Composiciones farmacéuticas para inhalación en forma de polvos secos, soluciones o suspensiones.

Composición farmacéutica sólida seca para inhalación que comprende un fármaco,

un excipiente soluble que presenta una solubilidad en agua superior a 5 g/l y un surfactante, caracterizada por que:

- dicho excipiente soluble comprende leucina que se encuentra presente en una cantidad entre 10% y menos de 100% en peso;

- la proporción en peso entre dicho surfactante y dicho fármaco es de entre 0,01 y 10;

- el tamaño de partícula de por lo menos 50% de las partículas (X50) de dicho polvo es inferior a 5 μm;

- la densidad en masa db de dicho polvo es de entre 0,1 y 0,3 g/cm3;

- la densidad de asentamiento dt de dicho polvo es de entre 0,15 y 0,7 g/cm3;

- la proporción db/dt es de entre 0,2 y 0,65;

en la que dicho excipiente y dicho surfactante no incluyen fosfolípidos.

Composiciones farmacéuticas para inhalación en forma de polvos secos, soluciones o suspensiones.

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para inhalación en forma de polvos secos, para la administración mediante inhalación sin modificación o tras la dispersión en un medio líquido mediante un nebulizador y caracterizadas por la elevada capacidad de suministro, respirabilidad y estabilidad.

La terapia de inhalación con aerosoles se utiliza para administrar principios activos en el tracto respiratorio, en las regiones mucosal, traqueal y bronquial. El término "aerosol" describe una preparación de líquido nebulizada que consiste en partículas finas transportadas por un gas, habitualmente aire, hasta el sitio de acción terapéutica. En el caso de que los sitios de la acción terapéutica sean los alveolos pulmonares y bronquios pequeños, el fármaco debe dispersarse en forma de gotas o partículas con un tamaño inferior a 5 pm como diámetro medio. En el caso de que la diana sea la región faríngea, resultan más adecuadas las partículas de mayor tamaño.

Las condiciones adecuadas para dichos tratamientos están representadas por broncoespasmo, bajo cumplimiento, edema mucosal, infecciones pulmonares y similares. Actualmente la administración de fármacos en la región pulmonar inferior se consigue mediante dispositivos de inhalación tales como:

- nebulizadores, en los que el fármaco se disuelve o se dispersa en forma de suspensión y se administra en el pulmón en forma de partículas nebulizadas finas,

- inhaladores de polvos secos, capaces de administrar el fármaco cargado en el dispositivo en forma de partículas micronizadas secas, o

- inhaladores presurizados, para los que el fármaco, nuevamente en forma de gotas pequeñas de solución o suspensión, se administra en la región pulmonar inferior mediante un gas inerte rápidamente expandido en el aire a partir de un dispositivo presurizado.

En todos los casos se observaron problemas tecnológicos en el desarrollo de productos eficientes y efectivos, problemas que todavía limitan la administración mediante inhalación de los fármacos.

Desde un punto de vista clínico, un producto para inhalación ideal debería poder ser administrado por el paciente siguiendo diferentes modos de administración, ya que los inhaladores descritos generalmente resultan adecuados para diferentes tipos de pacientes y condiciones de administración. En general los nebulizadores son utilizados mayoritariamente por pacientes de edad avanzada o por pacientes pediátricos, mientras que los polvos secos o los inhaladores presurizados resultan más adecuados para adultos. Sin embargo, la utilización de nebulizadores todavía se considera efectiva, ya que el paciente inhala el fármaco bajo condiciones de reposo y sin forzar el acto de inhalación, lo que por el contrario resulta necesario al administrar unos polvos para inhalación. Por el contrario, en el caso de un inhalador presurizado, la inspiración debe coordinarse con la activación del dispositivo, para garantizar que las partículas administradas no impactan sobre el fondo de la garganta en lugar de alcanzar el pulmón profundo.

Por estos motivos, habitualmente las formulaciones para inhalación cargadas en estos tres tipos de dispositivo son sustancialmente diferentes entre sí.

