Formulaciones para la inyección de butanos catecólicos, incluyendo compuestos de NDGA, en animales.

Composición para la inyección en animales que comprende un principio activo farmacéutico y un portador farmacéuticamente aceptable,

en la que el principio activo farmacéutico comprende tetra-O-metil-NDGA y el portador comprende una ciclodextrina y polietilenglicol, el polietilenglicol está presente en ausencia de ácido ascórbico o hidroxitolueno butilado, y cuando el polietilenglicol es polietilenglicol 400, el polietilenglicol 400 está presente en ausencia de polietilenglicol 8000.

Formulaciones para la inyección de butanos catecólicos, incluyendo compuestos de NDGA, en animales.

Antecedentes de la invención

Esta solicitud se refiere a composiciones, incluyendo formulaciones inyectables y métodos para la administración de tetra-O-metil-NDGA, a animales, tales como seres humanos, para el tratamiento de enfermedades, por ejemplo, 5 cáncer, psoriasis u otras enfermedades proliferativas o inflamatorias, enfermedades metabólicas tales como diabetes o enfermedades neuronales incluyendo enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de Parkinson.

El ácido nordihidroguayarético ("NDGA") se ha sometido a prueba para determinar sus aplicaciones terapéuticas en determinados animales de experimentación. Por ejemplo, Jordan et al. en el documento US 5.008.294 describieron 10 el efecto de NDGA sobre carcinoma de mama humano, MX-1, que se implantó por vía subcutánea en ratones en el día 0 (ejemplo 2) . A los ratones que desarrollaron tumores se les inyectaron diversas dosis de NDGA en el día 1, en una inyección intratumoral individual. No se dio a conocer el disolvente de solubilización para el NDGA en este ejemplo. En otro ejemplo, se usó una disolución madre de NDGA 10-2 M en 4 ml de DMSO (es decir, dimetilsulfóxido) y 6 ml de agua destilada para pruebas in vitro en células (ejemplo 5) . 15

Huang et al. sometieron a prueba la aplicación terapéutica de determinados derivados de NDGA (es decir, "derivados de NDGA") , tal como se describe en el documento US 6.214.874. En un ejemplo, se disolvió un derivado de NDGA en DMSO (ejemplo 5) .

El uso de DMSO para la administración a seres humanos ha sido controvertido. Además, el uso de DMSO se ha asociado con efectos secundarios no deseables tales como sedación, cefalea, náuseas, mareos, escozor o dolor 20 ocular y mal aliento evidente. (Véase, por ejemplo, Brobyn, R.D., "The human toxicology of dimethyl sulfoxide", Ann. N.Y. Acad. Sci. 243: 497-506, 27 de enero de 1975) . Si los butanos catecólicos, incluyendo NDGA o derivados de NDGA (de manera colectiva, "compuestos de NDGA") van a ser útiles como productos terapéuticos para seres humanos y otros animales, por ejemplo, tal como se describe en el documento PCT/US2004/016117, publicado el 29 de diciembre de 2004 como publicación internacional n.º WO 04/112696, sería altamente deseable desarrollar 25 nuevas formulaciones, distintas de las formulaciones que contiene DMSO, para solubilizar tales butanos catecólicos, incluyendo los compuestos de NDGA tales como derivados de NDGA, por ejemplo, M4N.

El documento WO 99/17761 A1 da a conocer formulaciones para la inyección que comprenden ácido nordihidroguayarético (NDGA) y un vehículo anfífilo, en las que el vehículo anfífilo es una mezcla de glicéridos poliglicolizados saturados. 30

El documento WO 2004/112695 A2 da a conocer composiciones para la administración intravenosa y el tratamiento de obesidad que comprenden butano catecólico con un portador seleccionado de aceites tales como aceite de maíz.

El documento WO 88/01509 A1 da a conocer una disolución de NDGA en polietilenglicol 400 que se inyectó por vía intraperitoneal en ratones desnudos.

