los tejidos durante la aplicación a largo plazo. Un problema más importante surge del hecho de que la degradación de los donadores de NO es muy rápida, y en consecuencia las composiciones que aumentan la corriente sanguínea que tienen una estabilidad adecuada y un efecto vasodilatador local predecible no son óptimas. En tercer lugar, mediante la absorción a través de la piel, las composiciones de donadores de NO que se degradan lentamente tales como la nitroglicerina alcanzan la circulación sistémica y ejercen su efecto en tejidos lejos del área tratada, lo que no es preferible. Los parches para la piel que contienen nitrato son ampliamente utilizados en medicina, y sus efectos se basan en parte en su característica de donadores de NO. Sin embargo, el nitrato considerado como un precursor del agente vasodilatador (NO) es transferido a la circulación sistémica sin un aumento en la circulación sanguínea de la superficie de la piel expuesta directamente. El efecto deseado de un donador de NO para el tratamiento de las alteraciones microcirculatorias es justo lo contrario: debería generar vasodilatación local, sin ejercer efectos sistémicos significativos.

Ciertos estudios científicos ya han sido dirigidos a utilizar el sustrato de la NO sintasa, esto es, L-arginina, en el tratamiento de alteraciones microcirculatorias [Fossel, 24, Diabetes Care, 27, 284-5]. El sistema de la NO sintasa es en sí necesario para que la L-arginina ejerza su actividad, sin embargo, es característico el daño de este sistema enzimático para la alteración microcirculatoria. Adicionalmente, la L-arginina es también un sustrato de otras enzimas diferentes que compiten con la NO sintasa, tales como argininasa, arginina descarboxilasa etc. Por lo tanto, en base a lo anterior, obviamente es más preferible administrar el NO al sistema circulatorio local, que la aplicación de su precursor.

Se conocen numerosas patentes en las que se utiliza un compuesto donador de NO en composiciones tópicas que liberan monóxido de nitrógeno a la velocidad deseada. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos 6.287.61 B1 describe una formulación en la que se utilizan nitroglicerina, hidroxilamina, nitroprusiato, nitrato o azida como compuestos donadores de NO en combinación con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE). La patente de Estados Unidos 5.519.2 describe el uso de un aducto de óxido de nitrógeno/polímero insoluble en agua, donde el polímero podría ser, por ejemplo, polietilenimina-celulosa. La patente de Estados Unidos 7.48.951 B1 B2 describe que se mezclan nitrito de sodio en polvo, ácido ascórbico y preferiblemente ácido maleico, y la mezcla obtenida libera monóxido de nitrógeno cuando es expuesta al agua.

Se conocen varias realizaciones en las que una matriz a base de polímero comprende monóxido de nitrógeno unido físicamente o químicamente. La patente de Estados Unidos 5.994.444 describe que un polímero biológicamente degradable (preferiblemente poli-ácido-L-láctico) se impregna con el compuesto donador de óxido de nitrógeno,

preferiblemente con un compuesto de nitrito inorgánico. La patente de Estados Unidos 5.77.645 2 describe polímeros que son derivatizados con el grupo -NOx que es capaz después de liberar NO.

Los laboratorios NOLabs (Helslnborg, Suecia) presentaron varias solicitudes (W26/84911-14) en las que se utiliza el monóxido de nitrógeno para el tratamiento de diferentes enfermedades, incluyendo úlcera y neuropatía diabéticas. En estas enfermedades se utilizan polímeros que liberan el NO para obtener la liberación de NO deseada. Preferiblemente, se utiliza un derivado de NO de polietilenimina lineal (L-PEI-NO). En la descripción general, se hace referencia al chitosán como un tipo de ciertos polímeros que pueden ser derivatizados con NO. Además, se hace referencia a los polisacáridos solamente como un soporte inerte para los polímeros que liberan NO (por ejemplo, el documento WO 26/84912, pp. 11-12).

Estudios de investigación verifican que un compuesto de nitrosotiol endógeno, el GSNO, que es un donador natural de NO, es particularmente adecuado para la preparación de composiciones vasodilatadoras locales [Sogo et al., 2, Br. J. Pharmacol., 131, 1236-44], Durante la descomposición del GSNO se generan NO y glutatión reducido, con conocidos efectos antioxidantes. Debido a sus efectos vasodilatadores e Inhibidores de la agregación plaquetaria, el NO que ha penetrado en la circulación local mejora la circulación sanguínea en la piel e inhibe la formación de trombosis [Khan et al., 25, J. Cereb. Blood Flow Metab, 25, 177-92.; Kuo et al, 24, J. Surg. Res, 119, 92-9.; Sogo et al., 2, Blochem. Biophys. Res. Commun., 279, 412-9], Sin embargo, su aplicabilidad es limitada ya que en soluciones acuosas la semivida de este compuesto es muy corta, sólo 5,5 horas.

La estabilidad del GSNO podría ser mejorada significativamente utilizando vehículos farmacéuticamente conocidos. El poli(etMengMcol), la poM(vinil-pirrolidona), o el poli(alcohol vinílico) son todos adecuados para disminuir la velocidad de degradación del GSNO, principalmente mediante la formación de puentes de hidrógeno [A. B. Seabra et al., May 25, J. Pharm. ScL, 95, No.5, 994-13; A. B. Seabra, M. G. de Oliveira, 24, Blomaterlals, 25, 3773-82; Seabra et al., 24, Nitric Oxide, 11, 263-72], Sin embargo, estos métodos no son suficientes para generar una composición estable apropiada para la práctica médica cotidiana, ya que la semivida del agente a temperatura ambiente o a 4 °C sólo se podría prolongar durante unos días.

El papel de los puentes de hidrógeno estabilizantes también se pone de relieve en la patente de Estados Unidos 7.15.347 B2, en la que se reivindican compuestos que tienen grupos OH o SH intramoleculares capaces de estabilizar el grupo S-NO.

Adicionalmente, se conocen también macromoléculas donadoras de NO que contienen grupos S-NO unidos covalentemente a una estructura de polietilenglicol [Seabra et al., 25 Spt-Oct, Biomacromolecules, 6 (5), 2512-2],

En base a la presente investigación se puede afirmar que ciertos polisacáridos... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende GSNO como ingrediente activo junto con aditivos usuales y con uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo de polisacáridos, PVA, PVP, PEG, ácido algínico y sus sales, donde el valor de pH de la composición es aproximadamente 8-9.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la composición es un gel acuoso y

contiene polímeros de PVA y PEG como polímeros farmacéuticamente aceptables, opcionalmente junto con un polisacárido.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada porque está en una forma sólida preparada por secado, preferiblemente por liofilización de una composición según las reivindicaciones 1 o 2.