Las formulaciones para los nebulizadores son básicamente soluciones o suspensiones que contienen excipientes, tales como sales, surfactantes y conservantes, los cuales garantizan la isotonicidad del producto, la homogeneidad de la distribución de tamaños de partícula en el caso de una suspensión y la conservación frente a la contaminación microbiana.

Las formulaciones para los inhaladores presurizados habitualmente contienen surfactantes, propelentes y cosolventes. En las formulaciones para los inhaladores de polvos secos, los excipientes esencialmente consisten en lactosa con diferentes tamaños de partícula, utilizada como diluyente.

Dichas limitaciones de formulación han limitado, por lo tanto, el desarrollo industrial de productos para inhalación y, aparte de los esteroides, que existen en prácticamente todas las formas para inhalación, para principios activos broncodilatadores y anticolinérgicos algunas formas no se comercializan. Esta limitación de la formulación resulta ser particularmente importante, ya que la terapia respiratoria actual utiliza la combinación de diferentes tipos de fármaco como una técnica más eficiente. Sin embargo hasta el momento ha resulta posible crear sólo dos combinaciones de corticoesteroide-broncodilatador, y sólo en una forma de polvos para inhalación.

Con respecto a las formulaciones nebulizadas, la combinación se deja a la asociación extemporánea por parte del paciente de los diferentes productos formulados, en ocasiones incompatibles entre sí.

Desde un punto de vista terapéutico, por lo tanto, resulta limitante para el paciente no poder tomar el mismo fármaco bajo las diferentes condiciones de la vida, tales como en casa, durante un viaje y en el caso de una emergencia.

Para dichas situaciones diferentes podría ocurrir que el paciente deba utilizar diferentes productos que contienen diferentes principios activos.

Entre los diversos problemas identificados durante el desarrollo de los productos para inhalación, el más importante se refiere a la estabilidad química frente a agentes atmosféricos, lo que provoca una rápida degradación de la formulación para inhalación y en consecuencia una vida útil corta del producto contenido.

La estabilidad de un producto para inhalación resulta particularmente importante, ya que debe administrarse en el pulmón profundo, conservando simultáneamente sus características físicas para alcanzar una deposición cuantitativa de partículas o gotas en sus regiones más profundas.

Debe añadirse que el número de excipientes actualmente autorizados para la administración mediante inhalación y por lo tanto no tóxicos para el tejido pulmonar es extremadamente limitado.

En la literatura se informa de ejemplos de polvos secos para inhalación dotados de elevada dispersabilidad en aire debido a su baja densidad.

Dichos polvos habitualmente se formulan con un alto contenido de fosfolípidos, en particular dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC).

Unos polvos de este tipo se describen en la solicitud de patente US25/74498 A1, que se refiere a partículas de baja densidad, con una morfología internamente hueca, obtenidos mediante secado por pulverización utilizando surfactantes tales como fosfolípidos en combinación con un agente expansor. La estructura hueca se describe como resultado de la combinación exacta del agente expansor y del surfactante fosfolípido. No existen ejemplos de una morfología similar obtenida sin fosfolípidos. La utilización de los fosfolípidos como surfactantes proporciona las características principales al producto obtenido y principalmente su sensibilidad y estabilidad frente a agentes atmosféricos, que en el presente caso resultarán particularmente Influidos por la humedad. La literatura de patentes (documento US 21/36481 A1) indica además valores de la temperatura de transición vitrea del fosfolípido en presencia de humedad de 41°C para DPPC, de 55°C para la dlestearollfosfatldilcolina (DSPC) y de 63°C para la di pal mitoilfosfatidiletanolami na (DPPE), los tres fosfolípidos más compatibles para la administración pulmonar. Estos valores de Tg son todos muchos más bajos que el valor de Tg característico de la lactosa amorfa. Por lo tanto, la solución de preparar partículas porosas con fosfolípidos que se administran mediante inhalación aparentemente no se encuentra apoyada por evaluaciones científicas razonables referidas a la estabilidad temporal prolongada del producto.

La solicitud de patente mencionada, aparte de su aplicación como polvos secos para la inhalación, describe también una aplicación de las mismas partículas en un inhalador en combinación con un gas propelente. La misma administración resultaría imposible de conseguir con un nebulizador convencional que dispersase las partículas en agua o solución acuosa debido a la Incompatibilidad de los materiales y principalmente debido a la tendencia a flotar sobre la superficie líquida.