Además, sería deseable si tales formulaciones no son sólo seguras sino también estables, tienen efectos 35 secundarios mínimos tras la administración a animales. Además sería deseable desarrollar formulaciones para estos compuestos que permitan la distribución de una cantidad eficaz de estos compuestos a los tejidos diana deseados in vivo en seres humanos y otros animales. La presente invención proporciona estos beneficios deseables.

Breve sumario de la invención

Por tanto, uno de los objetos de la presente invención es proporcionar una o más formulaciones novedosas para la 40 solubilización de tetra-O-metil-NDGA en el presente documento, en las que tales formulaciones no contienen DMSO y son adecuadas para la inyección en animales.

Otro de los objetos es proporcionar formulaciones como anteriormente que son seguras y tienen pocos efectos secundarios adversos cuando se administran a animales, incluyendo seres humanos.

Otro de los objetos es proporcionar formulaciones tales como una o más de las anteriores que tienen un periodo de 45 estabilidad comercialmente razonable.

Uno de los objetos adicionales es proporcionar formulaciones tales como una o más de las anteriores que pueden administrarse por vía parenteral a animales.

Otro de los objetos es proporcionar formulaciones tales como una o más de las anteriores que tienen una semivida en circulación comercialmente razonable tras la administración a animales. 50

Según los uno o más objetos anteriores de la invención, se proporcionan realizaciones de la presente invención tal como sigue:

Una composición para la inyección en animales que comprende un principio activo farmacéutico y un portador farmacéuticamente aceptable, en la que el principio activo farmacéutico comprende tetra-O-metil-NDGA y el portador comprende propilenglicol, el propilenglicol está en ausencia de ácido ascórbico o hidroxitolueno butilado ("BHT") , y cuando el polietilenglicol es polietilenglicol 400, el polietilenglicol 400 está presente en ausencia de polietilenglicol 8000 y una ciclodextrina. 5

La presente invención también incluye un método de tratamiento de una enfermedad en un sujeto que comprende: (a) proporcionar la composición de la presente invención; y (b) administrar la composición inyectando la composición en el sujeto, en el que la composición comprende una cantidad eficaz del principio activo farmacéutico.

Adicionalmente, la presente invención incluye un kit que comprende la composición de la presente invención e instrucciones para el uso del mismo. 10

Breve descripción de los dibujos

El sumario anterior, así como la siguiente descripción detallada de la invención, se comprenderán mejor cuando se lean junto con los dibujos adjuntos. Con el fin de ilustrar la invención, en los dibujos se muestran realizaciones que se prefieren actualmente. Debe entenderse, sin embargo, que la invención no se limita a las realizaciones mostradas. 15

En los dibujos:

La figura 1 comprende las figuras 1A y 1B y representa los resultados de ensayos de proliferación celular realizados para la línea celular C-33A y la línea celular HeLa tras tratamiento con M4N. La figura 1A es una representación gráfica de la razón del número de células presentes tras el tratamiento con M4N con respecto al número de células presentes en ausencia de tratamiento con M4N, en el que M4N se proporcionó en cantidades que variaban entre 20 0 M y 80 M en una formulación de DMSO. La figura 1B es una representación gráfica de la razón del número de células presentes tras tratamiento con M4N con respecto al número de células presentes en ausencia de tratamiento con M4N, en el que M4N se proporcionó en cantidades que variaban entre 0 M y 80 M en una formulación de HP--CD/PEG (formulación de "CPE") .

La figura 2 comprende las figuras 2A y 2B y es una representación gráfica de mediciones de muerte celular 25 basándose en el porcentaje de células muertas para células C-33A y células HeLa en ausencia o presencia de concentraciones variables de M4N en una formulación de DMSO (figura 2A) o en una formulación de HP--CD/PEG (figura 2B) . Las concentraciones de M4N variaron entre 0 M y 80 M.