El concepto de "porosidad elevada" o "baja densidad" se ha utilizado de manera prácticamente equivalente en las solicitudes de patente mencionadas.

En particular, el término "densidad" no ha sido utilizado en referencia a la densidad absoluta de las partículas ya que identificaría, en una medición con un picnómetro de helio, la densidad de los materiales sólidos como parte de los polvos y las partículas siguiendo la ecuación:

1. Composición farmacéutica sólida seca para inhalación que comprende un fármaco, un excipiente soluble que presenta una solubilidad en agua superior a 5 g/l y un surfactante, caracterizada por que:

- dicho excipiente soluble comprende leucina que se encuentra presente en una cantidad entre 1% y menos de 1% en peso;

- la proporción en peso entre dicho surfactante y dicho fármaco es de entre ,1 y 1;

- el tamaño de partícula de por lo menos 5% de las partículas (X5) de dicho polvo es inferior a 5 pm;

- la densidad en masa db de dicho polvo es de entre ,1 y ,3 g/cm3;

- la densidad de asentamiento dt de dicho polvo es de entre ,15 y ,7 g/cm3;

- la proporción db/dt es de entre ,2 y ,65;

en la que dicho excipiente y dicho surfactante no incluyen fosfolípidos.

2. Composición para inhalación según la reivindicación 1, caracterizada por que dicho excipiente soluble se encuentra presente en una cantidad entre 4% y 99,9%.

3. Composición para inhalación según la reivindicación 1, caracterizada por que dicho fármaco es hidrófilo.

4. Composición para inhalación según la reivindicación 1, caracterizada por que dicho fármaco es una asociación de un fármaco hidrófilo y un fármaco hidrófobo.

5. Composición para inhalación según la reivindicación 1 o 2, caracterizada por que dicho excipiente comprende un azúcar.

6. Composición para inhalación según la reivindicación 5, caracterizada por que dicho azúcar es la lactosa.

7. Composición para inhalación según la reivindicación 1 o 2, caracterizada por que dicho excipiente comprende un

aminoácido.

8. Composición para inhalación según la reivindicación 7, caracterizada por que dicho aminoácido se selecciona de entre el grupo que consiste en N-acetilcisteína y carbocisteína.

9. Composición para inhalación según la reivindicación 1, caracterizada por que dicha proporción en peso entre dicho surfactante y dicho fármaco es de entre ,2 y 7.

1. Composición para inhalación según la reivindicación 9, caracterizada por que dicha proporción en peso entre dicho surfactante y dicho fármaco es de entre ,5 y 3.

11. Composición para inhalación según la reivindicación 1, caracterizada por que comprende partículas con una forma aproximadamente esférica e internamente hueca.

12. Composición para inhalación según la reivindicación 1, caracterizada por que dicho fármaco se selecciona de entre las clases de los agonistas P2 y esteroides.

13. Composición para inhalación según la reivindicación 12, caracterizada por que dicho fármaco se selecciona de entre el grupo que consiste en salbutamol, salmeterol, formoterol, fenoterol, beclometasona, budesónida, fluticasona y sus derivados farmacéuticamente aceptables.

14. Composición de un fármaco en un medio líquido obtenible dispersando de manera extemporánea un polvo seco que comprende un fármaco, un excipiente soluble y un surfactante según la reivindicación 1.

15. Composición según la reivindicación 14, caracterizada por que dicho fármaco se suspende en dicho medio líquido.

16. Composición según la reivindicación 14, caracterizada por que dicho fármaco se disuelve en dicho medio líquido.

17. Composición según las reivindicaciones 14 a 16 para la administración por inhalación.

18. Kit para la administración de un fármaco en forma de polvo o en dispersión acuosa que comprende una cantidad

dosificada de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y una cantidad dosificada de un medio líquido como solvente o medio de dispersión.