La figura 3 comprende las figuras 3A y 3B y es una representación gráfica del efecto de la concentración en suero de perro a lo largo del tiempo durante el día 1 tras una administración por vía i.v. a perros de M4N en una 30 formulación que incluía hidroxipropil--ciclodextrina ("HP--CD") al 30% (p/v) y PEG 300 al 25% (v/v) . La figura 3A usa una escala no logarítmica, y la figura 3B usa una escala logarítmica de concentración.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

La presente invención proporciona composiciones novedosas, kits y métodos para el tratamiento de enfermedades, incluyendo enfermedades proliferativas tales como cáncer y psoriasis, hipertensión, obesidad, diabetes de tipo I o 35 tipo II, enfermedades del sistema nervioso central o enfermedades neurodegenerativas incluyendo, sin limitación, dolor, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson, demencia, accidente cerebrovascular y enfermedad inflamatoria, neoplasia premaligna o displasia, infección incluyendo infecciones virales tales como virus de la inmunodeficiencia humana ("VIH") , virus linfotrópico de células T humanas ("VLTH") , virus del papiloma humano ("VPH") , virus de herpes... [Seguir leyendo]

1. Composición para la inyección en animales que comprende un principio activo farmacéutico y un portador farmacéuticamente aceptable, en la que el principio activo farmacéutico comprende tetra-O-metil-NDGA y el portador comprende una ciclodextrina y polietilenglicol, el polietilenglicol está presente en ausencia de ácido ascórbico o hidroxitolueno butilado, y cuando el polietilenglicol es polietilenglicol 400, el polietilenglicol 400 5 está presente en ausencia de polietilenglicol 8000.

2. Composición según la reivindicación 1, en la que la composición puede inyectarse por vía intravenosa en animales.

3. Composición según la reivindicación 1, en la que la composición comprende de 0, 1 mg a 200 mg del principio activo farmacéutico. 10

4. Composición según la reivindicación 3, en la que la composición comprende 10 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 100 mg o 200 mg del agente farmacéutico activo.

5. Composición según la reivindicación 1, en la que el principio activo farmacéutico está presente a una concentración de 1 mg/ml a 200 mg/ml.

6. Composición según la reivindicación 5, en la que el tetra-O-metil-NDGA está presente a una concentración 15 de 1 mg/ml, 2 mg/ml, 2, 5 mg/ml, 5 mg/ml, 10 mg/ml, 12, 5 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml, 50 mg/ml, 55 mg/ml, 60 mg/ml, 75 mg/ml, 100 mg/ml, 125 mg/ml, 150 mg/ml o 175 mg/ml.

7. Composición según la reivindicación 1, en la que el polietilenglicol es PEG 300, PEG 400 o monolaurato de PEG.

8. Composición según la reivindicación 1, en la que el polietilenglicol está presente a una concentración del 20 5% (v/v) al 100% (v/v) .

9. Composición según la reivindicación 1, en la que el polietilenglicol es PEG 300.

10. Composición según la reivindicación 9, en la que el PEG 300 está presente a una concentración del 10% (v/v) , el 20% (v/v) , el 30% (v/v) , el 40% (v/v) o el 50% (v/v) .

11. Composición según la reivindicación 1, en la que el polietilenglicol es PEG 400. 25

12. Composición según la reivindicación 11, en la que el PEG 400 está presente a una concentración del 10% (v/v) , el 20% (v/v) , el 30% (v/v) , el 40% (v/v) o el 50% (v/v) .

13. Composición según la reivindicación 1, en la que el polietilenglicol es monolaurato de PEG 400.

14. Composición según la reivindicación 13, en la que el monolaurato de PEG 400 está presente a una concentración del 20% (v/v) al 50% (v/v) . 30

15. Composición según la reivindicación 1, en la que el portador comprende una ciclodextrina no modificada o una ciclodextrina modificada.

16. Composición según la reivindicación 15, en la que la ciclodextrina modificada se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropil--ciclodextrina y sulfobutil éter--ciclodextrina.

17. Composición según la reivindicación 15, en la que la ciclodextrina modificada está presente a una 35 concentración del 5% (p/v) al 80% (p/v) .

18. Composición según la reivindicación 17, en la que la ciclodextrina modificada está presente a una concentración del 15% (p/v) , el 20% (p/v) , el 25% (p/v) , el 30% (p/v) , el 35% (p/v) , el 40% (p/v) o el 50% (p/v) .

19. Composición según la reivindicación 1, en la que el portador comprende propilenglicol. 40

20. Composición según la reivindicación 1, en la que el portador comprende glicerol.

21. Composición según la reivindicación 1, en la que el portador comprende un tensioactivo seleccionado del grupo que consiste en polisorbato, succinato de d-alfa-tocoferil-polietilenglicol 1000 y el producto de reacción de óxido de etileno y aceite de ricino en una razón molar de 35:1.

22. Composición según la reivindicación 21, en la que el tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en 45 polisorbato 20 y polisorbato 80.

23. Composición según la reivindicación 21, en la que el tensioactivo está presente a una concentración del 5% (v/v) al 100% (v/v) .

24. Composición según la reivindicación 1, en la que el portador comprende una celulosa modificada.

25. Composición según la reivindicación 24, en la que la celulosa modificada se selecciona del grupo que consiste en etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa y carboximetilcelulosa. 5

26. Composición según la reivindicación 24, en la que la celulosa modificada está presente a una concentración del 0, 1% (p/v) al 10% (p/v) .

27. Composición según la reivindicación 1, en la que el portador comprende un lípido insoluble en agua.

28. Composición según la reivindicación 27, en la que el lípido insoluble en agua comprende una emulsión de grasa. 10

29. Composición según la reivindicación 28, en la que la emulsión de grasa está presente a una concentración del 10% (p/v) al 30% (p/v) .

30. Composición según la reivindicación 29, en la que la emulsión de grasa está presente a una concentración del 20% (p/v) .

31. Composición según la reivindicación 27, en la que el lípido insoluble en agua es un aceite. 15

32. Composición según la reivindicación 26, en la que el aceite es al menos un aceite seleccionado del grupo que consiste en aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de menta, aceite de soja, aceite de semilla de sésamo, aceite mineral y glicerol.

33. Composición según la reivindicación 27, en la que el lípido insoluble en agua es un ácido graso esterificado.

34. Composición según la reivindicación 1 para su uso como medicamento. 20

35. Composición según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa, hipertensión, obesidad, diabetes, una enfermedad del sistema nervioso central, una enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, demencia, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson, accidente cerebrovascular, una enfermedad inflamatoria, neoplasia premaligna, displasia o una infección. 25

36. Composición para su uso según la reivindicación 35, en la que la composición se administra por vía parenteral.

37. Composición para su uso según la reivindicación 36, en la que la composición se administra por una vía seleccionada del grupo que consiste en por vía intravenosa, por vía intraarterial y por vía intraperitoneal.

38. Composición para su uso según la reivindicación 36, en la que la composición se administra por vía 30 intravenosa.

39. Composición para su uso según la reivindicación 35, en la que la enfermedad proliferativa es cáncer o psoriasis.

40. Composición para su uso según la reivindicación 35, en la que la enfermedad inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, osteoartritis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, 35 aterosclerosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y esclerosis múltiple.

41. Composición para su uso según la reivindicación 35, en la que la enfermedad es una neoplasia intraepitelial.

42. Composición para su uso según la reivindicación 35, en la que la infección es una infección viral.

43. Composición para su uso según la reivindicación 42, en la que el virus se selecciona del grupo que consiste 40 en VIH, VLTH, VPH, VHS, VHB, VEB, virus de la varicela-zóster, adenovirus, parvovirus y virus JC.

44. Composición para su uso según la reivindicación 35, en la que la composición se administra a una dosis de 10 mg de principio activo farmacéutico por kg de peso del sujeto a 600 mg de principio activo farmacéutico por kg de peso del sujeto.

45. Composición para su uso según la reivindicación 35, en la que la composición se administra una o más 45 veces a la semana.

46. Composición para su uso según la reivindicación 35, en la que la composición se administra una o más veces al mes.

47. Kit que comprende la composición según la reivindicación 1 e instrucciones para el uso del mismo.