19. Kit según la reivindicación 18, que comprende un dispositivo de suministro caracterizado por que comprende un tubo (1) que presenta una parte intermedia con un diámetro aumentado, un sellado inferior (17) deslizable bajo accionamiento externo y un sellado intermedio (15) asimismo deslizable en dicho tubo, estando dicho tubo cerrado por un sellado (26) que puede perforarse con una boquilla (28, 28') provista de una barra perforadora (3), suministrándose y administrándose el polvo o la dispersión o la solución del polvo en un medio líquido en un paciente.

2. Kit según la reivindicación 18, en el que dicha boquilla para suministrar dicho polvo para inhalación está provista de un conjunto de orificios (32) para la entrada de aire.

21. Composición farmacéutica para inhalación según la reivindicación 1, caracterizada por que dicho fármaco se diluye dentro de dicho excipiente según un factor de dilución definido como la proporción entre la masa de polvo y la masa de fármaco activo comprendida dentro de 1,18 y 5., en la que la dosis de partículas finas inferior a 5, pm expresada como número de partículas se encuentra comprendida entre 3,8x1® y 5,1x113.

22. Composición para inhalación según la reivindicación 21, caracterizada por que presenta una dosis de fármaco activo en el intervalo de ,1 a 1 pg diluida dentro de un excipiente según un factor de dilución dentro de 5. y 5., en la que la dosis de partículas finas inferior a 5, pm expresada como número de partículas se encuentra comprendida entre 3,8x1® y 5,1x111.

23. Composición para inhalación según la reivindicación 21, caracterizada por que presenta una dosis de fármaco

activo en el intervalo de 1 a 1 pg diluida dentro de un excipiente según un factor de dilución dentro de 5 y 5.,

en la que la dosis de partículas finas inferior a 5, pm expresada como número de partículas se encuentra

comprendida entre 3,8x1® y 5,1x111.

24. Composición para inhalación según la reivindicación 21, caracterizada por que presenta una dosis de fármaco

activo en el intervalo de 1 a 1 pg diluida dentro de un excipiente según un factor de dilución dentro de 5 y 5.,

en la que la dosis de partículas finas inferior a 5, pm expresada como número de partículas se encuentra

comprendida entre 3,8x1® y 5,1x111.

25. Composición para Inhalación según la reivindicación 21, caracterizada por que presenta una dosis de fármaco activo en el intervalo de 1 pg a 1 mg diluida dentro de un excipiente según un factor de dilución dentro de 1,18 y 5, en la que la dosis de partículas finas inferior a 5, pm expresada como número de partículas se encuentra comprendida entre 9,x1® y 5,1x111.

26. Composición para inhalación según la reivindicación 21, caracterizada por que presenta una dosis de fármaco activo en el intervalo de 1 a 1 mg diluida dentro de un excipiente según un factor de dilución dentro de 1,18 y 5, en la que la dosis de partículas finas inferior a 5, pm expresada como número de partículas se encuentra comprendida entre 9,x1® y 5,1x111.

27. Composición para inhalación según la reivindicación 21, caracterizada por que presenta una dosis de fármaco activo en el intervalo de 1 a 1 mg diluida en un excipiente según un factor de dilución dentro de 1,18 y 5, en la que la dosis de partículas finas inferior a 5 pm expresada como número de partículas se encuentra comprendida entre 3,8x1® y 5,1x111 9,x168 y 5,1x11.

28. Composición para inhalación según la reivindicación 21, caracterizada por que presenta una dosis de fármaco activo en el intervalo de 1 mg a 1 g diluida dentro de un excipiente según un factor de dilución dentro de 1,18 y 5, en la que la dosis de partículas finas inferior a 5, pm expresada como número de partículas se encuentra comprendida entre 9,x1® y 5,1x113.

29. Composición para inhalación según la reivindicación 5, caracterizada por que se encuentra en un medio líquido para la utilización en un nebulizador.

3. Composición para inhalación según la reivindicación 29, en la que dicho azúcar es la lactosa.

31. Composición para inhalación según la reivindicación 29, en la que dicho azúcares la maltodextrina.

32. Composición para inhalación según la reivindicación 1, en la que dicho fármaco se selecciona de entre el grupo que consiste en ceftazidima, colistina, tobramicina y sulfato de tobramicina.